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1. Chedik, Lisa. Nature et conséquences des interactions entre transporteurs membranaires et pesticides : Nature and consequences of interactions between membrane transporters and pesticides.

Degree: Docteur es, Biologie et sciences de la santé, 2017, Rennes 1

Les pyréthrinoïdes et les organophosphorés sont des pesticides très utilisés, à l’origine d’une imprégnation forte de la population, exposée à ces contaminants principalement via l’alimentation. De plus en plus d’études scientifiques suggèrent des liens entre l’exposition à ces composés et des maladies chroniques ou des troubles du développement de l’enfant. Paradoxalement, leur devenir biologique chez l’homme est mal connu. Certaines études suggèrent que ces insecticides sont susceptibles d’intéragir avec les transporteurs membranaires ABC et SLC, protéines localisées au niveau d’interfaces hémato-tissulaires qui prennent en charge de nombreux substrats endogènes, médicaments et contaminants de l’environnement. L’objectif de notre étude a été de caractériser les effets d’insecticides des familles des pyréthrinoïdes et des organophosphorés sur l’activité de nombreux transporteurs ABC et SLC prenant en charge des médicaments (P-gp, BCRP, MRPs, OATP-1B1,-2B1,-1B3, OCT1-3, OAT1, OAT3, MATE1 et MATE2K) par une approche in vitro. Nous nous sommes également attachés à caractériser par des expérimentations in vitro et in silico, les mécanismes des interactions et les éléments structuraux des pesticides à l’origine de ces effets. Nous avons montré que de nombreux organophosphorés et pyréthrinoïdes étaient capables d’inhiber des transporteurs d’efflux (MRP, BCRP, P-gp) et d’influx (OATP1B1, OAT3, MATE1, OCT1-2) et de stimuler l’activité de certains OATPs. Les pesticides testés inhibaient très fortement l’activité des transporteurs de cations (OCT1 et OCT2) et ont pu bloquer le transport de catécholamines médiés par ces protéines. Une approche qSAR a permis de définir des paramètres physicochimiques associés aux effets modulateurs des pesticides et une approche d’amarrage moléculaire (docking) a mise en évidence les sites de liaisons de la P-gp impliquées dans ces interactions. Les conséquences des modulations de l’activité des transporteurs, en termes d’effets toxiques et d’interactions médicamenteuses, restent à définir pour les populations exposées à de fortes doses de pesticides. Toutefois, la contribution des interactions observées aux effets toxiques de ces insecticides est peu probable car nécessitant des concentrations nettement supérieures à celles atteintes dans le cadre d’une exposition environnementale de la population générale.

The general population is chronically exposed to pyrethroids and organophosphorus insecticides, mainly through alimentation. Several epidemiological studies have found an association between non-occupational exposure to these pesticides and chronic diseases and developmental disorders. Paradoxically, their biological fate in humans is poorly understood. Some studies suggest that these insecticides could interact with ABC and SLC membrane transporters. These membrane proteins, located at blood-tissue interfaces (liver, kidney, intestine ...), handle many endogenous substrates, drugs and pollutants. The objective of our study was to characterize, using an in vitro approach, the effects of…

Advisors/Committee Members: Fardel, Olivier (thesis director), Bruyère, Arnaud (thesis director).

Subjects/Keywords: Transporteurs membranaires; Transporteurs ABC; Transporteurs SLC; P-Gp; Bcrp; Mrp; Oatp; Oct; Oat; Mate; Pesticide; Pyréthrinoïdes; Composés organophosphorés; Qsar; Modélisation moléculaire; Membrane transporters; ABC transporters; SLC transporters; P-Gp; Bcrp; Mrp; Oatp; Oct; Oat; Mate; Pesticide; Pyrethroids; Organophosphorus compounds; Qsar; Docking

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APA (6th Edition):

Chedik, L. (2017). Nature et conséquences des interactions entre transporteurs membranaires et pesticides : Nature and consequences of interactions between membrane transporters and pesticides. (Doctoral Dissertation). Rennes 1. Retrieved from http://www.theses.fr/2017REN1B035

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Chedik, Lisa. “Nature et conséquences des interactions entre transporteurs membranaires et pesticides : Nature and consequences of interactions between membrane transporters and pesticides.” 2017. Doctoral Dissertation, Rennes 1. Accessed April 01, 2020. http://www.theses.fr/2017REN1B035.

MLA Handbook (7th Edition):

Chedik, Lisa. “Nature et conséquences des interactions entre transporteurs membranaires et pesticides : Nature and consequences of interactions between membrane transporters and pesticides.” 2017. Web. 01 Apr 2020.

Vancouver:

Chedik L. Nature et conséquences des interactions entre transporteurs membranaires et pesticides : Nature and consequences of interactions between membrane transporters and pesticides. [Internet] [Doctoral dissertation]. Rennes 1; 2017. [cited 2020 Apr 01]. Available from: http://www.theses.fr/2017REN1B035.

Council of Science Editors:

Chedik L. Nature et conséquences des interactions entre transporteurs membranaires et pesticides : Nature and consequences of interactions between membrane transporters and pesticides. [Doctoral Dissertation]. Rennes 1; 2017. Available from: http://www.theses.fr/2017REN1B035


Université Paris-Sud – Paris XI

2. Harati, Rania. Blood-Brain Barrier during cerebral maturation : impact of neuro-inflammation on the regulation of drug-efflux/influx transporters : Barrière Hémato-Encéphalique au cours de la Maturation Cérébrale : impact de la Neuro-Inflammation sur la Régulation des Transporteurs d’Efflux/Influx des Médicaments.

