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Université Paris-Sud – Paris XI

1. Sagne, Charlotte. Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53.

Degree: Docteur es, Biologie, 2013, Université Paris-Sud – Paris XI

Le gène TP53 est extrêmement polymorphique avec 85 polymorphismes décrits. Certains de ces polymorphismes sont associés à une augmentation du risque de cancer, par exemple rs10425222 peut moduler les fonctions de p53. Cependant, pour d’autres, comme le rs17878362 qui est le polymorphisme intronique le plus étudié, leur association avec une augmentation du riques au cancer est controversée.Pour analyser l’association entre le polymorphisme rs17878362 et la susceptibilité au cancer, nous avons analysé son rôle dans des contextes de cancers sporadiques et familiaux. Les résultats obtenus pour le polymorphisme rs17878362 sont paradoxaux avec une augmentation des cancers sporadiques associée avec le génotype A2A2 alors que l’allèle A2 est associé avec un effet « protectif » chez les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni porteurs d’une mutation germinale de TP53 situé sur l’haplotype A1. Ces observations suggèrent que des haplotypes spécifiques de TP53 pourraient moduler les capacités suppressives de p53. Une hypothèse possible est que les différents haplotypes de TP53 présenteraienrt des mutations somatiques à des fréquences différentes dans la population.De plus, le gène TP53 exprime différentes isoformes, comme le D40p53, inhibant l’activité suppressive de p53. Le D40p53 peut être produite par le maintien de l’intron 2 par épissage alternatif. Nous avons montré que les G-quadruplexes, des structures tridimensionnelles formées dans des régions riches en G, sont formés dans l’intron 3 et régulent la rétention de l’intron 2 et la formation du transcrit p53I2. Nous avons aussi observé que le polymorphisme rs1652785 (localisé dans l’intron 2) semble réguler la stabilité du p53I2. Ces résultats suggèrent que les polymorphismes de TP53 localisés dans une région de 412 pb située entre l’exon 2 et l’exon 4 régulent l’expression des isoformes de p53 dans une séquence temporelle d’évènements en modulant la formation des pré-ARNm (rs17878362), la stabilité des ARNm (rs1642785) et les fonctions protéiques (rs10425222).L’expression des isoformes de p53 est donc finement régulée par des mécanismes impliquant les polymorphismes de TP53 qui sont aussi associés avec une altération dans la susceptibilité au cancer.

The TP53 gene is a highly polymorphic gene with 85 polymorphisms described. Some of these have been associated with an increase of cancer susceptibility, for example rs10425222 that can modulate certain p53 activities. However for others such as rs17878362, the most studied intronic polymorphism, the association with cancer risk is more controversial. To investigate the influence of rs17878362 on cancer susceptibility, we analysed its role in sporadic and familial contexts. The results are paradoxical with an increase of sporadic cancer associated with the rs17878362 A2A2 genotype whereas the rs17878362 A2 allele is associated with a “protective” effect in the context of Li-Fraumeni patients carrying a TP53 germline mutation on an A1 haplotype. These observations suggest that specific TP53 haplotypes could modulate…

Advisors/Committee Members: Hall, Janet (thesis director).

Subjects/Keywords: Protéine suppresseur de tumeur; P53; Isoformes; Polymorphismes; Rs17878362; Épissage alternatif; Structure de type G-quadruplexe; Syndrome de Li-Fraumeni; Méta-analyse; Tumour suppressor protein; P53; Isoforms; Polymorphisms; Rs17878362; Alternative splicing; G-quadruplex structure; Li-Fraumeni syndrome; Meta-analysis

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APA (6th Edition):

Sagne, C. (2013). Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Sud – Paris XI. Retrieved from http://www.theses.fr/2013PA11T072

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Sagne, Charlotte. “Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53.” 2013. Doctoral Dissertation, Université Paris-Sud – Paris XI. Accessed November 29, 2020. http://www.theses.fr/2013PA11T072.

MLA Handbook (7th Edition):

Sagne, Charlotte. “Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53.” 2013. Web. 29 Nov 2020.

Vancouver:

Sagne C. Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2013. [cited 2020 Nov 29]. Available from: http://www.theses.fr/2013PA11T072.

Council of Science Editors:

Sagne C. Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013PA11T072

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