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University of Cambridge
1.
Rodriguez Rincon, Daniela.
Tackling Mycobacterium abscessus infection in Cystic Fibrosis.
Degree: PhD, 2018, University of Cambridge
URL: https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/275473 
► Mycobacterium abscessus is an emerging pathogen with infections increasing worldwide, especially among Cystic Fibrosis (CF) patients. During my PhD, I studied key aspects of the…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus is an emerging pathogen with infections increasing worldwide, especially among Cystic Fibrosis (CF) patients. During my PhD, I studied key aspects of the biology of M. abscessus spp.; particularly, I studied host-pathogen interactions, antimicrobial resistance mechanisms, and genetic determinants of virulence.
First, I performed phenotypic characterization of M. abscessus spp. clinical isolates obtained from CF patients classified according to subspecies and clustering. I found clustered isolates, representing probable transmission events, were phenotypically distinct from sporadic isolates and showed adaptation phenotypes associated with chronic lung infection, such as enhanced intracellular survival, increased antibiotic resistance, and metabolic adaptations to the host environment.
Second, I assessed the role of an inserted element containing an active methyltransferase in M. a. massiliense. Infection experiments with an isolate containing the inserted element (BIR1049wt) and a knockout strain (BIR1049Δ1809078_1815649) showed decreased survival of BIR1049Δ1809078_1815649 within macrophages. RNAseq analysis showed a distinct gene expression pattern between both isolates, with a number of mycobacterial virulence factors upregulated in BIR1049wt.
Third, I studied heritable non-mutational antibiotic resistance mechanisms in M. abscessus to linezolid and clofazimine. For both antibiotics, I found clonal isolates of M. abscessus spp. with varying susceptibilities and different gene expression patterns, suggesting transcriptional regulation of antibiotic resistance. Mutation- mediated resistance to clofazimine was also found due to mutations in two transcriptional regulators predicted to regulate efflux pumps.
Last, I evaluated the potential of repurposing a kinase inhibitor (compound H) in clinical trials for the treatment of cancer and CF, to treat M. abscessus infection. I found compound H enhanced killing of intracellular M. abscessus in macrophages through stimulation of autophagy and lysosomal function. I further studied over 60 chemical analogues of compound H in order to find a more active and specific compound for M. abscessus infection.
Subjects/Keywords: Mycobacterium; abscessus; infection; cystic; fibrosis
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Rodriguez Rincon, D. (2018). Tackling Mycobacterium abscessus infection in Cystic Fibrosis. (Doctoral Dissertation). University of Cambridge. Retrieved from https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/275473
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Rodriguez Rincon, Daniela. “Tackling Mycobacterium abscessus infection in Cystic Fibrosis.” 2018. Doctoral Dissertation, University of Cambridge. Accessed January 16, 2021.
https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/275473.
MLA Handbook (7th Edition):
Rodriguez Rincon, Daniela. “Tackling Mycobacterium abscessus infection in Cystic Fibrosis.” 2018. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Rodriguez Rincon D. Tackling Mycobacterium abscessus infection in Cystic Fibrosis. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of Cambridge; 2018. [cited 2021 Jan 16].
Available from: https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/275473.
Council of Science Editors:
Rodriguez Rincon D. Tackling Mycobacterium abscessus infection in Cystic Fibrosis. [Doctoral Dissertation]. University of Cambridge; 2018. Available from: https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/275473
2.
Brito, Artemir Coelho de.
Atividade antimicrobiana de diferentes fármacos contra Mycobacterium abscessus organizada em biofilmes ou localizada em fagossomos.
Degree: PhD, Análises Clínicas, 2013, University of São Paulo
URL: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-05062014-161732/
;
► A Mycobacterium abscessus subspécie abscessus é um pesadelo quando envolvida em infecção pulmonar que são incuráveis, a despeito do uso de antimicrobianos com atividade in…
(more)
▼ A Mycobacterium abscessus subspécie abscessus é um pesadelo quando envolvida em infecção pulmonar que são incuráveis, a despeito do uso de antimicrobianos com atividade in vitro, caso o tratamento não inclua a ressecção cirúrgica da área afetada. É a micobactéria patogência de crescimento rápido mais frequentemente isolada de culturas de sítios pulmonares. Há um número reduzido de opções terapêuticas para o tratamento dessas infecções, e é ainda mais reduzido o número de antimicrobianos que atingem concentrações terapêuticas no compartimento intracelular, em particular no fagossomo. O número limitado de antimicrobianos disponíveis para tratamento apontam a necessidade de determinação do perfil de susceptibilidade frente a antimicrobianos isolados e em combinação, nos compartimentos intra e extracelular. Os objetivos deste estudo foram avaliar: a sensibilidade de M. abscessus estruturadas em biofilmes e presentes no interior dos macrófagos; a ocorrência de sinergismo quando da associação entre fármacos, inibidores de betalactamase e o anti-inflamatório. As combinações entre os antimicrobianos foram apenas indiferente quanto ao FIC e a atividade dos fármacos em biofilme e em macrófagos é bacteriostático.
Mycobacterium abscessus subspecies abscessus is a nightmare when involved in lung infection that is incurable, despite the use of antibiotics with in vitro activity, if the treatment does not include surgical resection of the affected area. It is a MCR - rapidly growing mycobacteria pathogenic most frequently isolated from cultures of lung sites. There are a small number of therapeutic options for the treatment of such infections is further reduced and the number of drugs that reach therapeutic concentrations in the intracellular compartment, particularly in the phagosome. The limited number of antimicrobials available for treatment indicate the need for determining the susceptibility profile against antimicrobials alone and in combination, in the intra and extracellular compartments. The objectives of this study were sensitivity of MCR structured biofilms and present in macrophages, the occurrence of synergism when the association between drugs, beta-lactamase inhibitors and anti-inflammatory. Combinations of antimicrobials were just indifferent and the activity of drugs on biofilms and macrophages was bacteriostatic.
Advisors/Committee Members: Mamizuka, Elsa Masae, Sampaio, Jorge Luiz Mello.
Subjects/Keywords: Biofilm; Biofilme; Macrófago; Macrophage; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium abscessus; Resistance; Resistência
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Brito, A. C. d. (2013). Atividade antimicrobiana de diferentes fármacos contra Mycobacterium abscessus organizada em biofilmes ou localizada em fagossomos. (Doctoral Dissertation). University of São Paulo. Retrieved from http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-05062014-161732/ ;
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Brito, Artemir Coelho de. “Atividade antimicrobiana de diferentes fármacos contra Mycobacterium abscessus organizada em biofilmes ou localizada em fagossomos.” 2013. Doctoral Dissertation, University of São Paulo. Accessed January 16, 2021.
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-05062014-161732/ ;.
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Brito, Artemir Coelho de. “Atividade antimicrobiana de diferentes fármacos contra Mycobacterium abscessus organizada em biofilmes ou localizada em fagossomos.” 2013. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Brito ACd. Atividade antimicrobiana de diferentes fármacos contra Mycobacterium abscessus organizada em biofilmes ou localizada em fagossomos. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of São Paulo; 2013. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-05062014-161732/ ;.
Council of Science Editors:
Brito ACd. Atividade antimicrobiana de diferentes fármacos contra Mycobacterium abscessus organizada em biofilmes ou localizada em fagossomos. [Doctoral Dissertation]. University of São Paulo; 2013. Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9136/tde-05062014-161732/ ;
Université Montpellier II
3.
Bernut, Audrey.
Pertinence du modèle d'infection Danio rerio pour l'étude immunopathologique de Mycobacterium abscessus : Zebrafish as a novel vertebrate model of Mycobacterium abscessus infection.
Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2014, Université Montpellier II
URL: http://www.theses.fr/2014MON20059
► Mycobacterium abscessus (Mabs) est un pathogène émergent entrainant de graves infections pulmonaires, notamment chez les patients mucoviscidosiques. L'expression différentielle des glycopeptidolipides (GPLs) permet de distinguer…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus (Mabs) est un pathogène émergent entrainant de graves infections pulmonaires, notamment chez les patients mucoviscidosiques. L'expression différentielle des glycopeptidolipides (GPLs) permet de distinguer le morphotype rugueux (R), présentant un défaut de synthèse des GPLs, du morphotype lisse (S) exprimant les GPLs. Différents modèles ex vivo et in vivo rapportent que le variant R est impliqué dans des manifestations plus sévères associées à une réponse inflammatoire intense. Cependant, ces modèles d'étude restent particulièrement limités pour élucider les caractéristiques de cette infection. L'embryon de zebrafish (ZF) offre de nombreux avantages motivant et validant son utilisation pour une meilleure compréhension des maladies infectieuses. Ce travail de thèse a pour objectif de développer un modèle d'infection de Mabs dans l'embryon de ZF.Pour étudier la physiopathologie de l'infection de Mabs dans ce modèle, l'élaboration d'un protocole de microinjection des bactéries et des méthodes de suivi de la charge bactérienne ont été réalisés. Les techniques d'imagerie ont été employées pour déterminer la chronologie de l'infection au sein des embryons infectés. Les techniques de qRT-PCR, l'utilisation de lignées de ZF transgéniques et la technologie antisens (morpholinos) ont été utilisées pour déterminer le rôle du système immunitaire (Si) inné et de l'inflammation dans la physiopathologie infectieuse. Par ailleurs, le potentiel du ZF en tant qu'organisme modèle en pharmacologie a été mis à profit pour étudier l'activité in vivo d'antibiotiques (ATB) sur Mabs.Le variant R induit une infection létale plus robuste que le S, caractérisée par le développement d'abcès au niveau du système nerveux central (SNC) associés à une réponse inflammatoire intense et au recrutement de neutrophiles. Le suivi des infections a révélé que les bactéries étaient rapidement phagocytées par les macrophages au niveau du site d'injection. Une fois infectés, ces derniers traversent la barrière endothéliale et transportent les mycobactéries dans les tissus du SNC, soulignant leur rôle clé dans la dissémination du pathogène. Des expériences menées dans des embryons dépourvus de macrophages ont validé ces observations en montrant que les bactéries étaient incapables de rejoindre le SNC et restaient confinées dans le système vasculaire. Implanté au sein du tissu nerveux, le macrophage infecté entre en apoptose, libérant ainsi le pathogène dans le milieu extracellulaire. Une fois libéré, à la différence du variant S, la morphotype R forme des cordes augmentant rapidement de taille et capables d'initier le développement d'abcès volumineux. La taille démesurée de ces cordes par rapport à celle des phagocytes professionnels représenterait une stratégie permettant au variant R d'échapper à la phagocytose et donc de promouvoir sa multiplication extracellulaire et d'assurer la progression létale du processus infectieux. Enfin, ce modèle nous a permis de déterminer, en temps réel, l'efficacité thérapeutique de plusieurs ATBs sur les…
Advisors/Committee Members: Kremer, Laurent (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Danio rerio; Glycopeptidolipides; Mycobacterium abscessus; Danio rerio; Glycopeptidolipids
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Bernut, A. (2014). Pertinence du modèle d'infection Danio rerio pour l'étude immunopathologique de Mycobacterium abscessus : Zebrafish as a novel vertebrate model of Mycobacterium abscessus infection. (Doctoral Dissertation). Université Montpellier II. Retrieved from http://www.theses.fr/2014MON20059
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Bernut, Audrey. “Pertinence du modèle d'infection Danio rerio pour l'étude immunopathologique de Mycobacterium abscessus : Zebrafish as a novel vertebrate model of Mycobacterium abscessus infection.” 2014. Doctoral Dissertation, Université Montpellier II. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2014MON20059.
MLA Handbook (7th Edition):
Bernut, Audrey. “Pertinence du modèle d'infection Danio rerio pour l'étude immunopathologique de Mycobacterium abscessus : Zebrafish as a novel vertebrate model of Mycobacterium abscessus infection.” 2014. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Bernut A. Pertinence du modèle d'infection Danio rerio pour l'étude immunopathologique de Mycobacterium abscessus : Zebrafish as a novel vertebrate model of Mycobacterium abscessus infection. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Montpellier II; 2014. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2014MON20059.
Council of Science Editors:
Bernut A. Pertinence du modèle d'infection Danio rerio pour l'étude immunopathologique de Mycobacterium abscessus : Zebrafish as a novel vertebrate model of Mycobacterium abscessus infection. [Doctoral Dissertation]. Université Montpellier II; 2014. Available from: http://www.theses.fr/2014MON20059
4.
Bakala n'goma, Jean-claude.
Etude In vitro de Phospholipases mycobactériennes impliquées dans la virulence : In vitro study of micobactérial Phospholipases involved in virulence.
Degree: Docteur es, Microbiologie, biologie végétale et biotechnologies, 2010, Aix-Marseille 2
URL: http://www.theses.fr/2010AIX22027
► Les phospholipases et en particulier les phospholipases C sont d'importants facteurs de virulence chez de nombreuses bactéries pathogènes (C. perfringens, B. Cereus et P. aeruginosa).…
(more)
▼ Les phospholipases et en particulier les phospholipases C sont d'importants facteurs de virulence chez de nombreuses bactéries pathogènes (C. perfringens, B. Cereus et P. aeruginosa). Cependant, peu de choses sont connues sur l'implication de ces enzymes dans le processus de virulence des mycobactéries. Bien que l'étude des mutants des phospholipases C de M. tuberculosis dans un modèle d'infection chez la souris ait permis de proposer une implication de ces protéines dans la virulence de ce bacille, leurs propriétés biochimiques, leur mode d'action et leur rôle physiologique exact restent à élucider. Ce manque de données biochimiques sur les phospholipases mycobactériennes peuvent être attribuée à la difficulté à produire et à purifier des quantités importantes de ces enzymes. Dans le but de mieux caractériser le rôle physiologique des phospholipase mycobactériennes, l'objectif de ma thèse a été de mettre au point des conditions d'expression hétérologue permettant la production des phospholipases C mycobactériennes recombinantes (rPLC) dans différents systèmes d'expression (E. coli, Pichia pastoris et baculovirus/cellules d'insectes). Ces systèmes d'expression n'ayant pas donné des résultats satisfaisants, nous avons développé une méthode efficace d'expression de ces protéines en utilisant M. smegmatis.Ce système d'expression nous a permis de produire et de purifier les quate PLC (PLC-A, PLC-B, PLC-C et PLC-D) de M. tuberculosis et la PLC de M. Abscessus sous forme soluble et active. Nous avons pour la première fois montré que ces protéines purifiées avaient un effet cytotoxique sur les macrophages de souris en culture mais ne présentaient aucune activité hémolytique. en utilisant des marquages radioactifs, nous avons confirmé que l'effet cytotoxique observé était lité à l'hydrolyse des phospholipides des membranaires des cellules hôtes. Pour la première fois, nous avons pu confirmer que ces PLC sont directement impliquées dans le processus d'infection et de virulence.Un autre aspect de mon travail de thèse a concerné l'étude de deux autres protéines sécrétées par M. tuberculosis appartenant à la famille des cutinases : la Rv1984c et la Rv3452. Après les avoir produites et purifiées chez E. Coli, nouq avons montré que malgré ces deux protéines présentent 50% d'identité de séquence en acides aminés, elles ont des spécificités de substrat différentes et probablement un rôle physiologique différent. La Rv1984c est une lipase capacle d'hydrolyser des lipides à chaines moyennes, alors que la Rv3452 est une phospholipase de type A2 et est capable d'induire la lyse de macrophage de souris en culture.
