▼ Cette thèse porte sur l'étude des types ensemblistes : des types qui contiennent des connecteurs d'union, d'intersection et de négation. Les types ensemblistes permettent de typer de manière très précise plusieurs constructions des langages de programmation (comme par exemple les branches conditionnelles, le filtrage par motif et la surcharge des fonctions) lorsqu'ils sont utilisés avec une notion appropriée de sous-typage. Pour définir celle-ci, nous utilisons l'approche du sous-typage sémantique, dans laquelle les types sont interprétés comme des ensembles, et où le sous-typage est défini comme l'inclusion ensembliste. Dans la plupart de cette thèse, les types ensemblistes sont polymorphes, dans le sens où ils contiennent des variables de type pour permettre le polymorphisme paramétrique.La thèse étend les travaux précédents sur les types ensemblistes et le sous-typage sémantique en montrant comment les adapter à de nouveaux contextes et comment les utiliser pour typer plusieurs aspects des langages fonctionnels. Elle se compose de trois parties.La première partie porte sur une étude des langages typés de manière implicite avec polymorphisme du "let" et inférence de types (contrairement aux travaux précédents sur le sous-typage sémantique qui étudiaient des langages typés explicitement). Nous y décrivons un lambda-calcul typé implicitement avec un système de types dont nous démontrons la correction. De même, nous y étudions l'inférence de types dont nous démontrons la correction et la complétude. Enfin, nous montrons comment rendre l'inférence plus précise quand les programmes sont partiellement annotés avec des types.La deuxième partie décrit une nouvelle approche permettant d'étendre un système de types statique avec du typage graduel; l'originalité venant du fait que nous décrivons le système de types de façon déclarative, lorsque les systèmes existants proposent des descriptions algorithmiques. Nous illustrons cette approche en ajoutant le typage graduel à un système de types à la Hindley-Milner sans sous-typage. Nous décrivons pour cela un système de types déclaratif, un processus de compilation vers un langage avec vérifications de type dynamiques (ou "casts"), et nous présentons un système d'inférence de types correct et complet. Ensuite, nous y ajoutons les types ensemblistes, en définissant une relation de sous-typage sur les types graduel ensemblistes, puis en présentant un système d'inférence de types correct pour le système étendu.La troisième partie porte sur l'étude des sémantiques non-strictes. Les systèmes existants qui utilisent le sous-typage sémantique ont été développés pour des langages avec appel par valeur et ne sont pas sûrs pour des sémantiques non-strictes. Nous montrons ici comment les adapter pour garantir leur sûreté en appel par nécessité. Pour faire ça, nous introduisons dans les types une représentation explicite de la divergence, afin que le système des types puisse distinguer les expressions qui ne demandent pas d'évaluation de celles qui la demandent et pourraient ainsi… Advisors/Committee Members: Castagna, Giuseppe (thesis director), Zucca, Elena (thesis director).

▼ Mycoplasma (M.) bovis est une bactérie pathogène des bovins, à l'origine de signes cliniques divers, comme des mammites, des arthrites, des otites et des bronchopneumonies, ces dernières étant majoritaires en France. Les mycoplasmoses à M. bovis ont un fort coût économique et leur contrôle impose une importante mobilisation sanitaire et un recours très fréquent à l'antibiothérapie. Peu de données étaient disponibles jusque récemment concernant le typage moléculaire et l'antibiosensibilité des souches françaises de M. bovis. Deux études antérieures à ce travail et réalisées au sein de l'UMR « Mycoplasmoses des ruminants » ont montré que les isolats cliniques de M. bovis collectés en France après 2000 appartiennent à un sous-type moléculaire majoritaire (ST2), très homogène et sont par ailleurs multirésistants à la plupart des familles antibiotiques à l'exception des fluoroquinolones. Ces résultats suggèrent la diffusion sur le territoire national d'un clone unique multirésistant. Le premier objectif de cette étude était de déterminer les mécanismes à la base de la perte de sensibilité aux antibiotiques des isolats français. Dans un deuxième temps, les liens entre les différents sous-types moléculaires, les profils d'antibiosensibilité, les maladies associées et le polymorphisme des gènes cibles des antibiotiques ont été investigués. Cette approche a été déployée pour trois familles d'antibiotiques utilisées en pratique vétérinaire: les macrolides, les tétracyclines et également les fluoroquinolones, quoique récemment classées comme molécules critiques. De façon générale, les mutations identifiées dans les cibles des antibiotiques expliquent à elles seules les phénotypes de résistance observés. Des mutations dans les ARNs ribosomaux, cibles des macrolides et des tétracyclines, ont été observées sur des isolats cliniques dès 1978 et sont devenues systématiques sur tous les isolats collectés après 2000 et appartenant au sous-type ST2 majoritaire. En ce qui concerne les fluoroquinolones, la faible augmentation des CMI (concentrations minimales inhibitrices) mesurée chez la plupart des isolats cliniques récents n'a pas été associée à des mutations des QRDR (« Quinolones Resistance-Determining Regions »). Par contre, des altérations cumulées de façon séquentielle dans ces QRDR, associées à une hausse des CMI, ont été mises en évidence lors d'expériences de sélection in vitro et majoritairement pour des souches appartenant à un sous-type récent minoritaire, ST3, apparemment plus variable et plus apte à fixer les mutations. En 2013, le premier isolat clinique présentant une CMI augmentée aux fluoroquinolones a été isolé: il appartient à ce sous-type ST3. L'ensemble des résultats obtenus montrent que les différents sous-types de M. bovis n'évoluent pas de la même façon vers la résistance. Ce constat ajouté à celui de la multirésistance des isolats récents (ST2 ou ST3) met en exergue l'intérêt de la surveillance (sous-typage et antibiosensibilité) et le suivi de l'évolution des isolats de M. bovis circulant en France. Ce suivi… Advisors/Committee Members: Tardy, Florence (thesis director).

