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1. Elaib, Ziane. Rôle des pompes à calcium SERCA3 dans les fonctions plaquettaires : Role of Calcium ATPase SERCA3 in Platelet Functions.

Degree: Docteur es, Sciences de la vie et de la santé, 2017, Université Paris-Saclay (ComUE)

L'élévation de la concentration du calcium (Ca2+) cytosolique est responsable de l’activation plaquettaire. Cette élévation est due à l'entrée du Ca2+ à partir du milieu extérieur (influx) ou sa translocation (mobilisation) dans le cytosol depuis ses réserves internes. Les SERCAs (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPases) pompent le Ca2+ depuis le cytosol vers les réserves internes, maintenant le Ca2+ cytosolique bas (100 nM) et les plaquettes au repos. D'autre part elles assurent une concentration calcique élevée (≥1 mM) dans les réserves calciques permettant sa mobilisation, et enfin modulent l'intensité et la forme du signal calcique lors de l'activation. Mais les rôles respectifs des SERCAs plaquettaires, SERCA2b et SERCA3, sont encore mal définis. D’où l’intérêt de mon projet qui a été de déterminer si SERCA3 avait un rôle fonctionnel précis et spécifique. Nous avons observé sur des souris SERCA3-/- un défaut de l'hémostase et s’accompagne d’une résistance à la thrombose dû à un déficit de sécrétion d'ADP, entrainant un défaut d'agrégation et d'adhérence. SERCA3 semble contrôler une voie de sécrétion initiale d'ADP capable d’agir en synergie avec une faible activation plaquettaire, aboutissant à un renforcement de la sécrétion et de l'agrégation. De plus, l’utilisation des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de SERCA2b (thapsigargine) ou SERCA3 (tBHQ), a montré que la sécrétion initiale d'ADP n'était pas dépendante de la mobilisation des réserves SERCA2b mais dépendait spécifiquement des réserves SERCA3. Nous avons retrouvé la même voie de sécrétion d'ADP dépendante de SERCA3 dans les plaquettes humaines. Nous avons en particulier montré par le suivi d'une cohorte de patientes atteintes d'obésité morbide, un déficit d'agrégation, une faible mobilisation calcique et un taux faible de SERCA3 plaquettaire, revenus à la normale après retour à un poids normal après chirurgie bariatrique. Surtout nous avons retrouvé, dans les plaquettes de ces patientes obèses, un défaut de sécrétion d'ADP associé au défaut de SERCA3. Il s'agit du premier défaut de SERCA3 plaquettaire lié à une pathologie humaine. Nous avons ensuite montré que la sécrétion initiale d'ADP était rapide (5 sec) et entièrement dépendante de SERCA3. A l'aide d'une sonde calcique fluorescente membranaire (FURA2-NearMem-AM), nous avons démontré l’existence d’une mobilisation calcique juxta-membranaire spécifique de SERCA3, indépendante de l'ADP, correspondant donc à une sécrétion primaire. Cette mobilisation SERCA3 s'est avérée indépendante d'IP3, mais dépendante du NAADP, qui mobilise spécifiquement les réserves SERCA3 et non SERCA2b. En conclusion, nous avons mis en évidence une nouvelle voie d'activation plaquettaire, indépendante de l'IP3 mais dépendante du NAADP qui libère le Ca2+ des stocks internes dépendants de SERCA3 et spécifiquement engagés dans la libération précoce d'ADP lors de l'activation plaquettaire. Ces données identifient de nouvelles cibles avec un intérêt thérapeutiques anti-thrombotiques potentiel.

The elevation of cytosolic…

Advisors/Committee Members: Rosa, Jean-Philippe (thesis director).

Subjects/Keywords: Formation du thrombus; Agrégation; Secretion de l'ADP; Signal inside-Out; Plaquette SERCA3 -/- de souris; Signalisation calcique; Thrombus formation; Aggregation; ADP secretion; Inside-Out signaling; Mouse SERCA3-/- platelets; Calcium signaling

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APA (6th Edition):

Elaib, Z. (2017). Rôle des pompes à calcium SERCA3 dans les fonctions plaquettaires : Role of Calcium ATPase SERCA3 in Platelet Functions. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Saclay (ComUE). Retrieved from http://www.theses.fr/2017SACLS310

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Elaib, Ziane. “Rôle des pompes à calcium SERCA3 dans les fonctions plaquettaires : Role of Calcium ATPase SERCA3 in Platelet Functions.” 2017. Doctoral Dissertation, Université Paris-Saclay (ComUE). Accessed December 05, 2020. http://www.theses.fr/2017SACLS310.

MLA Handbook (7th Edition):

Elaib, Ziane. “Rôle des pompes à calcium SERCA3 dans les fonctions plaquettaires : Role of Calcium ATPase SERCA3 in Platelet Functions.” 2017. Web. 05 Dec 2020.

Vancouver:

Elaib Z. Rôle des pompes à calcium SERCA3 dans les fonctions plaquettaires : Role of Calcium ATPase SERCA3 in Platelet Functions. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2017. [cited 2020 Dec 05]. Available from: http://www.theses.fr/2017SACLS310.

Council of Science Editors:

Elaib Z. Rôle des pompes à calcium SERCA3 dans les fonctions plaquettaires : Role of Calcium ATPase SERCA3 in Platelet Functions. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2017. Available from: http://www.theses.fr/2017SACLS310

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