Phospholipases, particularly phospholipases C, are important virulence factors in several pathogenic bacteria (C. perfringens, B. cereus, L. monocytogenese and P. aeruginosa). However, little is know on the involvement of thses enzymes in mycobacteria pathogenesis. Although study on M. tuberculosis phospholipases C mutants in a mouse aerosol model of infection gave rise to the contribution of these proteins in virulence…
Advisors/Committee Members: Canaan, Stéphane (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium tuberculosis; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium smegmatis; Phospholipase; Lipase; Cytotoxicité; Macrophages; Virulence
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Bakala n'goma, J. (2010). Etude In vitro de Phospholipases mycobactériennes impliquées dans la virulence : In vitro study of micobactérial Phospholipases involved in virulence. (Doctoral Dissertation). Aix-Marseille 2. Retrieved from http://www.theses.fr/2010AIX22027
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Bakala n'goma, Jean-claude. “Etude In vitro de Phospholipases mycobactériennes impliquées dans la virulence : In vitro study of micobactérial Phospholipases involved in virulence.” 2010. Doctoral Dissertation, Aix-Marseille 2. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2010AIX22027.
MLA Handbook (7th Edition):
Bakala n'goma, Jean-claude. “Etude In vitro de Phospholipases mycobactériennes impliquées dans la virulence : In vitro study of micobactérial Phospholipases involved in virulence.” 2010. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Bakala n'goma J. Etude In vitro de Phospholipases mycobactériennes impliquées dans la virulence : In vitro study of micobactérial Phospholipases involved in virulence. [Internet] [Doctoral dissertation]. Aix-Marseille 2; 2010. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2010AIX22027.
Council of Science Editors:
Bakala n'goma J. Etude In vitro de Phospholipases mycobactériennes impliquées dans la virulence : In vitro study of micobactérial Phospholipases involved in virulence. [Doctoral Dissertation]. Aix-Marseille 2; 2010. Available from: http://www.theses.fr/2010AIX22027
5.
Dubois, Violaine.
Adaptations comparées de Mycobacterium abscessus à la phagocytose amibienne et macrophagique : recherche de gènes de virulence par des approches globales : Comparative adaptations of Mycobacterium abscessus to amoebal and macrophagic phagocytosis : identification of virulence genes by global approaches.
Degree: Docteur es, Sciences de la vie et de la santé, 2018, Université Paris-Saclay (ComUE)
URL: http://www.theses.fr/2018SACLV064
► La mycobactérie à croissance rapide Mycobacterium abscessus est un pathogène opportuniste de l’homme, particulièrement des poumons, capable de se multiplier au sein de macrophages (MФ)…
(more)
▼ La mycobactérie à croissance rapide
Mycobacterium abscessus est un pathogène opportuniste de l’homme, particulièrement des poumons, capable de se multiplier au sein de macrophages (MФ) mais aussi d’amibes environnementales. Nous avons pu montrer que l’environnement amibien est propice à l’adaptation de M.
abscessus à cette survie intramacrophagique. Par des analyses transcriptomiques comparant les adaptations de M.
abscessus au sein d’amibes ou de MФ, nous observons des enrichissements de voies biologiques démontrant des adaptations au stress oxydatif et des adaptations métaboliques telle que la béta-oxydation des lipides et l’assimilation des sulfates. Ces adaptations ont également été observées chez
Mycobacterium tuberculosis, mycobactérie pathogène pulmonaire stricte de l’homme responsable de la tuberculose. Parmi les gènes induits par M.
abscessus au sein des amibes figurent des gènes impliqués dans le transport de polyamines, la biosynthèse du MoCo (molybdopterin cofactor) ainsi que l’assemblage des centres fer-soufre (Fe-S). L’induction de tels gènes, décrits comme des facteurs de virulence chez certaines bactéries intracellulaires, contribuerait à la virulence de M.
abscessus en permettant sa survie intramacrophagique. Quarante-cinq gènes ont été identifiés comme fortement induits en amibes chez M.
abscessus.
Mycobacterium chelonae, appartenant au même complexe génomique que M.
abscessus et responsable exclusivement d’infections cutanées, ne présente pas de telles inductions après analyse de son transcriptome intracellulaire, ce qui pourrait expliquer son absence de survie en MФ. Cinq opérons recouvrant 10 gènes ont été délétés au sein du génome de M.
abscessus par recombinaison homologue. Ces gènes sont requis pour la survie de M.
abscessus en amibes et en MФ. La surexpression chez M. chelonae de deux de ces gènes, MAB_1517c et MAB_2649, codant respectivement une protéine TcmP (tetracenomycin polyketide synthesis O-methyltransferase) et une MmpS (mycobacterial membrane protein small), a conféré une survie intra-macrophagique à M. chelonae, suggérant que l’induction de ces gènes en amibes favorise la survie intracellulaire de M.
abscessus en MФ. Enfin, l’analyse du transcriptome de M.
abscessus en MФ révèle des adaptations propres à la vie intramacrophagique. Différents gènes particulièrement induits sont impliqués dans le métabolisme de la proline, la sécrétion de protéine par le système de sécrétion de type II ou appartiennent la voie MEP (méthylérythritol phosphate), des voies biologiques contribuant à la virulence de pathogènes. De plus, parmi les gènes induits, certains correspondent à des activités de N-acétylation, d’oxydoréduction, de liaison à l’oxygène ou de détoxification de l’oxyde nitrique par des dioxygénases qui sont enrichies. Comparé à 5 autres opérons délétés, sélectionnés selon leur niveau d’induction et leur activité biologique, le gène eis2 (MAB_4532c), codant une N-acétyltransférase, est essentiel à la survie de M.
abscessus en MФ.L’utilisation d’une approche complémentaire, le criblage…
Advisors/Committee Members: Herrmann, Jean-Louis (thesis director), Girard-Misguich, Fabienne (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Amibe; Macrophage; Transcriptome intracellulaire; Mycobacterium abscessus; Amoeba; Macrophage; Intracellular transcriptome; 616.91
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Dubois, V. (2018). Adaptations comparées de Mycobacterium abscessus à la phagocytose amibienne et macrophagique : recherche de gènes de virulence par des approches globales : Comparative adaptations of Mycobacterium abscessus to amoebal and macrophagic phagocytosis : identification of virulence genes by global approaches. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Saclay (ComUE). Retrieved from http://www.theses.fr/2018SACLV064
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Dubois, Violaine. “Adaptations comparées de Mycobacterium abscessus à la phagocytose amibienne et macrophagique : recherche de gènes de virulence par des approches globales : Comparative adaptations of Mycobacterium abscessus to amoebal and macrophagic phagocytosis : identification of virulence genes by global approaches.” 2018. Doctoral Dissertation, Université Paris-Saclay (ComUE). Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2018SACLV064.
MLA Handbook (7th Edition):
Dubois, Violaine. “Adaptations comparées de Mycobacterium abscessus à la phagocytose amibienne et macrophagique : recherche de gènes de virulence par des approches globales : Comparative adaptations of Mycobacterium abscessus to amoebal and macrophagic phagocytosis : identification of virulence genes by global approaches.” 2018. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Dubois V. Adaptations comparées de Mycobacterium abscessus à la phagocytose amibienne et macrophagique : recherche de gènes de virulence par des approches globales : Comparative adaptations of Mycobacterium abscessus to amoebal and macrophagic phagocytosis : identification of virulence genes by global approaches. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2018. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2018SACLV064.
Council of Science Editors:
Dubois V. Adaptations comparées de Mycobacterium abscessus à la phagocytose amibienne et macrophagique : recherche de gènes de virulence par des approches globales : Comparative adaptations of Mycobacterium abscessus to amoebal and macrophagic phagocytosis : identification of virulence genes by global approaches. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018SACLV064
6.
Sassi, Mohamed.
La diversité des espèces du groupe Mycobacterium abscessus et leurs mycobactériophages : Mycobacterium abscessus diversity and their mycobacteriophages.
Degree: Docteur es, Pathologie humaine. Maladies infectieuses, 2013, Aix Marseille Université
URL: http://www.theses.fr/2013AIXM5041
► Premièrement, nous avons analysé 14 génomes publiés de M. abscessus montrant quece taxon comprend au moins cinq taxons différents spécifiés par des caractéristiques microbiologiques d’intérêt…
(more)
▼ Premièrement, nous avons analysé 14 génomes publiés de M. abscessus montrant quece taxon comprend au moins cinq taxons différents spécifiés par des caractéristiques microbiologiques d’intérêt médical. Au cours d'un deuxième travail, nous avons développé une technique d’identification et de génotypage de M. abscessus qui a permis de distinguer sans ambiguïté M. massiliense de M. bolletii et M. abscessus.Nous avons ensuite analysé le bactériophage de M. bolletii que nous avons nommé Araucaria. La résolution de sa structure 3D a montré une capside et un connecteur similaires à ceux de plusieurs bactériophages de bactéries à Gram négatif et positif; et une queue hélicoïdale décorée par des pointes radiales. La partie basale (baseplate) du phage Araucaria présente des caractéristiques observées dans les phages se liant à des récepteurs de protéines. Araucaria se lie à son hôte en deux temps, un premier par liaison de la queue aux saccharides de l'hôte puis un deuxième par liaison de la baseplate aux protéines de la paroi cellulaire.Nous avons analysé la présence de séquence de phages dans 48 génomes disponibles de M. abscessus. Notre analyse phylogénétique suggère que les espèces de M. abscessus ont été infectées par différents mycobactériophages et ont une histoire évolutive différente de celle des hôtes mycobactériens et contiennent aussi des protéines acquises par transfert horizontal.Enfin, nous avons séquencé et analysé deux mycobactéries non-tuberculeuses responsables d’infections opportunistes, Mycobacterium simiae et Mycobacterium septicum.
In a first step, we reviewed the published genomes of 14 M. abscessus strains showing that M. abscessus sensu lato comprises of five different taxons specified by particular characteristics of microbiological and medical interests. In a second step, based on sequencing of eight intergenic spaces, we developed a Multispacer Sequence Typing technique (MST) for M. abscessus group sub-species identification and strain genotyping. MST clearly differentiates formerly “M. massiliense” organisms from other M. abscessus subsp. bolletii organisms. We also analyzed a bacteriophage from M. bolletii that we named Araucaria. We resolved Araucaria 3D structure, its capsid and connector share close similarity with several phages from Gram- or Gram+ bacteria. The helical tail decorated by radial spikes, possibly host adhesion devices. Its host adsorption device, at the tail tip, assembles features observed in phages binding to protein receptors. All together, these results suggest that Araucaria may infect its mycobacterial host using a mechanism involving adhesion to cell wall saccharides and protein, a feature that remains to be further explored. We also analysed 48 M. abscessus sequenced genomes for encoding prophages. Our phylogenetic analyses suggested that M. abscessus species were infected by different mycobacteriophages and have a different evolutionary history than the bacterial hosts and some proteins that are acquired by horizontal gene transfer mostly mycobacteriophages’ proteins…
Advisors/Committee Members: Drancourt, Michel (thesis director), Cambillau, Christian (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus, mycobacetriophages, génomiques, structure de mycobacteriophage, diversité; Mycobacterium abscessus, mycobacetriophages, genomic, mycobacteriophage structure, diversity
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Sassi, M. (2013). La diversité des espèces du groupe Mycobacterium abscessus et leurs mycobactériophages : Mycobacterium abscessus diversity and their mycobacteriophages. (Doctoral Dissertation). Aix Marseille Université. Retrieved from http://www.theses.fr/2013AIXM5041
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Sassi, Mohamed. “La diversité des espèces du groupe Mycobacterium abscessus et leurs mycobactériophages : Mycobacterium abscessus diversity and their mycobacteriophages.” 2013. Doctoral Dissertation, Aix Marseille Université. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2013AIXM5041.
MLA Handbook (7th Edition):
Sassi, Mohamed. “La diversité des espèces du groupe Mycobacterium abscessus et leurs mycobactériophages : Mycobacterium abscessus diversity and their mycobacteriophages.” 2013. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Sassi M. La diversité des espèces du groupe Mycobacterium abscessus et leurs mycobactériophages : Mycobacterium abscessus diversity and their mycobacteriophages. [Internet] [Doctoral dissertation]. Aix Marseille Université 2013. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2013AIXM5041.
Council of Science Editors:
Sassi M. La diversité des espèces du groupe Mycobacterium abscessus et leurs mycobactériophages : Mycobacterium abscessus diversity and their mycobacteriophages. [Doctoral Dissertation]. Aix Marseille Université 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013AIXM5041
7.
Bouzinbi, Nicolas.
Caractérisation et épidémiologie moléculaire du complexe Mycobacterium abscessus en France et au Vietnam : Molecular characterization and epidemiology of Mycobacterium abscessus complex in France and Vietnam.
Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2018, Montpellier
URL: http://www.theses.fr/2018MONTT093
► Le complexe Mycobacterium abscessus (MABSC) fait partie des mycobactéries non tuberculeuses. C’est un pathogène opportuniste environnemental pouvant causer des infections pulmonaires chroniques, en particulier chez…
(more)
▼ Le complexe
Mycobacterium abscessus (MABSC) fait partie des mycobactéries non tuberculeuses. C’est un pathogène opportuniste environnemental pouvant causer des infections pulmonaires chroniques, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose, et extra-pulmonaires sévères. Il est également résistant à la plupart des antibiotiques, et ne connait pas de traitement efficace. Il se divise en trois sous-espèces :
Mycobacterium abscessus subsp.
abscessus,
Mycobacterium subsp. massiliense et
Mycobacterium subsp. bolletii, Ces trois sous espèces possèdent des différences cliniques et de résistance aux antibiotiques, une identification sûre et rapide est don essentielle. De plus, son épidémiologie reste peu connue, notamment au sein des patients atteints de mucoviscidose.Dans un premier temps, nous avons évalué la performance d’identification au sein du MABSC et la caractérisation des principales résistances du kit Genotype NTM-DR. Celui-ci s’est révélé extrêmement efficace, avec une réussite de 100% d’identification de la sous-espèce mais aussi pour la caractérisation des résistances à la clarithromycine et à l’amikacine, qui sont les antibiotiques recommandés pour le traitement d’une infection à MABSC. Ce kit est donc une alternative rapide et robuste aux principales méthodes d’identification et de caractérisation de la résistance chez MABSC.Dans un second temps, nous avons testé l’efficacité de deux molécules différentes, la clofazimine et la tigecycline, en synergie. Une synergie a pu être mise en évidence sur 42 % des isolats, et la présence de clofazimine a permis d’abaisser la concentration minimale inhibitoire de la tigecycline pour 52 % des isolats. Cette association pourrait constituer une alternative thérapeutique efficace et mieux supportable pour le patient.Enfin, nous avons réalisé deux études épidémiologiques : au Vietnam, chez des patients possédant une condition pulmonaire inflammatoire, et en France, chez des patients atteints de la mucoviscidose dans cinq centres hospitaliers différents. En France, un suivi longitudinal a pu être réalisé sur 7 patients de deux centres différents.Le Vietnam présentait un grand nombre de Sequence Type (ST) nouveaux (29/38) ainsi qu’une grande diversité génotypique (0.72 pour 53 isolats). Une majorité de M. massiliense a été mis en évidence. De plus, des ST responsables d’épidémies dans différents pays ont aussi été retrouvés (ST 23 et ST 117). Trois complexes clonaux ont été identifiés, reflétant la grande diversité du complexe M.
abscessus dans ce pays. Deux de ces complexes clonaux étaient constitués de M.
abscessus subsp. massiliense contenaient les ST 23 et 117. Le grand nombre de nouveaux génotype est dû au manque de données au Vietnam, il s’agit là de la première étude épidémiologique dans ce pays.En France, on retrouvait un plus grand nombre de sequence type connus (20/31), certainement dû au nombre d’études existantes dans cette région. Une majorité de M.
abscessus subsp.
abscessus a été retrouvé. Sept sequence type d’importance épidémiologique ont été…
Advisors/Committee Members: Godreuil, Sylvain (thesis director), Bañuls, Anne-Laure (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium Abscessus; Epidémiologie moléculaire; Resistance aux antibiotiques; Mycobacterium Abscessus; Molecular epidemiology; Résistance aux antibiotiques
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Bouzinbi, N. (2018). Caractérisation et épidémiologie moléculaire du complexe Mycobacterium abscessus en France et au Vietnam : Molecular characterization and epidemiology of Mycobacterium abscessus complex in France and Vietnam. (Doctoral Dissertation). Montpellier. Retrieved from http://www.theses.fr/2018MONTT093
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Bouzinbi, Nicolas. “Caractérisation et épidémiologie moléculaire du complexe Mycobacterium abscessus en France et au Vietnam : Molecular characterization and epidemiology of Mycobacterium abscessus complex in France and Vietnam.” 2018. Doctoral Dissertation, Montpellier. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2018MONTT093.
MLA Handbook (7th Edition):
Bouzinbi, Nicolas. “Caractérisation et épidémiologie moléculaire du complexe Mycobacterium abscessus en France et au Vietnam : Molecular characterization and epidemiology of Mycobacterium abscessus complex in France and Vietnam.” 2018. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Bouzinbi N. Caractérisation et épidémiologie moléculaire du complexe Mycobacterium abscessus en France et au Vietnam : Molecular characterization and epidemiology of Mycobacterium abscessus complex in France and Vietnam. [Internet] [Doctoral dissertation]. Montpellier; 2018. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2018MONTT093.
Council of Science Editors:
Bouzinbi N. Caractérisation et épidémiologie moléculaire du complexe Mycobacterium abscessus en France et au Vietnam : Molecular characterization and epidemiology of Mycobacterium abscessus complex in France and Vietnam. [Doctoral Dissertation]. Montpellier; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018MONTT093
8.
Madani, Abdeldjalil.
Etude du potentiel thérapeutique d'analogues de cyclipostins & cyclophostines et de dérivés d'oxadiazolones sur Mycobacterium abscessus : Study of the therapeutic potential of cyclipostin & cyclophostin analogs and oxadiazolone derivatives on Mycobacterium abscessus.
Degree: Docteur es, Sciences Chimiques, 2019, Aix Marseille Université
URL: http://www.theses.fr/2019AIXM0394
► Mycobacterium abscessus est un pathogène opportuniste émergeant responsables d’infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose, sa présence est une contre-indication aux greffes pulmonaires chez…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus est un pathogène opportuniste émergeant responsables d’infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose, sa présence est une contre-indication aux greffes pulmonaires chez ces patients. La particularité de cette bactérie réside dans sa multirésistance naturelle aux antibiotiques, notamment aux antituberculeux de première et de seconde ligne. cette résistance rend le traitement actuellement lourd et contraignant, avec un faible taux de guérison. Ce projet de thèse, porte sur l’étude du potentiel thérapeutique de deux familles d’inhibiteurs d’enzymes à sérines et à cystéines actives vis-à-vis de cette bactérie : les analogues de Cyclipostins et de Cyclophostines (CyC) d’une part, et les dérivés d’Oxadiazolones (OX) d’autre part. Pour cela nous avons i) sélectionné les composés actifs in vitro et ex vivo, ii) déterminer leurs CMI, iii) déterminé la sélectivité des CyC vis-à-vis de plusieurs espèces bactériennes, iv) déterminer les cibles des composés les plus actifs en utilisant une approche ABPP (« activity based protein profiling »). Ainsi, mes travaux ont permis de montrer la spécificité de certaines molécules CyCs aux espèces mycobactériennes, mais aussi la capacité inhibitrice de plusieurs molécules CyCs et OXs vis-à-vis de M. abscessus in vitro et ex vivo sans présenter de cytotoxicité envers les macrophages murins. Nous avons montré que les deux meilleurs composés CyCs ainsi qu’un composé OX inhibent cette bactérie en ciblant une multitude d’enzymes à serine ou à cystéine active, majoritairement impliquées dans le métabolisme lipidique ou dans la biosynthèse de la membrane.
Mycobacterium abscessus is an emerging opportunistic pathogen responsible for lung infections in patients with cystic fibrosis, its presence is a contraindication to lung transplants in these patients. The peculiarity of this bacterium lies in its natural multidrug resistance to antibiotics, especially first- and second-line anti-tuberculosis drugs. this resistance makes the treatment currently heavy and restrictive, with a low cure rate. This PhD thesis project deals with the study of the therapeutic potential of two families of inhibitors that target enzymes with an active serine or cysteine against this bacterium: Cyclipostins and Cyclophostins (CyC) analogues on the one hand and Oxadiazolone derivatives (OX) on the other hand. For this we have i) selected the active compounds in vitro and ex vivo, ii) determined their MICs, iii) determined the selectivity of CyCs with respect to several bacterial species, iv) determined the targets of the most active compounds in using an ABPP approach ("activity based protein profiling"). Thus, my work has shown the specificity of certain CyCs molecules to mycobacterial species, but also the inhibitory capacity of several CyCs and OXs molecules against M. abscessus in vitro and ex vivo without presenting cytotoxicity to murine macrophages. We have shown that the two best compounds CyCs and an OX compound inhibit this bacterium by targeting a multitude of active…
Advisors/Committee Members: Cavalier, Jean-François (thesis director).
Subjects/Keywords: Cyclipostins & Cyclophostines; Oxadiazolone; Mycobacterium abscessus; Antibiotiques; Mucoviscidose; Antibio-Résistance; Cyclipostins & cyclophostins; Oxdiazolone; Mycobacterium abscessus; Antibiotics; Cyctic fibrosis; Anticiotic resistance; 540
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Madani, A. (2019). Etude du potentiel thérapeutique d'analogues de cyclipostins & cyclophostines et de dérivés d'oxadiazolones sur Mycobacterium abscessus : Study of the therapeutic potential of cyclipostin & cyclophostin analogs and oxadiazolone derivatives on Mycobacterium abscessus. (Doctoral Dissertation). Aix Marseille Université. Retrieved from http://www.theses.fr/2019AIXM0394
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Madani, Abdeldjalil. “Etude du potentiel thérapeutique d'analogues de cyclipostins & cyclophostines et de dérivés d'oxadiazolones sur Mycobacterium abscessus : Study of the therapeutic potential of cyclipostin & cyclophostin analogs and oxadiazolone derivatives on Mycobacterium abscessus.” 2019. Doctoral Dissertation, Aix Marseille Université. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2019AIXM0394.
MLA Handbook (7th Edition):
Madani, Abdeldjalil. “Etude du potentiel thérapeutique d'analogues de cyclipostins & cyclophostines et de dérivés d'oxadiazolones sur Mycobacterium abscessus : Study of the therapeutic potential of cyclipostin & cyclophostin analogs and oxadiazolone derivatives on Mycobacterium abscessus.” 2019. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Madani A. Etude du potentiel thérapeutique d'analogues de cyclipostins & cyclophostines et de dérivés d'oxadiazolones sur Mycobacterium abscessus : Study of the therapeutic potential of cyclipostin & cyclophostin analogs and oxadiazolone derivatives on Mycobacterium abscessus. [Internet] [Doctoral dissertation]. Aix Marseille Université 2019. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2019AIXM0394.
Council of Science Editors:
Madani A. Etude du potentiel thérapeutique d'analogues de cyclipostins & cyclophostines et de dérivés d'oxadiazolones sur Mycobacterium abscessus : Study of the therapeutic potential of cyclipostin & cyclophostin analogs and oxadiazolone derivatives on Mycobacterium abscessus. [Doctoral Dissertation]. Aix Marseille Université 2019. Available from: http://www.theses.fr/2019AIXM0394
9.
Lefebvre, Anne-Laure.
Etude de l’activité in vitro des β-lactamines sur Mycobacterium abscessus et recherche de leurs cibles : In vitro activities of β-lactams against Mycobacterium abscessus and search of the β-lactams targets.
Degree: Docteur es, Microbiologie, 2015, Sorbonne Paris Cité
URL: http://www.theses.fr/2015USPCB107
► Mycobacterium abscessus est une mycobactérie responsable principalement d’infections pulmonaires, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose ou de dilatation des bronches. M. abscessus est…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus est une mycobactérie responsable principalement d’infections pulmonaires, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose ou de dilatation des bronches. M.
abscessus est naturellement résistante aux antituberculeux, laissant peu d’options thérapeutiques. Le traitement de référence associait classiquement un aminoside, un macrolide (clarithromycine) et une β-lactamine (céfoxitine ou imipénème), avec un taux de succès d’environ 50 %. Cependant, des souches résistantes à la clarithromycine sont fréquemment isolées, remettant en cause l’utilisation de cet antibiotique. M.
abscessus produit naturellement une β-lactamase à large spectre (BlaMab) mais les mécanismes d’action des β-lactamines n’ont pas été étudiés chez cette espèce, ce qui constitue une entrave à l’optimisation des traitements par cette classe d’antibiotiques. Le premier objectif était d’identifier et de caractériser les cibles des β-lactamines chez cette espèce. Inhibant la dernière étape de polymérisation du peptidoglycane, les cibles potentielles des β-lactamines sont trois familles d’enzymes : les D,D-transpeptidases et les D,Dcarboxypeptidases appartenant à la famille des protéines de liaison à la pénicilline (PLP), ainsi que les L,D-transpeptidases qui sont majoritairement responsables de cette dernière étape chez cette espèce. Pour identifier les cibles, des mutants résistants aux β-lactamines ont été sélectionnés à partir de la souche de référence M.
abscessus CIP104536 et d’un dérivé portant une délétion du gène blaMab (∆blaMab). Pour les deux souches, l’émergence de la résistance aux β-lactamines a requis de multiples étapes, ce qui constitue un atout pour leur utilisation thérapeutique. Pour les mutants obtenus à partir de la souche CIP104536, les analyses phénotypiques ont montré que la résistance aux β-lactamines n'est pas due à une augmentation de l’efficacité catalytique de BlaMab, à une surproduction de cette enzyme, ou à une diminution de la perméabilité. Le séquençage des génomes de mutants résistants n’a pas révélé de mutations dans les gènes codant pour les L,D-transpeptidases, mais des mutations ont été trouvées dans des gènes codant pour deux PLP. D’autres mutations se situent dans des gènes codant en particulier pour des protéines non caractérisées. L’acquisition de la résistance pourrait donc dépendre de mutations affectant des facteurs essentiels à l’activité des cibles des βlactamines. Le deuxième objectif était d’étudier et de comparer l’activité in vitro des β-lactamines sur M.
abscessus. Des expériences de bactéricidie et d’activité intracellulaire chez le macrophage infecté ont été effectuées pour les souches CIP104536 et ∆blaMab. Parmi les antibiotiques étudiés (amikacine, céfoxitine, imipénème, ceftaroline, et amoxicilline), l’imipénème est le plus efficace sur les deux souches. Sur la souche ∆blaMab, l’association d’imipénème et d’amikacine est bactéricide. En l’absence de BlaMab, l’amoxicilline est aussi efficace que l’imipénème. L’avibactam augmente l’activité de la ceftaroline mais…
Advisors/Committee Members: Mainardi, Jean-Luc (thesis director).
Subjects/Keywords: Β-lactamines; Β-lactamase; Mucoviscidose; Mycobacterium abscessus; Transpeptidases; Β-lactams; Β-lactamase; Cystic fibrosis; Mycobacterium abscessus; Transpeptidases; 579
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Lefebvre, A. (2015). Etude de l’activité in vitro des β-lactamines sur Mycobacterium abscessus et recherche de leurs cibles : In vitro activities of β-lactams against Mycobacterium abscessus and search of the β-lactams targets. (Doctoral Dissertation). Sorbonne Paris Cité. Retrieved from http://www.theses.fr/2015USPCB107
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Lefebvre, Anne-Laure. “Etude de l’activité in vitro des β-lactamines sur Mycobacterium abscessus et recherche de leurs cibles : In vitro activities of β-lactams against Mycobacterium abscessus and search of the β-lactams targets.” 2015. Doctoral Dissertation, Sorbonne Paris Cité. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2015USPCB107.
