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1. Rouland, Lila. Étude de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les cancers cérébraux : Study of the transcriptional function of parkin in brain cancers.

Degree: Docteur es, Pharmacologie moléculaire et cellulaire, 2019, Université Côte d'Azur (ComUE)

La parkine, est une protéine responsable de certaines formes autosomiques familiales récessives de la maladie de Parkinson. Elle est principalement considérée comme une ubiquitine ligase E3 mais la parkine se comporte également comme facteur de transcription (FT). En effet, elle réprime trancriptionnellement p53 et module différemment l’expression des presenilines puisqu’elle active PS1 et réprime PS2. A ce jour, trois cibles transcriptionnelles de la parkine p53, PS1 et PS2 ont été identifiées. Il est intéressant de noter que la parkine joue également un rôle dans le cancer en tant que suppresseur de tumeur. Elle est également fréquemment délétée ou inactivée dans un certain nombre de tumeurs malignes. De précédentes études ont montré que l’expression de la parkine était fortement réduite dans les gliomes. Il s’avère que cette baisse des niveaux de parkine était associée à la perte de fonction d’un autre facteur de transcription clef fréquemment muté dans les gliomes, p53. Ces études suggèrent que la parkine aurait un rôle majeur dans l’origine et/ou le développement des gliomes, mais l’implication de sa fonction transcriptionnelle dans ces processus n’est pas encore établie.Nous nous sommes intéressés aux mécanismes d’imports et exports de la parkine dans le transport nucléo-cytoplasmique. Cela nous a permis de déterminer l’existence de séquences NLS (signal d’import) et NES (signal d’export) sur la structure de la parkine. Ces séquences NLS et NES sont reconnues par les complexes importines et exportines, respectivement. De plus, nous avons muté au sein de ces séquences endogènes un ou plusieurs acides aminés rendant les séquences inactives et non reconnaissables pour le transport. Ainsi, nous avons généré des outils génétiques permettant de « forcer » la localisation de la parkine dans le cytosol ou dans le noyau. Ces travaux identifient les processus moléculaires régissant la navette de la parkine entre le noyau et le cytosol et confortent le rôle de facteur de transcription de la parkine. De plus, ces nouvelles constructions mutées permettent de déterminer avec précision la part des fonctions ubiquitine-ligase et FT de la parkine dans la régulation de ses cibles.Nous nous sommes également intéressés à l’implication de l’activité FT de la parkine dans l’étiologie des gliomes et notamment, sur un processus clés majoritairement dérégulé dans les cancers, la prolifération. Dans ce cadre, nous avons identifié deux nouvelles cibles transcriptionnelles de la parkine: les cyclines A et B contrôlant respectivement le déclenchement/progression en phase S et la transition G2/M du cycle cellulaire.Grâce aux mutants précédemment décrits, nous avons pu déterminer que la parkine régulait la cycline A uniquement via son activité FT et la cycline B via ses deux activités. Nous avons également utilisé un modèle in vivo (souris sauvages (PK+/+) ou invalidées (PK-/-) pour la parkine), dans lequel nous avons injecté des cellules de glioblastomes murins. En absence de parkine, la taille des tumeurs est significativement supérieure à… Advisors/Committee Members: Costa, Cristine Alves da (thesis director).

Subjects/Keywords: Glioblastome; Parkine; Facteur de transcription; Prolifération; Transport nucléo-cytoplasmique; Séquences NLS e NES; Glioblastoma; Parkin; Transcription; Proliferation; Nucleo-cytoplasmic transport; NLS and NES sequence

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APA (6th Edition):

Rouland, L. (2019). Étude de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les cancers cérébraux : Study of the transcriptional function of parkin in brain cancers. (Doctoral Dissertation). Université Côte d'Azur (ComUE). Retrieved from http://www.theses.fr/2019AZUR6002

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Rouland, Lila. “Étude de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les cancers cérébraux : Study of the transcriptional function of parkin in brain cancers.” 2019. Doctoral Dissertation, Université Côte d'Azur (ComUE). Accessed August 13, 2020. http://www.theses.fr/2019AZUR6002.

MLA Handbook (7th Edition):

Rouland, Lila. “Étude de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les cancers cérébraux : Study of the transcriptional function of parkin in brain cancers.” 2019. Web. 13 Aug 2020.

Vancouver:

Rouland L. Étude de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les cancers cérébraux : Study of the transcriptional function of parkin in brain cancers. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Côte d'Azur (ComUE); 2019. [cited 2020 Aug 13]. Available from: http://www.theses.fr/2019AZUR6002.

Council of Science Editors:

Rouland L. Étude de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les cancers cérébraux : Study of the transcriptional function of parkin in brain cancers. [Doctoral Dissertation]. Université Côte d'Azur (ComUE); 2019. Available from: http://www.theses.fr/2019AZUR6002

2. Chaudhary, Shubhash Chandra. The functional motifs for nucleocytoplasmic shuttling of C-terminal fragment of c-Met : A novel "pH-dependent' nuclear localization signal.