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Dans le domaine de l'ingénierie du logiciel, les systèmes de types sont souvent considérés pour la prévention de l'occurrence de termes dénués de sens par rapport à une spécification des types. Dans le cadre de l'extension d'un langage de programmation avec des caractéristiques dédiées, le typage de ces dernières doit être compatible avec les caractéristiques du langage hôte. Cette thèse se situe dans le contexte de la réécriture de termes embarquée dans la programmation orientée objet. Elle vise à développer un système de types avec sous-typage pour le support du filtrage de motifs associatif sur des termes algébriques construits sur des opérateurs variadiques. Ce travail s'appuie sur le langage de réécriture Tom qui fournit des constructions de filtrage de motifs et des stratégies de réécriture à des langages généralistes comme Java. Nous décrivons l'évaluation de code Tom à travers la définition de la sémantique opérationnelle de ce langage en tant qu'élément essentiel de la preuve de la sûreté du système de types. Celui-ci inclut la vérification de types ainsi que l'inférence de types à base de contraintes. Le langage de contraintes est composé d'une part, de contraintes d'égalité, résolues par unification, d'autre part, de contraintes de sous-typage, résolues par la combinaison de phases de simplification, de génération d'une solution et de ramassage de miettes. Le système de types a été intégré au langage Tom, ce qui permet une plus forte expressivité et plus de sûreté a fin d'assurer que les transformations décrites par des règles de réécriture préservent le type des termes

In software engineering, type systems are often considered in order to prevent the occurrence of meaningless terms in regard to a type specification. When extending a given programming language with new dedicated features, the typing of these features must be compatible with the ones in the host language. This thesis is situated in the context of term rewriting embedded in object-oriented programming and aims to develop a safe type system featuring subtyping for the support of associative pattern matching on algebraic terms built from variadic operators. In this work we consider the Tom rewriting language that provides associative pattern matching constructs and rewrite strategies for Java. We describe Tom code evaluation through the definition of the operational semantics of the Tom language as an essential element to show that the type system is safe. The type system includes type checking and constraint-based type inference. The constraint language is composed of equality constraints solved by unification and subtyping constraints solved by a combination of simplification, generation of solution and garbage collecting. The type system was integrated in Tom which provides both stronger expressiveness and more safety able to ensure that the transformations described by rewrite rules preserve the type of terms

Advisors/Committee Members: Kirchner, Claude (thesis director), Moreau, Pierre-Etienne (thesis director).