MLA Handbook (7th Edition):
Lefebvre, Anne-Laure. “Etude de l’activité in vitro des β-lactamines sur Mycobacterium abscessus et recherche de leurs cibles : In vitro activities of β-lactams against Mycobacterium abscessus and search of the β-lactams targets.” 2015. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Lefebvre A. Etude de l’activité in vitro des β-lactamines sur Mycobacterium abscessus et recherche de leurs cibles : In vitro activities of β-lactams against Mycobacterium abscessus and search of the β-lactams targets. [Internet] [Doctoral dissertation]. Sorbonne Paris Cité; 2015. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2015USPCB107.
Council of Science Editors:
Lefebvre A. Etude de l’activité in vitro des β-lactamines sur Mycobacterium abscessus et recherche de leurs cibles : In vitro activities of β-lactams against Mycobacterium abscessus and search of the β-lactams targets. [Doctoral Dissertation]. Sorbonne Paris Cité; 2015. Available from: http://www.theses.fr/2015USPCB107
10.
Dupont, Christian.
Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus : Functional studies and therapeutic significance of MmpL proteins in Mycobacterium abscessus.
Degree: Docteur es, Sciences de la vie et de la santé, 2016, Université Paris-Saclay (ComUE)
URL: http://www.theses.fr/2016SACLV107
► Mycobacterium abscessus est une mycobactérie pathogène émergente à croissance rapidecapable d’induire des infections pulmonaires sévères, notamment chez les patients atteints demucoviscidose. Naturellement résistant à la…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus est une mycobactérie pathogène émergente à croissance rapidecapable d’induire des infections pulmonaires sévères, notamment chez les patients atteints demucoviscidose. Naturellement résistant à la plupart des antibiotiques disponibles, sa présence peut êtreune contre-indication à la greffe pulmonaire chez ces patients. De plus, l’efficacité des traitementsactuellement préconisés est très fluctuante d’un individu à l’autre et s’accompagne souvent d’effetssecondaires indésirables. Il apparaît donc urgent de développer des stratégies thérapeutiques innovanteset/ou d’identifier de nouvelles cibles pharmacologiques dans la lutte contre ce pathogène. Ce projet dethèse, focalisé sur M. abscessus, est centré sur l’étude mécanistique et fonctionnelle des transporteursmembranaires de la famille des MmpL (Mycobacterial Membrane Protein Large) en rapport avec leur rôledans i) l’élaboration de l’enveloppe mycobactérienne, ii) la physiopathologie infectieuse et iii) leurvalidation en tant que cible d’intérêt thérapeutique.Ainsi, mes travaux ont permis de mettre à jour le rôle clé de MmpL4a dans le transport desglycopeptidolipides (GPL) chez Mycobacterium bolletii, une sous-espèce du complexe M. abscessus et dedémontrer sa participation dans la formation de biofilms, des cordes mycobactériennes et dans la virulencede M. bolletii chez l’embryon de zebrafish. De plus, ces résultats mettent en exergue l’importance derésidus critiques impliqués dans l’établissement de la force proto-motrice, conservés chez toutes les MmpL,et nécessaires à l’activité de ces transporteurs. Enfin, ces études ont abouti à l’identification d’une nouvelleentité chimique très active contre M. abscessus à la fois in vitro et in vivo. Ce composé phare est capable decibler le MmpL3, conduisant à une inhibition du transport des acides mycoliques, connus comme étant descomposants essentiels chez les mycobactéries. Ces travaux représentent le premier exemple d’un inhibiteurciblant spécifiquement le transport d’acides mycoliques chez M. abscessus, ouvrant la voie vers desapplications thérapeutiques prometteuses.
Mycobacterium abscessus is a rapid- growing mycobacterial species and an emerging pathogen,responsible for severe lung infections, particularly in cystic fibrosis patients. Naturally resistant to mostcurrently available antibiotics, its presence can represent a contraindication to subsequent lungtransplantation in these patients. That the currently recommended treatments present fluctuating resultsamong patients and are often associated with important side effects, imposes to develop innovativetherapeutic strategies and/or to identify new pharmacologically relevant targets in the fight against thispathogen. This project, focusing on M. abscessus, is intended to explore mechanistic and functionalaspects of members of the MmpL (Mycobacterial Membrane Protein Large) family of membrane proteinswith respect to i) their role in elaboration of the mycobacterial envelope, ii) their involvement in thephysiopathology of the infection and…
Advisors/Committee Members: Herrmann, Jean-Louis (thesis director), Kremer, Laurent (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Zebrafish; MmpL; Approches Thérapeutiques; Mécanisme de Résistance; Mycobacterium abscessus; Zebrafish; MmpL; Therapeutic Approaches; Mechanisms of Drug Resistance; 571.6
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Dupont, C. (2016). Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus : Functional studies and therapeutic significance of MmpL proteins in Mycobacterium abscessus. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Saclay (ComUE). Retrieved from http://www.theses.fr/2016SACLV107
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Dupont, Christian. “Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus : Functional studies and therapeutic significance of MmpL proteins in Mycobacterium abscessus.” 2016. Doctoral Dissertation, Université Paris-Saclay (ComUE). Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2016SACLV107.
MLA Handbook (7th Edition):
Dupont, Christian. “Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus : Functional studies and therapeutic significance of MmpL proteins in Mycobacterium abscessus.” 2016. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Dupont C. Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus : Functional studies and therapeutic significance of MmpL proteins in Mycobacterium abscessus. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2016. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2016SACLV107.
Council of Science Editors:
Dupont C. Étude fonctionnelle et intérêt thérapeutique des MmpL chez Mycobacterium abscessus : Functional studies and therapeutic significance of MmpL proteins in Mycobacterium abscessus. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLV107
11.
Laencina, Laura.
Avantages génomiques conférés à Mycobacterium abscessus pour une existence intracellulaire : Genomic advantages acquired by Mycobacterium abscessus for an intracellular survival.
Degree: Docteur es, Sciences de la vie et de la santé, 2017, Université Paris-Saclay (ComUE)
URL: http://www.theses.fr/2017SACLV090
► Mycobacterium abscessus est une mycobactérie à croissance rapide, et un pathogène opportuniste responsable d’infections pulmonaires notamment chez les patients atteints de la mucoviscidose, et d’infections…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus est une mycobactérie à croissance rapide, et un pathogène opportuniste responsable d’infections pulmonaires notamment chez les patients atteints de la mucoviscidose, et d’infections cutanéomuqueuses. La source de contamination pourrait être environnementale mais des contaminations interhumaines ne sont pas exclues. Les amibes environnementales pourraient jouer un rôle de réservoir. M. abscessus est capable de résister aux mécanismes de défense bactéricides des phagocytes environnementaux et humains. Le génome complet de M. abscessus a été séquencé mettant en évidence de nombreux facteurs de virulence non mycobactériens. Certains sont des facteurs de virulence connus dans le monde bactérien, comme la phospholipase C ou le facteur de captation du magnésium MgtC. Ces facteurs ont été montré induits en présence d’amibes, mais ne peuvent à eux seuls expliquer la survie intracellulaire et la virulence de M. abscessus. Nous avons donc, au cours de ce projet, criblé une banque de mutants générée par transposition chez M. abscessus, à la recherche de mutants dénués de croissance intracellulaire en amibes et macrophages. Cette approche a permis d’identifier, de façon majeure, 5 gènes du locus ESX-4 de M. abscessus codant un système de sécrétion de type VII avec tous ces composants cœur conservés. Pour mieux comprendre la contribution d’ESX-4 dans la survie intracellulaire de M. abscessus, un mutant obtenu par double recombinaison au sein du gène eccB4 dans la souche type de M. abscessus (ΔeccB4) a été construit. EccB4 est un élément structurel central du système de sécrétion codé par ESX-4. ΔeccB4 présente un défaut de survie au sein des cellules, lié à déficit de blocage de l’acidification phagosomale ainsi qu’un défaut de dégradation de la membrane phagosomale, empêchant un contact phagosome-cytosol. Ce travail a permis de révéler pour la première fois dans le monde mycobactérien le rôle d’un locus ancestral de sécrétion ESX-4 au sein d’une mycobactérie. L’étude des protéines secrétées par ce locus est actuellement en cours au laboratoire, afin d’envisager des approches thérapeutiques et vaccinales pour contrer cette mycobactérie multirésistante aux antibiotiques.
Mycobacterium abscessus is a fast growing mycobacterium, and an opportunistic pathogen responsible for lung infections particularly in patients with cystic fibrosis, and for mucocutaneous infections. The source of contamination could be environmental but human-to-human contaminations are not excluded. Environmental amoeba could play a role as a reservoir. M. abscessus is able to resist to the bactericidal defense mechanisms of environmental and human phagocytes. The complete genome of M. abscessus has been sequenced and presents numerous non-mycobacterial virulence factors. Some are known virulence factors in the bacterial world, such as phospholipase C or the magnesium uptake factor MgtC. These factors have been shown to be induced in the presence of amoeba, but cannot alone explain the intracellular survival and virulence of M.…
Advisors/Committee Members: Herrmann, Jean-Louis (thesis director), Girard-Misguich, Fabienne (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Amibe; Macrophage; Système de sécrétion de type VII; Esx; Mycobacterium abscessus; Amoeba; Macrophage; Type VII secretion system; Esx; 579.3
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Laencina, L. (2017). Avantages génomiques conférés à Mycobacterium abscessus pour une existence intracellulaire : Genomic advantages acquired by Mycobacterium abscessus for an intracellular survival. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Saclay (ComUE). Retrieved from http://www.theses.fr/2017SACLV090
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Laencina, Laura. “Avantages génomiques conférés à Mycobacterium abscessus pour une existence intracellulaire : Genomic advantages acquired by Mycobacterium abscessus for an intracellular survival.” 2017. Doctoral Dissertation, Université Paris-Saclay (ComUE). Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2017SACLV090.
MLA Handbook (7th Edition):
Laencina, Laura. “Avantages génomiques conférés à Mycobacterium abscessus pour une existence intracellulaire : Genomic advantages acquired by Mycobacterium abscessus for an intracellular survival.” 2017. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Laencina L. Avantages génomiques conférés à Mycobacterium abscessus pour une existence intracellulaire : Genomic advantages acquired by Mycobacterium abscessus for an intracellular survival. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2017. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2017SACLV090.
Council of Science Editors:
Laencina L. Avantages génomiques conférés à Mycobacterium abscessus pour une existence intracellulaire : Genomic advantages acquired by Mycobacterium abscessus for an intracellular survival. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2017. Available from: http://www.theses.fr/2017SACLV090
University of Leicester
12.
Al-Mkhadhree, Enass A. K. A.
Studies on the Smooth and Rough colony morphotypes of Mycobacterium abscessus and their relevance to infection transmission.
Degree: PhD, 2020, University of Leicester
URL: https://doi.org/10.25392/leicester.data.13317665.v1
;
https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.819500
► Mycobacterium abscessus (Mab) is an opportunistic pathogen causing severe infections in patients with pre-existing lung disease, notably cystic fibrosis; it was first described in 1953…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus (Mab) is an opportunistic pathogen causing severe infections in patients with pre-existing lung disease, notably cystic fibrosis; it was first described in 1953 after isolation from a knee abscess (type strain Mab ATCC 19977). Despite its presumed environmental reservoir, recent evidence indicates patient to patient transmission. Mab is divided into two colony morphotypes, Smooth (S) and Rough (R); the former are associated with high production of glycopeptidolipid (GPL) while the latter have less or no GPL production. S to R transition is based on mutations that eliminate GPL expression. It was hypothesized that Smooth and Rough (R) colony morphotypes reflect differences in cellular hydrophobicity, which in turn affect capacity for aerosol transmission. The properties of type and clinical S and R variants were compared. R strains grew differently in broth and biofilm assays, were consistently more hydrophobic and showed no demonstrable GPLs. However, no differences between S and R were observed in Goldberg drum aerosol or desiccation survival experiments and the ATCC S strain was clearly more resistant to UV exposure. Preparation of ffluc (luciferase)-expressing S and R strains facilitated the desiccation and UV assessments and enabled analysis of hydrophobicity attributable to the variants in mixed cultures. In the latter case, the S strain appeared to be as hydrophobic as the R when the two strains we mixed. It was speculated that redistribution of GPLs might be responsible for this and that this might explain the lack of difference between S and R observed in the aerosol survival experiments. Finally, genome and transcriptome analyses revealed several new and previously recognised polymorphisms associated with R transition. Overall, little support for R strains being adapted to airborne transmission was found and a wider range of genomic targets than previously recognised appeared to underpin S to R transition.
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Rough colony morphotypes; infection transmission; thesis
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Al-Mkhadhree, E. A. K. A. (2020). Studies on the Smooth and Rough colony morphotypes of Mycobacterium abscessus and their relevance to infection transmission. (Doctoral Dissertation). University of Leicester. Retrieved from https://doi.org/10.25392/leicester.data.13317665.v1 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.819500
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Al-Mkhadhree, Enass A K A. “Studies on the Smooth and Rough colony morphotypes of Mycobacterium abscessus and their relevance to infection transmission.” 2020. Doctoral Dissertation, University of Leicester. Accessed January 16, 2021.
https://doi.org/10.25392/leicester.data.13317665.v1 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.819500.
MLA Handbook (7th Edition):
Al-Mkhadhree, Enass A K A. “Studies on the Smooth and Rough colony morphotypes of Mycobacterium abscessus and their relevance to infection transmission.” 2020. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Al-Mkhadhree EAKA. Studies on the Smooth and Rough colony morphotypes of Mycobacterium abscessus and their relevance to infection transmission. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of Leicester; 2020. [cited 2021 Jan 16].
Available from: https://doi.org/10.25392/leicester.data.13317665.v1 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.819500.
Council of Science Editors:
Al-Mkhadhree EAKA. Studies on the Smooth and Rough colony morphotypes of Mycobacterium abscessus and their relevance to infection transmission. [Doctoral Dissertation]. University of Leicester; 2020. Available from: https://doi.org/10.25392/leicester.data.13317665.v1 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.819500
13.
