Advanced search options

Advanced Search Options 🞨

Browse by author name (“Author name starts with…”).

Find ETDs with:

in
/  
in
/  
in
/  
in

Written in Published in Earliest date Latest date

Sorted by

Results per page:

Dates: Last 2 Years

You searched for subject:(PBRM1). One record found.

Search Limiters

Last 2 Years | English Only

No search limiters apply to these results.

▼ Search Limiters

1. Morel, Daphné. Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires.

Degree: Docteur es, Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie, 2020, université Paris-Saclay

L’inactivation de polybromo-1 (PBRM1) est un évènement fréquent dans de nombreux cancers. En particulier, les carcinomes rénaux à cellules claires présentent une déficience en PBRM1 dans 40 à 50% des cas. A ce jour, il n’existe pas d’approche de médecine précision connue capable de cibler spécifiquement les cellules tumorales déficientes en PBRM1.Pour identifier des cibles de létalité synthétique associées à la perte de PBRM1, nous avons (i) réalisé un criblage pharmacologique à haut débit évaluant la sensibilité à 167 molécules dans un modèle cellulaire isogénique pour PBRM1, et (ii) étudié l’impact transcriptomique et protéomique de la perte de PBRM1 dans ce même modèle.Nous avons ensuite caractérisé les mécanismes sous-jacents à la relation de létalité synthétique découverte.Nous avons identifié et validé une relation de létalité synthétique existante entre la perte tumorale de PBRM1 et l’inhibition pharmacologique de PARP, pouvant être potentialisée par l’ajout d’un inhibiteur d’ATR.Cette relation de létalité synthétique était caractérisée par un niveau basal élevé de stress cellulaire chez les cellules déficientes en PBRM1, associant anomalies mitotiques, stress transcriptionnel et stress réplicatif – tous ces phénomènes étant exacerbés à l’ajout d’inhibiteurs de PARP, jusqu’à dépasser les capacités cellulaires à maintenir un phénotype compatible avec la survie.Ces observations apportent la preuve de concept préclinique que les inhibiteurs de PARP sont de potentiels candidats thérapeutiques pour cibler spécifiquement les tumeurs déficientes en PBRM1.

Polybromo-1 (PBRM1) inactivation occurs in multiple malignancies and is of particular importance in clear cell renal cell carcinomas (ccRCC), as it drives 40 to 50% of cases. Currently, no precision-medicine approach uses PBRM1 deficiency to specifically target tumour cells. To uncover novel synthetic lethal approaches to treat PBRM1-defective cancers, we performed (i) a high-throughput pharmacological screening, evaluating the sensitivity to 167 small molecules in a PBRM1-isogenic cellular model, and the (ii) systematic mapping of the whole transcriptomic and proteomic profiles associated with PBRM1 loss-of-function within this model. We further investigated the mechanism underlying this synthetic lethal relationship.We identified and validated synthetic lethal effects between PBRM1 loss and both PARP and ATR inhibition. Combinatorial use of PARP with ATR inhibitors exerted additive cytotoxic effects in PBRM1-defective tumor cells. These synthetic lethal relationships were characterized by a pre-existing replication stress in PBRM1-deficient cells associated with mitosis and DNA damage repair abnormalities, which were exacerbated upon PARP inhibition selectively in PBRM1-defective cells.These data provide the preclinical basis for evaluating PARP inhibitors as a monotherapy or in combination in patients with PBRM1-deficient ccRCC.

Advisors/Committee Members: Postel-Vinay, Sophie (thesis director), Deutsch, Eric (thesis director).

Subjects/Keywords: Pbrm1; Létalité synthétique; Inhibiteurs de PARP; Cancer du rein; Kidney cancer; Synthetic lethality; PARP inhibitors; Pbrm1

Record DetailsSimilar RecordsGoogle PlusoneFacebookTwitterCiteULikeMendeleyreddit

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6th Edition):

Morel, D. (2020). Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires. (Doctoral Dissertation). université Paris-Saclay. Retrieved from http://www.theses.fr/2020UPASL017

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Morel, Daphné. “Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires.” 2020. Doctoral Dissertation, université Paris-Saclay. Accessed April 14, 2021. http://www.theses.fr/2020UPASL017.

MLA Handbook (7th Edition):

Morel, Daphné. “Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires.” 2020. Web. 14 Apr 2021.

Vancouver:

Morel D. Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires. [Internet] [Doctoral dissertation]. université Paris-Saclay; 2020. [cited 2021 Apr 14]. Available from: http://www.theses.fr/2020UPASL017.

Council of Science Editors:

Morel D. Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires. [Doctoral Dissertation]. université Paris-Saclay; 2020. Available from: http://www.theses.fr/2020UPASL017

.