Degree: Docteur es, Pharmacologie - Toxicologie, 2012, Université Paris-Sud – Paris XI

L’échec thérapeutique des maladies cérébrales est lié, entre autres, à la présence de barrières entre le sang et le Système Nerveux Central (SNC), en particulier la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE). La BHE est une structure neuro-vasculaire localisée au niveau des MicroVaisseaux Cérébraux (MVC) limitant l’entrée des molécules thérapeutiques dans le cerveau. Ce rôle barrière est dû à plusieurs facteurs, dont principalement, l’existence du côté luminal et/ou abluminal de la BHE de plusieurs transporteurs d’efflux, dont les transporteurs de type ABC (ATP Binding Casette) et SLC (SoLute Carrier) et qui sont à l’origine des phénomènes de résistance aux médicaments. Les études de recherche actuelles visent à identifier les voies de signalisation régulant l’activité de ces protéines d’efflux afin d’optimiser la pharmacothérapie cérébrale. Mais la majorité de ces études sont effectuées chez l’adulte. Très peu de données existent chez l’enfant.Cette étude a été réalisé dans la perspective de 1) Etudier l’ontogenèse des transporteurs ABC et SLC de la BHE au cours de la maturation cérébrale, 2) Elucider le rôle fonctionnel de quatre transporteurs d’efflux ((P-glycoproteine (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (bcrp), Organic Anion Transporter 3 (oat3), and Transporting Peptide 1a4 (oatp1a4) transporters) dans le cerveau des enfants et 3) Elucider les mécanismes qui régulent leur expression fonctionnelle dans des conditions normales et pathologiques, notamment inflammatoires, parce que des modifications dans les composantes structurales et fonctionnelles de l'unité neurovasculaire ont été rapportées dans une longue liste de pathologies du SNC chez les enfants et les adultes. Nos résultats ont montré l’existence de différences fonctionnelles, en terme de passage de molécules, entre la BHE pédiatrique et celle adulte. De plus, cette étude a mis en évidence une régulation différentielle liée à l'âge des transporteurs d'efflux de médicaments de la barrière dans des conditions normales et inflammatoires.Ces résultats fournissent des preuves sur l’intérêt de prendre en compte les propriétés spécifiques de la BHE pédiatrique et la distinguer de la BHE adulte lors des définitions des stratégies thérapeutiques destinées à traiter les maladies cérébrales chez les enfants.

One major reason of CNS pharmacotherapy’s impediment is the existence of “barriers” between blood and CNS, especially the Blood-Brain Barrier (BBB), a neurovascular structure localized at the level of brain microvasculature. Main factors responsible for this barrier function are drug efflux transporters type ABC (ATP-Binding Cassette) and SLC (SoLute Carrier) expressed at BBB level and known to be at the origin of multi-drug resistance phenomenon. Recent researches aim at unraveling the signaling mechanisms regulating these transporters in order to modulate their activity and improve pharmacotherapy in brain diseases. For years, these transporters have been studied in adult organism. But, there is a wide spread belief that the BBB in embryo, fetus, new born and…

Advisors/Committee Members: Mabondzo, Aloïse (thesis director).

Subjects/Keywords: BHE; Barrière hémato-encéphalique; Transporteurs ABC; Transporteurs SLC; P-gp; Bcrp; Oat3; Oatp1a4; Maturation cérébrale; Ontogenèse; Inflammation; Voie de signalisation Wnt/β-caténine; Endothéline-1; Blood-brain barrier; ABC transporters; Ontogenesis; P-gp; Bcrp; Oat3; Oatp1a4; Brain maturation; Inflammation; Endothelin-1; Wnt/β-catenin signaling

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APA (6th Edition):

Harati, R. (2012). Blood-Brain Barrier during cerebral maturation : impact of neuro-inflammation on the regulation of drug-efflux/influx transporters : Barrière Hémato-Encéphalique au cours de la Maturation Cérébrale : impact de la Neuro-Inflammation sur la Régulation des Transporteurs d’Efflux/Influx des Médicaments. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Sud – Paris XI. Retrieved from http://www.theses.fr/2012PA114856

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Harati, Rania. “Blood-Brain Barrier during cerebral maturation : impact of neuro-inflammation on the regulation of drug-efflux/influx transporters : Barrière Hémato-Encéphalique au cours de la Maturation Cérébrale : impact de la Neuro-Inflammation sur la Régulation des Transporteurs d’Efflux/Influx des Médicaments.” 2012. Doctoral Dissertation, Université Paris-Sud – Paris XI. Accessed April 01, 2020. http://www.theses.fr/2012PA114856.

MLA Handbook (7th Edition):

Harati, Rania. “Blood-Brain Barrier during cerebral maturation : impact of neuro-inflammation on the regulation of drug-efflux/influx transporters : Barrière Hémato-Encéphalique au cours de la Maturation Cérébrale : impact de la Neuro-Inflammation sur la Régulation des Transporteurs d’Efflux/Influx des Médicaments.” 2012. Web. 01 Apr 2020.

Vancouver:

Harati R. Blood-Brain Barrier during cerebral maturation : impact of neuro-inflammation on the regulation of drug-efflux/influx transporters : Barrière Hémato-Encéphalique au cours de la Maturation Cérébrale : impact de la Neuro-Inflammation sur la Régulation des Transporteurs d’Efflux/Influx des Médicaments. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2012. [cited 2020 Apr 01]. Available from: http://www.theses.fr/2012PA114856.

Council of Science Editors:

Harati R. Blood-Brain Barrier during cerebral maturation : impact of neuro-inflammation on the regulation of drug-efflux/influx transporters : Barrière Hémato-Encéphalique au cours de la Maturation Cérébrale : impact de la Neuro-Inflammation sur la Régulation des Transporteurs d’Efflux/Influx des Médicaments. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2012. Available from: http://www.theses.fr/2012PA114856

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