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Cette thèse porte sur l'analyse statique de code par typage dans le but de détecter les erreurs dans les programmes avant leur exécution. Plus précisément, nous nous intéressons ici au domaine du sous-typage, dans lequel les propriétés du code sont représentées par des ensemble de contraintes de la forme (t1 <= t2). Nos mécanismes de vérification sont alors basés sur l'agrégation de contraintes de sous-typage et la vérification de leur compatibilité par saturation. Le langage de base sur lequel nous travaillons est un ML étendu, muni de variants et d'un mécanisme de filtrage de motifs. Nous commençons par définir un formalisme nous permettant d'exprimer nos systèmes de types sous forme de règles d'inférences. Ce formalisme présente l'avantage d'être suffisamment souple pour nous permettre de prouver les propriétés de validité et de terminaison de nos systèmes, et suffisamment précis pour nous permettre d'en dériver une implémentation de manière systématique. Après avoir défini un système de types de base pour notre langage, nous en présentons trois extensions originales : * Une amélioration du typage du filtrage de motifs basée en particulier sur l'ajout d'un opérateur de disjonction entre les contraintes de sous-typage. Cet opérateur permet alors d'exprimer, pour chaque cas de filtrage, le lien entre le filtre et les contraintes extraites du typage de l'expression correspondante. Ceci nous permet en particulier de représenter beaucoup plus finement le type de certaines fonctions et ainsi d'accepter plus de programmes valides. * Une alternative au mécanisme classique de généralisation permettant de distinguer les contraintes associées aux différents usages des paramètres des fonctions. Un tel mécanisme rend en particulier la construction de langage "let" de ML obsolète. Mixé avec la première extension, nous obtenons un système permettant d'encoder dans le langage lui même (c'est à dire sans ajouter de construction supplémentaire), un modèle objet intéressant. * Une formalisation des GADT basée sur une implantation originale des variables de type existentielles. En plus d'être compatible avec le sous-typage, cette variante des GADT présente une amélioration notable par rapport aux GADT standards par le fait qu'elle étend les possibilités d'inférence. Les annotations de type, habituellement obligatoires en présence de GADT, deviennent ici presque toutes facultatives. Bien qu'il soit possible de dériver directement une implémentation de ces systèmes, ce qui est principalement utile pour leur compréhension et leur prototypage, les performances des typeurs obtenus de la sorte ne sont pas suffisantes pour analyser des programmes de taille réelle. Ceci est principalement dû aux différentes extensions que nous apportons au langage des contraintes, en particulier les opérateurs de disjonction et de négation. Nous présentons alors les différentes techniques que nous avons mises en place pour l'implémentation de nos systèmes permettant à nos analyses de passer à l'échelle en pratique.

This PHD thesis focuses on static…

Advisors/Committee Members: Mauny, Michel (thesis director).

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Actuellement, l’implémentation des services (modèles SOAP et RESTful) et de leurs applications clientes est de plus en plus basée sur la programmation par objet. Ainsi, les cadriciels orientés-objets pour les services Web sont essentiellement composés de deux couches : une couche à objets qui enveloppe une couche à services. Dans ce contexte, deux principes sont nécessaires pour la spécification de ces cadriciels : (i) En premier lieu, un couplage faible entre les deux couches, ce qui permet de cacher la complexité des détails techniques de la couche à services dans la couche à objets et de faire évoluer la couche à services avec un impact minimal sur la couche à objets (ii) En second lieu, une interopérabilité induite par le principe de substitution associée au sous-typage dans la couche à objets. Dans cette thèse, nous présentons d’abord les faiblesses existantes dans les cadriciels orientés-objets liés à ces deux principes. Ensuite, nous proposons une nouvelle spécification pour ces cadriciels en vue de résoudre ces problèmes. Comme application, nous décrivons la mise en œuvre de notre spécification dans le cadriciel cxf, à la fois pour SOAP et RESTful.

Today, the implementation of services (SOAP and RESTful models) and of client applications is increasingly based on object-oriented programming languages. Thus, object-oriented frameworks for Web services are essentially composed with two levels: an object level built over a service level. In this context, two properties could be particularly required in the specification of these frameworks: (i)First a loose coupling between the two levels, which allows the complex technical details of the service level to be hidden at the object level and the service level to be evolved with a minimal impact on the object level, (ii) Second, an interoperability induced by the substitution principle associated to subtyping in the object level, which allows to freely convert a value of a subtype into a supertype. In this thesis, first we present the existing weaknesses of object-oriented frameworks related to these two requirements. Then, we propose a new specification for object-oriented Web service frameworks in order to resolve these problems. As an application, we provide an implementation of our specification in the cxf framework, for both SOAP and RESTful models.

Advisors/Committee Members: Royer, Jean-Claude (thesis director).