Dubée, Vincent.
Stratégies d'optimisation des bêta-lactamines pour le traitement des infections dues aux mycobactéries multirésistantes : Strategies for optimization of β-lactams in the treatment of infections due to multidrug resistant mycobacteria.
Degree: Docteur es, Microbiologie, 2014, Université Pierre et Marie Curie – Paris VI
URL: http://www.theses.fr/2014PA066415
► L’émergence de formes multirésistantes de tuberculose et la résistance intrinsèque de Mycobacterium abscessus à de nombreux anti-infectieux imposent l’identification de nouveaux antibiotiques et de nouvelles…
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▼ L’émergence de formes multirésistantes de tuberculose et la résistance intrinsèque de Mycobacterium abscessus à de nombreux anti-infectieux imposent l’identification de nouveaux antibiotiques et de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les mycobactéries sont naturellement peu sensibles aux β-lactamines par production d’une β-lactamase et de cibles atypiques de faible affinité, les L,D-transpeptidases, qui sont efficacement inactivées par une seule classe de β-lactamines, les carbapénèmes. L’objectif de la thèse est d’étudier le mode d’action des β-lactamines afin de proposer des stratégies permettant d’optimiser ces antibiotiques. Pour comprendre la spécificité des L,D-transpeptidases vis-à-vis des carbapénèmes, nous avons étudié la cinétique et le mécanisme de la réaction d’inactivation de ces enzymes par différentes méthodes de spectroscopie en flux arrêté. Nos résultats indiquent que l’efficacité des carbapénèmes est due à leur capacité à former rapidement un intermédiaire tétrahédrique et à la stabilité de l’acylenzyme. La spécificité des L,D-transpeptidases pour les carbapénèmes ne dépend pas de leurs chaînes latérales, qui pourraient être modifiées pour améliorer les propriétés pharmacologiques de ces antibiotiques. Chez M. abscessus, nous avons identifié un inhibiteur de la β-lactamase, l’avibactam, qui augmente l’activité de certaines β-lactamines in vitro, en intracellulaire et dans un modèle d’infection du poisson zèbre. Nos résultats montrent que les β-lactamines peuvent être optimisées pour le traitement des infections dues aux mycobactéries multirésistantes par l’amélioration de l’inactivation des cibles ou l’inhibition des β-lactamases.
The emergence of multidrug-resistant tuberculosis and the intrinsic resistance of Mycobacterium abscessus to most antibiotics require the identification of new drugs and new therapeutic strategies. Mycobacteria are naturally poorly susceptible to β-lactam antibiotics due to production of a β-lactamase and of atypical low-affinity targets, the L,D-transpeptidases, which are effectively inactivated by a single class of β-lactams, the carbapenems. The aim of the thesis is to study the mode of action of β-lactams to propose strategies for the optimization of these antibiotics. To understand the specificity of L,D-transpeptidase for carbapenems, we have studied the kinetics and mechanism of inactivation of these enzymes using various stopped-flow spectroscopic methods. Our results indicate that the efficacy of carbapenems is due to their ability to rapidly form a tetrahedral intermediate and to the stability of the acylenzyme. The specificity of the L,D-transpeptidases for carbapenems does not depend upon the side chains of the drugs, which may be modified to improve their pharmacological properties. In M. abscessus, we have shown that the β-lactamase inhibitor avibactam increases the activity of various β-lactams in vitro, intracellularly, and in zebrafish model. Our results show that β-lactams can be optimized for the treatment of infections due to multidrug-resistant…
Advisors/Committee Members: Gutmann, Laurent (thesis director).
Subjects/Keywords: Beta-Lactamases; Beta-Lactamines; Mycobacterium abscessus; Peptidoglycane; Transpeptidases; Tuberculose; Nontuberculous Mycobacteria; Mycobacterium/therapy; 616.01
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Dubée, V. (2014). Stratégies d'optimisation des bêta-lactamines pour le traitement des infections dues aux mycobactéries multirésistantes : Strategies for optimization of β-lactams in the treatment of infections due to multidrug resistant mycobacteria. (Doctoral Dissertation). Université Pierre et Marie Curie – Paris VI. Retrieved from http://www.theses.fr/2014PA066415
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Dubée, Vincent. “Stratégies d'optimisation des bêta-lactamines pour le traitement des infections dues aux mycobactéries multirésistantes : Strategies for optimization of β-lactams in the treatment of infections due to multidrug resistant mycobacteria.” 2014. Doctoral Dissertation, Université Pierre et Marie Curie – Paris VI. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2014PA066415.
MLA Handbook (7th Edition):
Dubée, Vincent. “Stratégies d'optimisation des bêta-lactamines pour le traitement des infections dues aux mycobactéries multirésistantes : Strategies for optimization of β-lactams in the treatment of infections due to multidrug resistant mycobacteria.” 2014. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Dubée V. Stratégies d'optimisation des bêta-lactamines pour le traitement des infections dues aux mycobactéries multirésistantes : Strategies for optimization of β-lactams in the treatment of infections due to multidrug resistant mycobacteria. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Pierre et Marie Curie – Paris VI; 2014. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2014PA066415.
Council of Science Editors:
Dubée V. Stratégies d'optimisation des bêta-lactamines pour le traitement des infections dues aux mycobactéries multirésistantes : Strategies for optimization of β-lactams in the treatment of infections due to multidrug resistant mycobacteria. [Doctoral Dissertation]. Université Pierre et Marie Curie – Paris VI; 2014. Available from: http://www.theses.fr/2014PA066415
14.
Soroka, Daria.
Rôle du motif SDN dans l'inhibition et l'activité des β-lactamases des mycobactéries : Role of the motif SDN in the inhibition and substrate specificities of β-lactamases from mycobacteria.
Degree: Docteur es, Biochimie, 2016, Université Pierre et Marie Curie – Paris VI
URL: http://www.theses.fr/2016PA066432
► Mycobacterium tuberculosis et Mycobacterium abscessus produisent les β-lactamases BlaC et BlaMab qui contribuent à la résistance intrinsèque de ces bactéries aux β-lactamines. Notre objectif est…
(more)
▼ Mycobacterium tuberculosis et Mycobacterium abscessus produisent les β-lactamases BlaC et BlaMab qui contribuent à la résistance intrinsèque de ces bactéries aux β-lactamines. Notre objectif est de caractériser l’inhibition de ces β-lactamases par l’avibactam et le clavulanate pour contribuer au développement de nouveaux traitements. Nous avons déterminé le profil de substrat et d’inhibition de BlaMab ainsi que sa structure cristalline, révélant trois différences majeures avec BlaC. BlaMab a une activité supérieure à celle de BlaC pour toutes les β-lactamines sauf la céfoxitine qui est utilisée pour les infections dues à M. abscessus. BlaC est inhibée irréversiblement par le clavulanate et inefficacement par l’avibactam alors que BlaMab présente le comportement inverse impliquant une hydrolyse du clavulanate et une inhibition très rapide par l’avibactam. La structure de BlaMab diffère de celle de BlaC principalement par le remplacement du motif conservé SDN par SDG. L’introduction de SDG dans BlaMab et de SDN dans BlaC a montré que cette différence détermine le profil d’inhibition des β-lactamases. Une seule mutation peut donc entraîner l’émergence d’une résistance aux combinaisons d’une β-lactamine avec le clavulanate ou l’avibactam mais pas avec les deux inhibiteurs. L’avibactam et le clavulanate offrent donc des alternatives thérapeutiques en cas de résistance à l’un des inhibiteurs. Nous nous sommes également intéressés aux β-lactamines partenaires du clavulanate, pour le traitement de la tuberculose et montrer que la structure des carbapénèmes pouvait être optimisée pour améliorer l’inactivation des cibles et diminuer l’hydrolyse par BlaC.
Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium abscessus produce the β-lactamases BlaC and BlaMab that contribute to the intrinsic resistance of those bacteria to β-lactams. Our objective was to characterize the inhibition of these β-lactamases by avibactam and clavulanate in order to contribute to the development of new treatments. We have determined the inhibition and substrate profiles of BlaMab, as well as its crystal structure, revealing three major differences with BlaC. BlaMab is more active than BlaC with respect to hydrolysis of all β-lactams except cefoxitin, which is used for the treatment of infections due to M. abscessus. BlaC is inhibited irreversibly by clavulanate and inefficiently by avibactam. In contrast, BlaMab shows the opposite behavior involving hydrolysis of clavulanate and a rapid inhibition by avibactam. Structurally BlaC differs from BlaMab mainly by the replacement of the conserved motif SDN by SDG. The introduction of SDG in BlaMab and of SDN in BlaC revealed that this difference determines the inhibition profile of the β-lactamases. A single mutation can therefore lead to the emergence of resistance to the association of β-lactam with clavulanate or avibactam, but not to both associations. Thus, avibactam and clavulanate offer therapeutic alternatives in case of resistance to one of the two inhibitors. We have also investigated the β-lactam…
Advisors/Committee Members: Arthur, Michel (thesis director).
Subjects/Keywords: Avibactam; Β-lactamases; Carbapénème; Clavulanate; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium tuberculosis; Avibactam; Β-lactamases; Carbapenem; 572.8
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Soroka, D. (2016). Rôle du motif SDN dans l'inhibition et l'activité des β-lactamases des mycobactéries : Role of the motif SDN in the inhibition and substrate specificities of β-lactamases from mycobacteria. (Doctoral Dissertation). Université Pierre et Marie Curie – Paris VI. Retrieved from http://www.theses.fr/2016PA066432
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Soroka, Daria. “Rôle du motif SDN dans l'inhibition et l'activité des β-lactamases des mycobactéries : Role of the motif SDN in the inhibition and substrate specificities of β-lactamases from mycobacteria.” 2016. Doctoral Dissertation, Université Pierre et Marie Curie – Paris VI. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2016PA066432.
MLA Handbook (7th Edition):
Soroka, Daria. “Rôle du motif SDN dans l'inhibition et l'activité des β-lactamases des mycobactéries : Role of the motif SDN in the inhibition and substrate specificities of β-lactamases from mycobacteria.” 2016. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Soroka D. Rôle du motif SDN dans l'inhibition et l'activité des β-lactamases des mycobactéries : Role of the motif SDN in the inhibition and substrate specificities of β-lactamases from mycobacteria. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Pierre et Marie Curie – Paris VI; 2016. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2016PA066432.
Council of Science Editors:
Soroka D. Rôle du motif SDN dans l'inhibition et l'activité des β-lactamases des mycobactéries : Role of the motif SDN in the inhibition and substrate specificities of β-lactamases from mycobacteria. [Doctoral Dissertation]. Université Pierre et Marie Curie – Paris VI; 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016PA066432
15.
Halloum, Iman.
The mycolic acid dehydratases in mycobacterium abscessus : contribution to pathogenicity and potential drug targets : Les déshydratases des acides mycoliques chez mycobacterium abscessus : contribution à la pathogénicité et cibles thérapeutiques potentielles.
Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2016, Montpellier
URL: http://www.theses.fr/2016MONTT038
► Mycobacterium abscessus est une mycobactérie à croissance rapide qui a récemment émergé en tant que pathogène opportuniste, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose.…
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▼ Mycobacterium abscessus est une mycobactérie à croissance rapide qui a récemment émergé en tant que pathogène opportuniste, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose. Elle est naturellement résistante aux antibiotiques les plus couramment disponibles, limitant sérieusement les options thérapeutiques chez les patients infectés. Il apparaît donc urgent d’identifier et de caractériser de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique dans la lutte contre ce pathogène. Contrairement au variant lisse (S) de M.
abscessus, caractérisé par une forte production de glycopeptidolipides (GPL), le variant rugueux (R) associé à une faible production de GPL est responsable des manifestations cliniques les plus sévères. Chez l’embryon de poisson zèbre, le variant R s’accompagne d’une virulence accrue avec formation de cordes mycobactériennes extracellulaires et d’abcès, engendrant une mortalité rapide des larves infectées. Les mécanismes moléculaires de la pathogénicité de M.
abscessus demeurent toutefois très peu connus.Dans cette étude, nous avons identifié le gène MAB_4780, codant une déshydratase distincte du complexe HadABC impliqué dans la biosynthèse des acides mycoliques. Le gène MAB_4780, tout comme son homologue chez M. smegmatis, MSMEG_6754, ont été identifiés comme responsables de la résistance innée de ces deux espèces au thiacetazone (TAC), un agent antituberculeux de seconde intention. Nous avons inactivé le gène MAB_4780 dans le variant R de M.
abscessus, ce qui a entraîné une modification de la composition en acides mycoliques, un défaut de formation des cordes mycobactériennes ainsi qu'un phénotype extrêmement atténué chez les embryons de poisson zèbre. L'atténuation in vivo du mutant MAB_4780 qui résulte très vraisemblablement de l’incapacité i) à former des cordes et ii) à inhiber la fusion phagolysosomale, s’accompagne d’une croissance intracellulaire diminuée. En outre, le mutant MAB_4780, tout comme le mutant de M. smegmatis dépourvu de MSMEG_6754, présente une croissance altérée dans l’amibe, qui représente un réservoir pour les mycobactéries environnementales. Ces résultats reflètent le rôle crucial de cette nouvelle déshydratase dans la survie de M.
abscessus dans son environnement et dans l'établissement d'infections aiguës et létales. Par conséquent, cibler MAB_4780 pourrait représenter une stratégie particulièrement prometteuse pour contrôler les infections à M.
abscessus. De futures études seront consacrées à l'identification d’inhibiteurs spécifiques de MAB_4780, grâce au développement d’un test d’activité et d’une structure cristalline de la protéine obtenue à très haute résolution. Nous avons également criblé contre M.
abscessus une chimiothèque d’analogues structuraux du TAC, préalablement validés pour leur activité inhibitrice de la déshydratase HadABC de
Mycobacterium tuberculosis. Trois d’entre eux ont montré une efficacité accrue d’un facteur 50 par rapport à la molécule parentale. La surexpression d’EthA, l’activateur du TAC, augmente la susceptibilité de M.
abscessus à ces trois…
Advisors/Committee Members: Kremer, Laurent (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobactérie abscessus; Déshydratases; Acides mycoliques; Cording; Poisson zèbre; Cible therapeutique; Mycobacterium abscessus; Dehydratase; Mycolic acids; Cording; Zebrafish; Drug target
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Halloum, I. (2016). The mycolic acid dehydratases in mycobacterium abscessus : contribution to pathogenicity and potential drug targets : Les déshydratases des acides mycoliques chez mycobacterium abscessus : contribution à la pathogénicité et cibles thérapeutiques potentielles. (Doctoral Dissertation). Montpellier. Retrieved from http://www.theses.fr/2016MONTT038
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Halloum, Iman. “The mycolic acid dehydratases in mycobacterium abscessus : contribution to pathogenicity and potential drug targets : Les déshydratases des acides mycoliques chez mycobacterium abscessus : contribution à la pathogénicité et cibles thérapeutiques potentielles.” 2016. Doctoral Dissertation, Montpellier. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2016MONTT038.
