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Université Montpellier II

1. Hodroj, Dana. Du pore nucléaire à l'endommagement de l'ADN : l'aller et retour de Ddx19 médié par ATR pour résoudre des conflits entre la transcription et la réplication : From the nuclear pore to DNA damage : the ATR-mediated shuttling of Ddx19 to resolve transcription-replication conflicts.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2014, Université Montpellier II

Les cellules sont constamment exposées à des agents endommageant de l'ADN d'origine exogène, notamment les rayons ultraviolets, les irradiations γ, et l'exposition aux agents chimiques génotoxiques, mais également d'origine endogène générés par le métabolisme cellulaire. De plus en plus d'évidences montrent que la transcription est un processus biologique qui peut mettre en péril l'intégrité du génome. Un mécanisme actuellement très étudié qui lie la transcription à l'instabilité génomique est la formation des boucles R (R-loops), des structures hybrides ARN:ADN qui exposent un ADN simple brin déplacé. Ces structures aberrantes se présentent en tant que sous-produits de la transcription et/ou lors de l'interférence entre la réplication et la transcription, et plus récemment ils ont été montrées s'accumuler lorsque la biogénèse de l'ARNm est perturbée. La persistance des boucles R est une source importante d'instabilité génomique car elle peut générer des cassures double brin de l'ADN et favoriser la recombinaison. Pour faire face aux conséquences néfastes des endommagements de l'ADN, les cellules activent une cascade élaborée de voies de signalisation qui permet de coordonner la prolifération cellulaire avec la réparation de l'ADN. L'ensemble de ces acteurs moléculaires constitue un réseau de réponse aux dommages de l'ADN qui est indispensable pour la stabilité génomique. Récemment chez la levure, l'activation transitoire de ce réseau a été également proposée être important dans la coordination de la transcription et de la réplication, afin d'éviter d'une part des contraintes topologiques et d'autre part la formation de structures aberrantes générées lors de conflits entre ces deux processus cellulaires essentiels. Dans la perspective d'identifier des nouveaux gènes impliqués dans ce réseau de signalisation, un crible fonctionnel in vitro précédemment établi au laboratoire a conduit à l'identification de Ddx19, une hélicase à motif DEAD-box, en tant que nouvel élément répondant à l'endommagement de l'ADN. Ddx19 interagit avec le pore nucléaire via CAN/Nup214, et il est impliqué dans l'export des ARNm grâce à son activité hélicase et ATPase, stimulé par les facteurs IP6 et Gle1. Le présent travail de thèse dévoile une nouvelle fonction de Ddx19 distincte de son rôle connu dans l'export de l'ARNm. Je pu montrer que, lors de l'induction des dommages à l'ADN par les rayons UV, Ddx19 se relocalise transitoirement de la face cytoplasmique du nucléopore vers le noyau de façon dépendant d'ATR. L'inactivation de Ddx19 entraîne des endommagements spontanées dépendant de la prolifération, démontré par l'activation de la voie de signalisation d'ATM-Chk2 et la formation de foyers nucléaires de γH2AX et 53BP1. Ces phénotypes sont concomitants avec le ralentissement des fourches de réplication qui ne peuvent plus redémarrer après leur blocage par la camptothécine. En outre, les cellules déplétées de Ddx19 présentent une forte accumulation des boucles R nucléaires, enrichi dans le compartiment nucléolaire, et aussi autour de la… Advisors/Committee Members: Maiorano, Domenico (thesis director), Abou Merhi, Raghida (thesis director).

Subjects/Keywords: Instabilité génomique; Stress réplicatif; Atr; ARN hélicase; Nucléopore; R-Loops; Genome instability; Replication stress; Atr; RNA helicase; Nucleopore; R-Loops

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Hodroj, D. (2014). Du pore nucléaire à l'endommagement de l'ADN : l'aller et retour de Ddx19 médié par ATR pour résoudre des conflits entre la transcription et la réplication : From the nuclear pore to DNA damage : the ATR-mediated shuttling of Ddx19 to resolve transcription-replication conflicts. (Doctoral Dissertation). Université Montpellier II. Retrieved from http://www.theses.fr/2014MON20121

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Hodroj, Dana. “Du pore nucléaire à l'endommagement de l'ADN : l'aller et retour de Ddx19 médié par ATR pour résoudre des conflits entre la transcription et la réplication : From the nuclear pore to DNA damage : the ATR-mediated shuttling of Ddx19 to resolve transcription-replication conflicts.” 2014. Doctoral Dissertation, Université Montpellier II. Accessed December 08, 2019. http://www.theses.fr/2014MON20121.

MLA Handbook (7th Edition):

Hodroj, Dana. “Du pore nucléaire à l'endommagement de l'ADN : l'aller et retour de Ddx19 médié par ATR pour résoudre des conflits entre la transcription et la réplication : From the nuclear pore to DNA damage : the ATR-mediated shuttling of Ddx19 to resolve transcription-replication conflicts.” 2014. Web. 08 Dec 2019.

Vancouver:

Hodroj D. Du pore nucléaire à l'endommagement de l'ADN : l'aller et retour de Ddx19 médié par ATR pour résoudre des conflits entre la transcription et la réplication : From the nuclear pore to DNA damage : the ATR-mediated shuttling of Ddx19 to resolve transcription-replication conflicts. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Montpellier II; 2014. [cited 2019 Dec 08]. Available from: http://www.theses.fr/2014MON20121.

Council of Science Editors:

Hodroj D. Du pore nucléaire à l'endommagement de l'ADN : l'aller et retour de Ddx19 médié par ATR pour résoudre des conflits entre la transcription et la réplication : From the nuclear pore to DNA damage : the ATR-mediated shuttling of Ddx19 to resolve transcription-replication conflicts. [Doctoral Dissertation]. Université Montpellier II; 2014. Available from: http://www.theses.fr/2014MON20121

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