Degree: 2015, Ajou University

The C-terminal fragment of the c-Met receptor tyrosine kinase is present in the nuclei of various cells irrespective of ligand stimulation, but neither the specific amino acid motif nor the responsible nuclear localization signal (NLS) has not been previously reported. Here, we report that two histidine residues separated by a 10-amino-acid spacer (H1068-H1079) located in the juxtamembrane region of c-Met function as a putative novel NLS. Immunocytochemistry and cellular fractionation assays revealed that deletion of these sequences significantly abolished the nuclear translocation of c-Met in HeLa cells, as did substitution of the histidines with alanines. This substitution also decreased the nuclear translocation of the c-Met fragment and its association with importin β, the carrier protein. The putative NLS of c-Met is unique in that it relies on histidines, whose positive charge changes depending on pH, rather than the lysines or arginines, commonly found in classical bipartite NLSs, suggesting the possible ‘pH-dependency’ of this NLS. Indeed, decreasing the cytosolic pH either with nigericin, a Na+/H+ exchanger or low pH KRB (pH=6.5) buffer significantly increased the level of nuclear c-Met and the interaction of the c-Met fragment with importin β, indicating that low cytosolic pH itself enhanced nuclear translocation of cytosolic fragment of c-Met. Consistent with this, nigericin treatment also enhanced the nuclear accumulation of endogenous c-Met in HeLa cells. Moreover, replacement of histidines either with lysines or arginines abolished the “pH-dependency” at the same time. To the best of our knowledge, the putative aberrant bipartite NLS of c-Met seems to be the first example of what we call a “pH-dependent” NLS. Furthermore, we also report here a putative leucine-rich nuclear export signal (NES) in c-Met which plays a decisive role for nucleocytoplasmic shuttling of the receptor. Taken together, these results suggest that the shuttling of the C-terminal fragment of c-Met between the cytosol and nucleus appears to be due to the presence of both a putative NLS and an NES in the juxtamembrane region.

ABSTRACT i TABLE OF CONTENTS iii LIST OF TABLES v LIST OF ABBREVIATIONS vi I. INTRODUCTION 1 II. MATERIALS AND METHODS 19 A. Reagent and antibody 19 B. Plasmid construction 19 C. Cell culture and transfection 20 D. Cell fractionation 20 E. Western bloting 20 F. Immunocytochemistry 21 G. Decrease of cytosolic pH 21 H. Cytosolic pH measurement 21 I. Importin β binding assay 22 J. Time-lapse analysis 22 K. Leptomycin B treatment 23 L. ATP depletion 23 M. Statistical analysis 23 III. RESULTS 25 Part. I. Nuclear translocation of C-terminal fragment of c-Met 25 A. The c-Met fragment localizes to the nuclei of HeLa cells 25 B. Serial deletion of juxtamembrane domain shows that c-Met contains an NLS at H1068-H1079 29 C. Two histidine residues are important for the nuclear…

Advisors/Committee Members: 200824681, Chaudhary, Shubhash Chandra.

Subjects/Keywords: c-Met; proto-oncogene; monopartite; NLS(nuclear localization signal); NES(nuclear export signal); receptor tyrosine kinase; hepatocyte growth factor(HGF); pH-dependent; Low pH buffer; Exportin-1; 암유전자; 수용체 티로신 키나아제; 간세포성장인자; 세포막인접부위

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APA (6th Edition):

Chaudhary, S. C. (2015). The functional motifs for nucleocytoplasmic shuttling of C-terminal fragment of c-Met : A novel "pH-dependent' nuclear localization signal. (Thesis). Ajou University. Retrieved from http://repository.ajou.ac.kr/handle/201003/11808 ; http://dcoll.ajou.ac.kr:9080/dcollection/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000019619

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Chicago Manual of Style (16th Edition):

Chaudhary, Shubhash Chandra. “The functional motifs for nucleocytoplasmic shuttling of C-terminal fragment of c-Met : A novel "pH-dependent' nuclear localization signal.” 2015. Thesis, Ajou University. Accessed August 13, 2020. http://repository.ajou.ac.kr/handle/201003/11808 ; http://dcoll.ajou.ac.kr:9080/dcollection/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000019619.

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MLA Handbook (7th Edition):

Chaudhary, Shubhash Chandra. “The functional motifs for nucleocytoplasmic shuttling of C-terminal fragment of c-Met : A novel "pH-dependent' nuclear localization signal.” 2015. Web. 13 Aug 2020.

Vancouver:

Chaudhary SC. The functional motifs for nucleocytoplasmic shuttling of C-terminal fragment of c-Met : A novel "pH-dependent' nuclear localization signal. [Internet] [Thesis]. Ajou University; 2015. [cited 2020 Aug 13]. Available from: http://repository.ajou.ac.kr/handle/201003/11808 ; http://dcoll.ajou.ac.kr:9080/dcollection/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000019619.

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Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

Council of Science Editors:

Chaudhary SC. The functional motifs for nucleocytoplasmic shuttling of C-terminal fragment of c-Met : A novel "pH-dependent' nuclear localization signal. [Thesis]. Ajou University; 2015. Available from: http://repository.ajou.ac.kr/handle/201003/11808 ; http://dcoll.ajou.ac.kr:9080/dcollection/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000019619

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