MLA Handbook (7th Edition):
Halloum, Iman. “The mycolic acid dehydratases in mycobacterium abscessus : contribution to pathogenicity and potential drug targets : Les déshydratases des acides mycoliques chez mycobacterium abscessus : contribution à la pathogénicité et cibles thérapeutiques potentielles.” 2016. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Halloum I. The mycolic acid dehydratases in mycobacterium abscessus : contribution to pathogenicity and potential drug targets : Les déshydratases des acides mycoliques chez mycobacterium abscessus : contribution à la pathogénicité et cibles thérapeutiques potentielles. [Internet] [Doctoral dissertation]. Montpellier; 2016. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2016MONTT038.
Council of Science Editors:
Halloum I. The mycolic acid dehydratases in mycobacterium abscessus : contribution to pathogenicity and potential drug targets : Les déshydratases des acides mycoliques chez mycobacterium abscessus : contribution à la pathogénicité et cibles thérapeutiques potentielles. [Doctoral Dissertation]. Montpellier; 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016MONTT038
16.
Gutierrez Peraza, Ana Victoria.
MmpL proteins in Mycobacterium abscessus : contribution in glycopeptidolipid transport and in drug resistance : Protéines MmpL dans Mycobacterium abscessus : contribution au transport des glycopeptidolipides et à la résistance aux antibiotiques.
Degree: Docteur es, Maladies infectieuses, 2019, Aix Marseille Université
URL: http://www.theses.fr/2019AIXM0592
► Mycobacterium abscessus (MAB), une mycobactérie associée à une multirésistance aux antibiotiques, est responsable d'infections pulmonaires, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose. La protéine membranaire…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus (MAB), une mycobactérie associée à une multirésistance aux antibiotiques, est responsable d'infections pulmonaires, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose. La protéine membranaire mycobactérienne large (MmpL) est une famille de pompes d’efflux (PE) à substrats multiples impliquées dans la biosynthèse de la paroi cellulaire et la résistance aux antibiotiques. Le complexe MmpSL4ab intervient dans la biosynthèse/transport des glycopeptidolipides (GPL) à travers la membrane plasmique. MAB affiche des morphotypes lisses (S) ou rugueux (R), caractérisés par la présence ou non de GPL, respectivement.La thèse portait sur l’apport de MmpL dans la transition S-à-R et sur les mécanismes de résistance à antibiotiques chez MAB. Nous avons développé des outils génétiques pour générer facilement des mutants, basés sur des événements de recombinaison homologue simple et double. Nous avons ensuite décrit l'hétérogénéité S/R de plusieurs isolats cliniques issus de deux patients atteints de mucoviscidose et co-infectés par les deux variants. Nous avons ensuite élucidé les mécanismes de résistance aux analogues du thiacétazone qui impliquent le régulateur de transcription TetR (MAB_4384) dans la régulation du MmpSL5. Nous avons également montré que les mutations du régulateur de transcription TetR, MAB_2299c, étaient associées à la surexpression de deux systèmes de PE, qui toutes deux contribuent dans la résistance intrinsèque à la clofazimine et à la bédaquiline.Globalement, ces résultats élargissent nos connaissances sur les mécanismes de régulation de la famille des protéines MmpL et sur un nouveau mécanisme de résistance aux médicaments dans MAB.
Mycobacterium abscessus (MAB), a rapidly growing mycobacterium associated to multidrug resistance, is responsible of pulmonary infections especially in cystic fibrosis (CF) patients. Mycobacterial membrane protein large (MmpL) is a family of multisubstrate efflux pumps involved in cell wall biosynthesis and drug resistance. The MmpSL4ab complex mediates the biosynthesis/transport of glycopeptidolipids (GPL) across the plasma membrane. MAB displays smooth (S) or rough (R) morphotypes, characterized by the presence or absence of GPL, respectively. The thesis research was focused in the contribution of MmpL in the S-to-R transition and in drug resistance mechanisms in MAB. We also developed genetic tools to easily generate mutants, based on a single and double homologous recombination events. We next described the heterogeneity of isolates from two CF patients pulmonary co-infected with both morphotypes using whole genome sequencing. We further elucidated the mechanism of resistance to thiacetazone analogues involving the TetR transcriptional regulator (MAB_4384) in the regulation of MAB MmpS5/MmpL5 efflux pump system. Our work based in genetic and biochemical approaches also demonstrated that mutations in the TetR transcriptional regulator MAB_2299c were associated with overexpression of two efflux pump systems, MAB_2300-2301 and MAB_1135c-1134c, both…
Advisors/Committee Members: Drancourt, Michel (thesis director), Kremer, Laurent (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Mucoviscidose; Glycopeptidolipides; Outils génétiques; Résistance aux antibiotiques; Pompe à efflux; MmpL; TetR; Régulation; Mycobacterium abscessus; Cystic fibrosis; Glycopeptidolipids; Genetic tools; Drug resistance; Efflux pump; MmpL; TetR; Regulation
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Gutierrez Peraza, A. V. (2019). MmpL proteins in Mycobacterium abscessus : contribution in glycopeptidolipid transport and in drug resistance : Protéines MmpL dans Mycobacterium abscessus : contribution au transport des glycopeptidolipides et à la résistance aux antibiotiques. (Doctoral Dissertation). Aix Marseille Université. Retrieved from http://www.theses.fr/2019AIXM0592
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Gutierrez Peraza, Ana Victoria. “MmpL proteins in Mycobacterium abscessus : contribution in glycopeptidolipid transport and in drug resistance : Protéines MmpL dans Mycobacterium abscessus : contribution au transport des glycopeptidolipides et à la résistance aux antibiotiques.” 2019. Doctoral Dissertation, Aix Marseille Université. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2019AIXM0592.
MLA Handbook (7th Edition):
Gutierrez Peraza, Ana Victoria. “MmpL proteins in Mycobacterium abscessus : contribution in glycopeptidolipid transport and in drug resistance : Protéines MmpL dans Mycobacterium abscessus : contribution au transport des glycopeptidolipides et à la résistance aux antibiotiques.” 2019. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Gutierrez Peraza AV. MmpL proteins in Mycobacterium abscessus : contribution in glycopeptidolipid transport and in drug resistance : Protéines MmpL dans Mycobacterium abscessus : contribution au transport des glycopeptidolipides et à la résistance aux antibiotiques. [Internet] [Doctoral dissertation]. Aix Marseille Université 2019. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2019AIXM0592.
Council of Science Editors:
Gutierrez Peraza AV. MmpL proteins in Mycobacterium abscessus : contribution in glycopeptidolipid transport and in drug resistance : Protéines MmpL dans Mycobacterium abscessus : contribution au transport des glycopeptidolipides et à la résistance aux antibiotiques. [Doctoral Dissertation]. Aix Marseille Université 2019. Available from: http://www.theses.fr/2019AIXM0592
17.
Mehta, Shachi.
Biopharmaceutical optimization of antibiotic therapy for the treatment of Mycobacterium abscessus pulmonary infections : interest of nebulization and antibiotic combinations : Optimisation biopharmaceutique de l'antibiothérapie pour le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus : intérêt de la nébulisation et des combinaisons antibiotiques.
Degree: Docteur es, Pharmacologie et sciences du médicament, 2019, Poitiers
URL: http://www.theses.fr/2019POIT1805
► Mycobacterium abscessus est une mycobactérie non-tuberculeuse responsable d’infections pulmonaires difficiles à traiter en clinique. Le traitement actuellement recommandé est associé à un taux d’échec élevé…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus est une mycobactérie non-tuberculeuse responsable d’infections pulmonaires difficiles à traiter en clinique. Le traitement actuellement recommandé est associé à un taux d’échec élevé et à l'émergence de résistances à la plupart des antibiotiques. Dans le contexte actuel, avec un faible nombre de nouveaux antibiotiques mis sur le marché, il est important de d’optimiser l’utilisation des antibiotiques à notre disposition par des approches pharmacocinétique/pharmacodynamiques (PK/PD). Dans les infections pulmonaires, l'administration directe de médicaments à faible perméabilité tels que la céfoxitine (FOX) et l'amikacine (AMK) dans les poumons sous forme d'aérosols devrait accroître leur efficacité au site d’infection tout en diminuant la toxicité systémique responsable des effets indésirables, particulièrement dans le cas des traitements prolongés. De plus, l'utilisation d'antibiotiques en combinaison pourrait réduire le risque de développement de résistance. Plusieurs points ont été abordés dans cette thèse : 1. Études biopharmaceutiques sur AMK et FOX : Il a été démontré qu'après la nébulisation d'AMK et de FOX, les concentrations pulmonaires étaient presque 1000 fois plus élevées qu'après l'administration intraveineuse des deux antibiotiques, ce qui en fait de bons candidats pour la nébulisation. 2. Étude PK/PD de céfoxitine : un modèle PK/PD semi-mécanique a été mis au point à partir de données pharmacocinétiques in vitro, permettant d'identifier les relations concentration-effet pour deux sous-populations de bactéries tout en tenant compte de la dégradation de la céfoxitine.3. Étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la bi-combinaison : à l'aide d'un modèle mathématique basé sur un mécanisme et de données obtenues à partir données in vitro, il a été démontré que l'effet combiné d'AMK et de FOX était additif et/ou synergique selon les différentes concentrations.4. Bi- ou tri-combinaisons : plusieurs tri-combinaisons incluant AMK, FOX et un 3ème antibiotique (incluant clarithromycine, linézolide, clofazimine, ciprofloxacine, moxifloxacine, rifampicine et rifabutine) ont été testés contre une souche de référence, un isolat clinique résistant à la clarithromycine (Ma1611) et un isolat clinique multirésistant (T28). Toutes les tri-combinaisons étaient actives contre la souche de référence. Les combinaisons étaient également actives sur la souche Ma1611 sauf pour les associations avec la clofazimine et la clarithromycine. Aucune combinaison n'était active contre T28. Les bi-combinaisons avec de plus fortes concentrations de FOX et les fluoroquinolones ou les rifamycines étaient efficaces contre T28. Cela suggère une optimisation du schéma thérapeutique pour le traitement des infections pulmonaires à M.
abscessus. 5. La tri-combinaison comprenant AMK, FOX et moxifloxacine (MXF) jusqu'à 21 jours contre un isolat clinique résistant à la clarithromycine Ma1611 n'a montré aucun effet supplémentaire de l'utilisation de MXF car la tri-combinaison n'était pas plus efficace que la bi-combinaison…
Advisors/Committee Members: Couet, William (thesis director), Buyck, Julien (thesis director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Céfoxitine; Amikacine; Modélisation PK/PD; In vitro; Combinaison; Antibiorésistance; Mycobacterium abscessus; Cefoxitin; Amikacin; PK/PD modeling; In vitro; Combination; Antibiotic resistance; 615.792 2
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Mehta, S. (2019). Biopharmaceutical optimization of antibiotic therapy for the treatment of Mycobacterium abscessus pulmonary infections : interest of nebulization and antibiotic combinations : Optimisation biopharmaceutique de l'antibiothérapie pour le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus : intérêt de la nébulisation et des combinaisons antibiotiques. (Doctoral Dissertation). Poitiers. Retrieved from http://www.theses.fr/2019POIT1805
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Mehta, Shachi. “Biopharmaceutical optimization of antibiotic therapy for the treatment of Mycobacterium abscessus pulmonary infections : interest of nebulization and antibiotic combinations : Optimisation biopharmaceutique de l'antibiothérapie pour le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus : intérêt de la nébulisation et des combinaisons antibiotiques.” 2019. Doctoral Dissertation, Poitiers. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2019POIT1805.
MLA Handbook (7th Edition):
Mehta, Shachi. “Biopharmaceutical optimization of antibiotic therapy for the treatment of Mycobacterium abscessus pulmonary infections : interest of nebulization and antibiotic combinations : Optimisation biopharmaceutique de l'antibiothérapie pour le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus : intérêt de la nébulisation et des combinaisons antibiotiques.” 2019. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Mehta S. Biopharmaceutical optimization of antibiotic therapy for the treatment of Mycobacterium abscessus pulmonary infections : interest of nebulization and antibiotic combinations : Optimisation biopharmaceutique de l'antibiothérapie pour le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus : intérêt de la nébulisation et des combinaisons antibiotiques. [Internet] [Doctoral dissertation]. Poitiers; 2019. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2019POIT1805.
Council of Science Editors:
Mehta S. Biopharmaceutical optimization of antibiotic therapy for the treatment of Mycobacterium abscessus pulmonary infections : interest of nebulization and antibiotic combinations : Optimisation biopharmaceutique de l'antibiothérapie pour le traitement des infections pulmonaires à Mycobacterium abscessus : intérêt de la nébulisation et des combinaisons antibiotiques. [Doctoral Dissertation]. Poitiers; 2019. Available from: http://www.theses.fr/2019POIT1805
Universitat Autònoma de Barcelona
18.
Rubio Bueno, Marc.
Taxonomía, bases de la resistencia y epidemiología molecular del complejo mycobacterium abscessus.
Degree: Departament de Genètica i de Microbiologia, 2019, Universitat Autònoma de Barcelona
URL: http://hdl.handle.net/10803/667367
► Mycobacterium abscessus is an emerging opportunistic pathogen belonging to the rapidly growing non-tuberculous mycobacteria. The M. abscessus complex is diveded into three subspecies: M. abscessus…
(more)
▼ Mycobacterium abscessus is an emerging opportunistic pathogen belonging to the rapidly growing non-tuberculous mycobacteria. The M.
abscessus complex is diveded into three subspecies: M.
abscessus subsp.
abscessus, M.
abscessus subsp. massiliense and M.
abscessus subsp. bolletii.