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Le système de types de la logique d'ordre supérieur permet d'exclure certaines expressions indésirables telles que l'application d'un prédicat à lui-même. Cependant, il ne suffit pas pour vérifier des critères plus complexes comme l'absence de divisions par zéro. Cette thèse est consacrée à l’étude d’une extension de la logique d’ordre supérieur appelée sous-typage par prédicats (predicate subtyping), dont l'objet est de rendre l'attribution de types aussi expressive que l'attribution de prédicats. A partir d'un type A et d'un prédicat P(x) de domaine A, le sous-typage par prédicats permet de construire un sous-type de A, noté {x : A | P(x)}, dont les éléments sont les termes t de type A tels que P(t) est démontrable. Le sous-typage par prédicats est au coeur du système PVS.Ce travail présente la formalisation d'un système minimal incluant le sous-typage par prédicats, appelé PVS-Core, ainsi qu'un système de certificats vérifiables pour PVS-Core. Ce deuxième système, appelé PVS-Cert, repose sur l'introduction de termes de preuves et de coercions explicites. PVS-Core et PVS-Cert sont munis d'une notion de conversion correspondant respectivement à l'égalité modulo beta et à l'égalité modulo beta et effacement des coercions, choisi pour établir une correspondance simple entre les deux systèmes.La construction de PVS-Cert est semblable à celle des PTS (Pure Type Systems) avec paires dépendantes et PVS-Cert peut être muni de la notion de beta-sigma-réduction utilisée au coeur de ces systèmes. L'un des principaux théorèmes démontré dans ce travail est la normalisation forte de la réduction sous-jacente à la conversion et de la beta-sigma-réduction. Ce théorème permet d'une part de construire un algorithme de vérification du typage (et des preuves) pour PVS-Cert et d'autre part de démontrer un résultat d'élimination des coupures, utilisé à son tour pour prouver plusieurs propriétés importantes des deux systèmes étudiés. Par ailleurs, il est également démontré que PVS-Cert est une extension conservative du PTS lambda-HOL, et qu'en conséquence PVS-Core est une extension conservative de la logique d'ordre supérieur.Une deuxième partie présente le prototype d'une instrumentation de PVS pour produire des certificats de preuve. Une troisième et dernière partie est consacrée à l'étude de liens entre logique classique et constructive avec la définition d'une traduction par double négation minimale ainsi que la présentation d'un algorithme de constructivisation automatique des preuves.

The type system of higher-order logic allows to exclude some unexpected expressions such as the application of a predicate to itself. However, it is not sufficient to verify more complex criteria such as the absence of divisions by zero. This thesis is dedicated to the study of an extension of higher-order logic, named predicate subtyping, whose purpose is to make the assignment of types as expressive as the assignment of predicates. Starting from a type A and a predicate P(x) of domain A, predicate subtyping allows to build a subtype of A, denoted…

Advisors/Committee Members: Dowek, Gilles (thesis director), Kirchner, Florent (thesis director).

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Les toxines botuliques (BoNTs) sont les substances les plus toxiques connues. Elles sont responsables du botulisme, une maladie rare mais le plus souvent mortelle sans prise en charge médicale. Cependant, les applications médicales des BoNTs sont de plus en plus nombreuses du fait de leurs propriétés paralysantes. Leur toxicité par voie inhalée en fait un des 6 principaux agents du risque intentionnel. Les BoNTs, produites par Clostridium botulinum, se répartissent en 7 types sérologiques qui se déclinent en sous-types. Cette biodiversité rend difficile leur identification par les méthodes classiques utilisées pour les toxines protéiques (approches immunologiques). Jusqu’à présent, seule l’analyse génétique permettait de distinguer les différents sous-types entre eux. Dans ce travail a été développée une méthode d’analyse en LC-QqQ-MS/MS en mode MRM pour identifier les différents sous-types de la BoNT/A dans des matrices complexes à partir de peptides communs et spécifiques à ces sous-types. Un traitement d’échantillon par immunocapture sur billes magnétiques couplées à des anticorps anti-peptides a été développé pour isoler la toxine de l’échantillon avant analyse. Des surnageants de culture des sous-types A1 à A3, A5, A7 à A8 ont été utilisés pour valider la méthode. La limite de détection de la méthode est compatible avec les taux de toxine retrouvés habituellement dans les échantillons naturellement contaminés. Cette méthode de spectrométrie de masse a ensuite été utilisée pour quantifier les différents sous-types de la BoNT/A dans une matrice complexe (surnageants de culture de C. botulinum). Une technique de quantification, utilisant un isotope stable de la chaine légère de type A1, ([13C6]K et [13C6]R), a été retenu comme étalon interne. Les différents sous-types de BoNT/A ont été quantifiés dans les surnageants et la quantité de BoNT correspondante à une dose létale minimale de 100% a été déterminée pour chaque sous-type.

Botulinum neurotoxins (BoNTs) are the most poisonous substances known. They are responsible for human botulism, a rare but potentially fatal disease if not quickly treated. However, BoNTs were approved for the treatment of numerous medical applications due to their temporary paralysis effects. BoNTs are among the six agents with the highest risk of potential use as bio-weapons because of their high toxicity in aerosol form. BoNTs, produced by Clostridium botulinum, are divised into seven toxinotypes and each toxinotype contains several subtypes. This biodiversity makes more difficult their identification with classical methods by immunological ways. Until now, only molecular genetical methods could differenciate subtypes among them. The aim of this work was to develop a liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) in MRM mode to efficiently discrimate the distinct subtypes from specific and common peptides. Immunocapture sample preparation with antipeptides antibodies was used and allowed the isolation of the toxin from the sample. Subtyping was performed with crude…

Advisors/Committee Members: Popoff, Michel-Robert (thesis director).