M.
abscessus complex cause cutaneous infections and chronic pulmonary infections in patients with predisposing factors.
M.
abscessus is resistant to most antibiotics. The correct identification at the subspecies level is essential to optimize the therapeutic regimen, as there are differences in antibiotic resistance among the three subepecies. Macrolides (clarithromycin) are the key stone for the treatment. Resistance to macrolides, depends mostly on a functional erm(41) gene (28T polymorphism) present in many strains of the subspecies
abscessus and in all strains of the subspecies bolletii, but not in the massiliense subspecies.
M.
abscessus like other NTM, has an environmental reservoir from which it infects the susceptible host. The environmental reservoir of M.
abscessus is not known. Predominant globally circulating clones of M.
abscessus have been described and interhuman transmission has been proposed as the most common mechanism for spreading. The fact that predominant clones are observed in clinical samples of patients worldwide may be due to their universal presence in the environment and that these clones are selected for their ability to infect humans. The study of molecular epidemiology of the M.
abscessus complex is important to establish how it spreads.
We used 36 strains isolated from 33 patients from three hospitals in Barcelona over 20 years. For subspecies level identification we used the consensus homology of four housekeeping genes; mass spectrometry by Maldi-ToF; and whole genome sequence. For the drug susceptibility test we calculated the MICs of the antibiotics using microdilution and E-test. For the molecular mechanisms associated with resistance we have studied the rrl, erm(41), rrs, MAB_3168c, rpsL, gyrA, gyrB, rplC, rplD and rplV genes. For the study of the epidemiology of the complex, we used the VNTR analysis, the MLST analysis and the WGS analysis.
Our results show that identification by Maldi-Tof is currently unable to identify the members of the complex at the subspecies level. In contrast, the sequencing of four structural genes allows identification at the subspecies level.
The E-test gives less reproducible results and higher MICs than microdilution. The results of the DST show all strains sensitive to tigecycline and most sensitive to aminoglycosides, but mostly resistant to other antibiotics. The molecular basis of resistance to macrolides is found in the presence of a functional erm(41) gene or in the selection of mutations at positions 2057, 2058 or 2059 of the rrl gene. The mutation A1408G in the rrs gene is responsible to high level resistance to aminoglycosides. We have not found the mutations described for resistance to quinolones and linezolid.
The discriminative capacity of the VNTR is…
Advisors/Committee Members: [email protected] (authoremail), true (authoremailshow), Coll Figa, Pedro (director).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Seqüenciació massiva; Secuenciación masiva; Whole genome sequence; Epidemiologia; Epidemiología; Epidemiology; Ciències Experimentals; 549
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Rubio Bueno, M. (2019). Taxonomía, bases de la resistencia y epidemiología molecular del complejo mycobacterium abscessus. (Thesis). Universitat Autònoma de Barcelona. Retrieved from http://hdl.handle.net/10803/667367
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Rubio Bueno, Marc. “Taxonomía, bases de la resistencia y epidemiología molecular del complejo mycobacterium abscessus.” 2019. Thesis, Universitat Autònoma de Barcelona. Accessed January 16, 2021.
http://hdl.handle.net/10803/667367.
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Rubio Bueno, Marc. “Taxonomía, bases de la resistencia y epidemiología molecular del complejo mycobacterium abscessus.” 2019. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Rubio Bueno M. Taxonomía, bases de la resistencia y epidemiología molecular del complejo mycobacterium abscessus. [Internet] [Thesis]. Universitat Autònoma de Barcelona; 2019. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://hdl.handle.net/10803/667367.
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Rubio Bueno M. Taxonomía, bases de la resistencia y epidemiología molecular del complejo mycobacterium abscessus. [Thesis]. Universitat Autònoma de Barcelona; 2019. Available from: http://hdl.handle.net/10803/667367
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Universitat Autònoma de Barcelona
19.
Toledo Brambilla, Cecília Helena.
Estudio de la formación de cuerdas microscópicas en el género Mycobacterium y su implicación en la virulencia de Mycobacterium abscessus.
Degree: Departament de Genètica i de Microbiologia, 2015, Universitat Autònoma de Barcelona
URL: http://hdl.handle.net/10803/327307
► The capacity to form microscopic cords of Mycobacterium species has been related to their virulence. The compounds responsible for cording are unknown but the cord-like…
(more)
▼ The capacity to form microscopic cords of
Mycobacterium species has been related to their virulence. The compounds responsible for cording are unknown but the cord-like appearance formation of these strings of cells have been related to mycolic acids structure in
Mycobacterium tuberculosis and
Mycobacterium bovis BCG - concretely due to the detection of a cyclopropane ring to α-mycolic acids. There are, though, many different species of
Mycobacterium which do not have the cyclopropane formation within the α-mycolic acid also described as cord formers. That is why we ran an investigation examining the correlation between the cording and cyclopropanation of α-mycolic acids in
Mycobacterium brumae,
Mycobacterium fallax and
Mycobacterium abscessus. Scanning electron microscopy image, confirmed the fine structure of microscopic cords formation of M. brumae, M. fallax and M.
abscessus, all the strains with similar rough morphology. It was only the M.
abscessus variant with a smooth morphology that did not form true cords. Furthermore, performing nuclear magnetic resonance NMR analysis in M. brumae and M. fallax, was corroborated the absence of cyclopropane rings in their α-mycolic acids. In this study, it was also analysed for the first time, the mycolic-acids structure of M.
abscessus; concluding there was no difference within the mycolic-acids composition between the smooth and rough morphological variants, no had these species cyclopropane rings had cyclopropane rings in their α-mycolic acids. The results confirmed that only the variant with a smooth morphology was showing glycopeptidelipids in its cell walls, too.
Nowadays, there is a huge interest in non tuberculous mycobacteria as a major causing agent for human diseases. In developing countries, the infections caused by these bacteria have a wrong diagnoses’ approach, therefore, a wrong treatment is given. Generally, the diseases caused by
Mycobacterium are associated to different illnesses such as: cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease and HIV. In these species we find the before mentioned, M.
abscessus which is considered an emergent pathogen that shows high resistance to antibiotics and consequently, making its clinic treatment difficult. Regarding the previous results, it was decided to investigate the relationship between cord formation and virulence within the M.
abscessus. The variants with a rough morphology were exhibiting a major virulence than the smooth ones while forming cords, being these ones able to kill the macrophages in addition to induce a high TNF-α and IL-6 level production by them. Another significant result observed through different microscopic techniques, was the big bacterial aggregation the rough variants were forming, being these ones located in the same phagosome. The smooth variants, however, were showing isolated bacilli. The study revealed that this bacilli aggregation factor in conjunction with the glycopeptidelipids absence has an important role in the M.
abscessus pathogenicity, exposing the bacilli virulence…
Advisors/Committee Members: [email protected] (authoremail), true (authoremailshow), Luquin Fernández, Marina (director), true (authorsendemail).
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Formació de cordes; Formación de cuerdas; Cord formation; Virulència; Virulencia; Virulence; Ciències Experimentals; 579
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Toledo Brambilla, C. H. (2015). Estudio de la formación de cuerdas microscópicas en el género Mycobacterium y su implicación en la virulencia de Mycobacterium abscessus. (Thesis). Universitat Autònoma de Barcelona. Retrieved from http://hdl.handle.net/10803/327307
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Chicago Manual of Style (16th Edition):
Toledo Brambilla, Cecília Helena. “Estudio de la formación de cuerdas microscópicas en el género Mycobacterium y su implicación en la virulencia de Mycobacterium abscessus.” 2015. Thesis, Universitat Autònoma de Barcelona. Accessed January 16, 2021.
http://hdl.handle.net/10803/327307.
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Toledo Brambilla, Cecília Helena. “Estudio de la formación de cuerdas microscópicas en el género Mycobacterium y su implicación en la virulencia de Mycobacterium abscessus.” 2015. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Toledo Brambilla CH. Estudio de la formación de cuerdas microscópicas en el género Mycobacterium y su implicación en la virulencia de Mycobacterium abscessus. [Internet] [Thesis]. Universitat Autònoma de Barcelona; 2015. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://hdl.handle.net/10803/327307.
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Council of Science Editors:
Toledo Brambilla CH. Estudio de la formación de cuerdas microscópicas en el género Mycobacterium y su implicación en la virulencia de Mycobacterium abscessus. [Thesis]. Universitat Autònoma de Barcelona; 2015. Available from: http://hdl.handle.net/10803/327307
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University of Cambridge
20.
Thomas, Sherine Elizabeth.
Targeting Mycobacterium abscessus infection in cystic fibrosis : a structure-guided fragment-based drug discovery approach.
Degree: PhD, 2019, University of Cambridge
URL: https://doi.org/10.17863/CAM.36389
;
https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.767814
► Recent years have seen the emergence of Mycobacterium abscessus, a highly drug-resistant non-tuberculous mycobacterium, which causes life-threatening infections in people with chronic lung conditions like…
(more)
▼ Recent years have seen the emergence of Mycobacterium abscessus, a highly drug-resistant non-tuberculous mycobacterium, which causes life-threatening infections in people with chronic lung conditions like cystic fibrosis. This opportunistic pathogen is refractory to treatment with standard anti-tuberculosis drugs and most currently available antibiotics, often resulting in accelerated lung function decline. This project aims to use a structure-guided fragment-based drug discovery approach to develop effective drugs to treat M. abscessus infections. During the early stage of the project, three bacterial targets were identified, based on analysis of the structural proteome of M. abscessus and prior knowledge of M. tuberculosis drug targets, followed by gene knockout studies to determine target essentiality for bacterial survival. The three targets from M. abscessus were then cloned, expressed and purified and suitable crystallization conditions were identified leading to the determination of high resolution structures. Further, a large number of starting fragments that hit the three target proteins were determined, using a combination of biophysical screening methods and by defining crystal structures of the complexes. For target 3, PPAT (Phosphopantethiene adenylyl transferase), a chemical linking of two fragments followed by iterative fragment elaboration was carried out to obtain two compounds with low micromolar affinities in vitro. However, these compounds afforded only low inhibitory activity on M. abscessus whole cell. All starting fragments of target 2, PurC (SAICAR synthase), occupied the ATP indole pocket. Efforts were then made to identify further fragment hits by screening diverse libraries. Sub-structure searches of these initial fragment hits and virtual screening helped to identify potential analogues amenable to further medicinal chemistry intervention. While fragment hits of target 1, TrmD (tRNA-(N1G37) methyl transferase), were prioritized, whereby two chemical series were developed using fragment growing and merging approaches. Iterative fragment elaboration cycle, aided by crystallography, biophysical and biochemical assays led to the development of several potential lead candidates having low nano-molar range of in vitro affinities. Two such compounds afforded moderate inhibition of M. abscessus and stronger inhibition of M. tuberculosis and S. aureus cultures. Further chemical modifications of these compounds as well as others are now being done, to optimize cellular and in vivo activities, to be ultimately presented as early stage clinical candidates.
Subjects/Keywords: Fragment-based drug discovery; Structure-guided drug discovery; Mycobacterium abscessus; Cystic Fibrosis; tRNA-(N1G37) methyl transferase; SAICAR synthase; Phosphopantethiene adenylyl transferase; Non-tuberculous mycobacteria
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Thomas, S. E. (2019). Targeting Mycobacterium abscessus infection in cystic fibrosis : a structure-guided fragment-based drug discovery approach. (Doctoral Dissertation). University of Cambridge. Retrieved from https://doi.org/10.17863/CAM.36389 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.767814
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Thomas, Sherine Elizabeth. “Targeting Mycobacterium abscessus infection in cystic fibrosis : a structure-guided fragment-based drug discovery approach.” 2019. Doctoral Dissertation, University of Cambridge. Accessed January 16, 2021.
https://doi.org/10.17863/CAM.36389 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.767814.
MLA Handbook (7th Edition):
Thomas, Sherine Elizabeth. “Targeting Mycobacterium abscessus infection in cystic fibrosis : a structure-guided fragment-based drug discovery approach.” 2019. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Thomas SE. Targeting Mycobacterium abscessus infection in cystic fibrosis : a structure-guided fragment-based drug discovery approach. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of Cambridge; 2019. [cited 2021 Jan 16].
Available from: https://doi.org/10.17863/CAM.36389 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.767814.
Council of Science Editors:
Thomas SE. Targeting Mycobacterium abscessus infection in cystic fibrosis : a structure-guided fragment-based drug discovery approach. [Doctoral Dissertation]. University of Cambridge; 2019. Available from: https://doi.org/10.17863/CAM.36389 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.767814
21.
Aranzana-Climent, Vincent.
Apport de la modélisation semi-mécanistique dans l'étude pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques seuls et en combinaison dans la lutte contre les bactéries résistantes : Contribution of semi-mechanistic modelling to pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of antibiotics alone and in combination in the fight against resistant bacteria.
Degree: Docteur es, Pharmacologie et sciences du médicament, 2019, Poitiers
URL: http://www.theses.fr/2019POIT1802
► La lutte contre les bactéries multirésistantes est une priorité majeure définie par l’Organisation Mondiale de la Santé, puisque les dernières prédictions estiment que les infections…
(more)
▼ La lutte contre les bactéries multirésistantes est une priorité majeure définie par l’Organisation Mondiale de la Santé, puisque les dernières prédictions estiment que les infections par des bactéries multirésistantes feront plus de morts que le cancer d’ici 2050. Dans le contexte actuel, avec un faible nombre de nouveaux antibiotiques mis sur le marché pour lutter contre les bactéries multirésistantes, il est important de d’optimiser l’utilisation des antibiotiques à notre disposition. C’est dans ce but que les modèles semi-mécanistiques servant à analyser les résultats d’études de PK/PD des antibiotiques peuvent être développés. Ces outils mathématiques permettent de quantifier les relations concentration-effet, de molécules seules ou de combinaisons de molécules afin d’optimiser leur efficacité, prévenir les résistances et donc prolonger la durée de vie des antibiotiques. Dans ce travail, après une présentation des méthodes d’étude de la PK/PD des antibiotiques seuls et en combinaison, les résultats de deux projets sont présentés :1. Une étude de la PK/PD de la céfoxitine contre une souche de Mycobacterium abscessus. Dans une première partie, il a été montré que l’administration de la céfoxitine par nébulisation permet d’obtenir des concentrations pulmonaires 1000 fois plus importantes qu’après une administration intraveineuse, faisant de la céfoxitine un bon candidat à la nébulisation. Dans la seconde partie un modèle PK/PD semi-mécanistique a été développé à partir de données in vitro, ce qui permet d’identifier la relation concentration-effet pour deux sous-populations bactériennes tout en tenant compte de la dégradation de la molécule.2. Une étude de la PK/PD de l’association polymyxine B et minocycline contre une souche d’Acinetobacter baumannii résistante à la polymyxine B. Cette étude in vitro comprend des données de bactéricidie avec suivi de la densité de bactéries résistantes à la polymyxine B, enrichies d’expériences complémentaires servant à préciser les caractéristiques de cette sous-population résistante. Ces données ont toutes été analysées par modélisation PK/PD semi-mécanistique, ce qui a notamment permis de quantifier l’importance de l’interaction entre les deux molécules et de formuler des hypothèses sur les mécanismes de cette interaction.
Fighting against multidrug-resistant bacteria is a major priority set by World Health Organisation, since it is forecasted that multi-drug-resistant bacteria will be responsible for more deaths than cancer by 2050. In the current context, with only a few new antibiotic drugs active against multidrug-resistant bacteria approved every year, it is of importance to optimize the use of already available antibiotics. It is with this goal in mind, that semi-mechanistic models used to analyse results from PK/PD studies of antibiotics, can be developed. These mathematical tools enable quantification of concentration-effect relationships of drugs, used alone or in combination, in order to optimize their efficacy, prevent bacterial resistance, thus lengthening the…
Advisors/Committee Members: Grégoire, Nicolas (thesis director), Buyck, Julien (thesis director).
Subjects/Keywords: Céfoxitine; Polymyxine B; Minocycline; Mycobacterium absscessus; Acinetobacter baumannii; Modélisation PK/PD; Pharmacocinétique; Pharmacodynamie; Combinaison; Cefoxitin; Polymyxin B; Minocycline; Mycobacterium abscessus; Acinetobacter baumannii; PK/PD modelling; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Combination; 615.329; 615.792 2
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Aranzana-Climent, V. (2019). Apport de la modélisation semi-mécanistique dans l'étude pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques seuls et en combinaison dans la lutte contre les bactéries résistantes : Contribution of semi-mechanistic modelling to pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of antibiotics alone and in combination in the fight against resistant bacteria. (Doctoral Dissertation). Poitiers. Retrieved from http://www.theses.fr/2019POIT1802
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Aranzana-Climent, Vincent. “Apport de la modélisation semi-mécanistique dans l'étude pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques seuls et en combinaison dans la lutte contre les bactéries résistantes : Contribution of semi-mechanistic modelling to pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of antibiotics alone and in combination in the fight against resistant bacteria.” 2019. Doctoral Dissertation, Poitiers. Accessed January 16, 2021.
http://www.theses.fr/2019POIT1802.
MLA Handbook (7th Edition):
Aranzana-Climent, Vincent. “Apport de la modélisation semi-mécanistique dans l'étude pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques seuls et en combinaison dans la lutte contre les bactéries résistantes : Contribution of semi-mechanistic modelling to pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of antibiotics alone and in combination in the fight against resistant bacteria.” 2019. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Aranzana-Climent V. Apport de la modélisation semi-mécanistique dans l'étude pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques seuls et en combinaison dans la lutte contre les bactéries résistantes : Contribution of semi-mechanistic modelling to pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of antibiotics alone and in combination in the fight against resistant bacteria. [Internet] [Doctoral dissertation]. Poitiers; 2019. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://www.theses.fr/2019POIT1802.
Council of Science Editors:
Aranzana-Climent V. Apport de la modélisation semi-mécanistique dans l'étude pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques seuls et en combinaison dans la lutte contre les bactéries résistantes : Contribution of semi-mechanistic modelling to pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of antibiotics alone and in combination in the fight against resistant bacteria. [Doctoral Dissertation]. Poitiers; 2019. Available from: http://www.theses.fr/2019POIT1802
University of Cambridge
22.
Whitehouse, Andrew John.
Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches.
Degree: PhD, 2019, University of Cambridge
URL: https://doi.org/10.17863/CAM.44905
;
https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.787885
► The work described in this thesis is focused on the application of fragment-based approaches for two essential mycobacterial target proteins, fumarate hydratase (fumarase) from Mycobacterium…
(more)
▼ The work described in this thesis is focused on the application of fragment-based approaches for two essential mycobacterial target proteins, fumarate hydratase (fumarase) from Mycobacterium tuberculosis (Mtb) and tRNA (m1G37) methyltransferase (TrmD) from Mycobacterium abscessus (Mab). With Mtb fumarase a high-throughput screening (HTS) hit was used to design a small library of fragments in a deconstruction-reconstruction approach. These fragments were screened using a range of both biochemical and biophysical methods. The resultant fragments showed evidence of weak protein binding. As an alternative strategy, derivatives of the HTS hit were synthesised and screened by a biochemical assay, which identified nanomolar inhibitors of this enzyme. In addition, X-ray crystallography was also carried out with a range of these compounds. Selected compounds were subsequently screened by collaborators at the NIH against Mtb. With the enzyme TrmD from Mab, the fragment hits identified were used as the basis of a fragment-merging approach to develop potent inhibitors, guided by structural biology. In the implementation of this approach, synthesis and biophysical techniques were extensively utilised, including both differential scanning fluorimetry and isothermal titration calorimetry. This approach led to the development of novel inhibitors with low nanomolar affinity. Select compounds were screened by collaborators against both Mab and Mtb in vitro. In light of encouraging activity against Mtb, the TrmD homolog in Mtb was expressed and screened against select compounds to demonstrate the broader applicability of the lead series.
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Mycobacterium tuberculosis; TrmD; fragment-based; fumarate hydratase; fumarase; tRNA (m1G37) methyltransferase; differential scanning fluorimetry; isothermal titration calorimetry; nontuberculous mycobacteria; allosteric; deconstruction-reconstruction; X-ray crystallography; fragment-merging; tuberculosis; cystic fibrosis
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Whitehouse, A. J. (2019). Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches. (Doctoral Dissertation). University of Cambridge. Retrieved from https://doi.org/10.17863/CAM.44905 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.787885
Chicago Manual of Style (16th Edition):
Whitehouse, Andrew John. “Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches.” 2019. Doctoral Dissertation, University of Cambridge. Accessed January 16, 2021.
https://doi.org/10.17863/CAM.44905 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.787885.
MLA Handbook (7th Edition):
Whitehouse, Andrew John. “Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches.” 2019. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Whitehouse AJ. Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of Cambridge; 2019. [cited 2021 Jan 16].
Available from: https://doi.org/10.17863/CAM.44905 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.787885.
Council of Science Editors:
Whitehouse AJ. Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches. [Doctoral Dissertation]. University of Cambridge; 2019. Available from: https://doi.org/10.17863/CAM.44905 ; https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.787885
University of Queensland
23.
Wood, Michelle Elizabeth.
Infectious airborne transport in individuals with cystic fibrosis and mitigation strategies to reduce aerosol dispersal.
Degree: Faculty of Medicine, 2019, University of Queensland
URL: http://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:1
Subjects/Keywords: Cystic fibrosis; Infection control; Airborne transmission; Aerosols; Face masks; Cough etiquette; Pseudomonas aeruginosa; Mycobacterium abscessus; Gram-negative bacteria; 1108 Medical Microbiology; 1199 Other Medical and Health Sciences
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Chicago Manual of Style (16th Edition):
Wood, Michelle Elizabeth. “Infectious airborne transport in individuals with cystic fibrosis and mitigation strategies to reduce aerosol dispersal.” 2019. Thesis, University of Queensland. Accessed January 16, 2021.
http://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:1.
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Wood, Michelle Elizabeth. “Infectious airborne transport in individuals with cystic fibrosis and mitigation strategies to reduce aerosol dispersal.” 2019. Web. 16 Jan 2021.
Vancouver:
Wood ME. Infectious airborne transport in individuals with cystic fibrosis and mitigation strategies to reduce aerosol dispersal. [Internet] [Thesis]. University of Queensland; 2019. [cited 2021 Jan 16].
Available from: http://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:1.
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Wood ME. Infectious airborne transport in individuals with cystic fibrosis and mitigation strategies to reduce aerosol dispersal. [Thesis]. University of Queensland; 2019. Available from: http://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:1
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24.
Jönsson, Bodil.
Epidemiological and immunological studies of environmental mycobacteria - with focus on Mycobacterium abscessus.
Degree: 2009, University of Gothenburg / Göteborgs Universitet
URL: http://hdl.handle.net/2077/19060
► Mycobacterium avium, M. abscessus and M. gordonae are three mycobacterial species that are ubiquitous in the environment. M. gordonae is non-pathogenic, while M. avium and…
(more)
▼ Mycobacterium avium, M. abscessus and M. gordonae are three mycobacterial species that are ubiquitous in the environment. M. gordonae is non-pathogenic, while M. avium and M. abscessus can cause skin abscesses and airway disease, the latter mainly in patients with cystic fibrosis. The aim of this thesis was to examine the molecular epidemiology of M. abscessus and interactions of environmental mycobacteria with the human immune system. M. abscessus isolates from the airways of cystic fibrosis patients and from skin infections in patients injured during the tsunami catastrophe in Thailand 2004 were analysed by pulsed-field gel electrophoresis (PFGE). Almost all patients had unique strains, indicating that patient-to-patient transmission was rare. M. abscessus exhibits two colony variants; smooth and rough, the latter thought to be more virulent. Rough isolates dominated in chronic airway infection, while smooth strains caused wound infection or were transient colonizers of the airways, without associated symptoms. Environmental mycobacteria induced a unique cytokine pattern in human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) characterized by very high levels of IL-17, high levels of IL-10, moderate levels of IL-23, relatively little IFN-, and no IL-12. The cytokine pattern induced by M. abscessus, M. avium and M. gordonae was identical, despite differences in pathogenic potential. Mycobacterial surface lipids and lipoarabinomannans induced very large amounts of IL-17, but down-regulated production of Th1 cytokines. Morphological analysis of PBMC interacting with M. abscessus showed that smooth isolates were readily phagocytosed, while rough strains formed multibacterial cords that escaped phagocytosis. Instead, monocytes appeared to entrap cord-forming bacteria in meshworks containing dsDNA and histones. These meshworks resembled NETs previously described in neutrophils, but to our knowledge, extracellular traps formed by monocytes have not previously been described. Rough isolates of M. abscessus induced significantly less IL-10 and IL-23, but more IL-1 than smooth isolates. Our results suggest that cord formation increases mycobacterial virulence and that mycobacterial cell wall lipids efficiently modulate innate responses and possess unique IL-17 inducing properties. The cellular basis for this IL-17 production remains to be determined.
Subjects/Keywords: Bacteriology; Immunology; Epidemiology; Mycobacteria; Mycobacterium abscessus; Colony morphology; Mycobacterial lipids; Cystic fibrosis; PFGE; Human PBMC; Cytokine; Phagocytosis
…putative virulence factors (138, 168,
201).
Mycobacterium abscessus
M. abscessus is… …Mycobacterium, is included in
the phylum Actinobacteria, which comprises Gram-positive bacteria with… …x28;242). The three genera Corynebacterium, Nocardia, and Mycobacterium
form a group within… …x28;71). Within the genus Mycobacterium about 85 species
of have been identified since the… …Mycobacterium are impermeable to the dyes used in Gram
stain, due to their lipid rich cell wall, but…
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Jönsson, B. (2009). Epidemiological and immunological studies of environmental mycobacteria - with focus on Mycobacterium abscessus. (Thesis). University of Gothenburg / Göteborgs Universitet. Retrieved from http://hdl.handle.net/2077/19060
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http://hdl.handle.net/2077/19060.
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Jönsson B. Epidemiological and immunological studies of environmental mycobacteria - with focus on Mycobacterium abscessus. [Internet] [Thesis]. University of Gothenburg / Göteborgs Universitet; 2009. [cited 2021 Jan 16].
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University of Cambridge
25.
Whitehouse, Andrew John.
Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches.
Degree: PhD, University of Cambridge
URL: https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/297851
► The work described in this thesis is focused on the application of fragment-based approaches for two essential mycobacterial target proteins, fumarate hydratase (fumarase) from Mycobacterium…
(more)
▼ The work described in this thesis is focused on the application of fragment-based approaches for two essential mycobacterial target proteins, fumarate hydratase (fumarase) from Mycobacterium tuberculosis (Mtb) and tRNA (m1G37) methyltransferase (TrmD) from Mycobacterium abscessus (Mab). With Mtb fumarase a high-throughput screening (HTS) hit was used to design a small library of fragments in a deconstruction-reconstruction approach. These fragments were screened using a range of both biochemical and biophysical methods. The resultant fragments showed evidence of weak protein binding. As an alternative strategy, derivatives of the HTS hit were synthesised and screened by a biochemical assay, which identified nanomolar inhibitors of this enzyme. In addition, X-ray crystallography was also carried out with a range of these compounds. Selected compounds were subsequently screened by collaborators at the NIH against Mtb.
With the enzyme TrmD from Mab, the fragment hits identified were used as the basis of a fragment-merging approach to develop potent inhibitors, guided by structural biology. In the implementation of this approach, synthesis and biophysical techniques were extensively utilised, including both differential scanning fluorimetry and isothermal titration calorimetry. This approach led to the development of novel inhibitors with low nanomolar affinity. Select compounds were screened by collaborators against both Mab and Mtb in vitro. In light of encouraging activity against Mtb, the TrmD homolog in Mtb was expressed and screened against select compounds to demonstrate the broader applicability of the lead series.
Subjects/Keywords: Mycobacterium abscessus; Mycobacterium tuberculosis; TrmD; fragment-based; fumarate hydratase; fumarase; tRNA (m1G37) methyltransferase; differential scanning fluorimetry; isothermal titration calorimetry; nontuberculous mycobacteria; allosteric; deconstruction-reconstruction; X-ray crystallography; fragment-merging; tuberculosis; cystic fibrosis
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Whitehouse, Andrew John. “Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches.” Doctoral Dissertation, University of Cambridge. Accessed January 16, 2021.
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Whitehouse AJ. Inhibition of enzymes from mycobacteria using fragment-based approaches. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of Cambridge; [cited 2021 Jan 16].
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