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1. Gerstenmayer, Matthieu. Ultrasound Induced Blood-brain Barrier Opening on Rodents : from Nanoparticles Delivery to a Therapy for Alzheimer’s Disease : Perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons chez le rongeur : de la délivrance de nanoparticules à une thérapie pour la maladie d’Alzheimer.

Degree: Docteur es, Imagerie et physique médicale, 2018, Paris Saclay

La barrière hémato-encéphalique (BHE) régule finement l’apport en oxygène et en nutriments du cerveau et le protège d’éventuels pathogènes, notamment en bloquant le passage des molécules de poids moléculaire supérieur à 400 Da. Malheureusement, cette barrière est un obstacle à la délivrance de nombreux médicaments. Les ultrasons focalisés de basse intensité, combinés avec des microbulles, représentent un outil de choix pour perméabiliser la BHE, de façon sûre et réversible, et ainsi permettre de délivrer efficacement des médicaments ou des agents de contraste dans le cerveau. Dans la première partie de ma thèse, j’ai développé de nouvelles stratégies ultrasonores de perméabilisation de la BHE chez le rongeur. J’ai mesuré l’atténuation du faisceau ultrasonore par le crâne et étudié l’influence des paramètres acoustiques sur l’intensité et la durée de la perméabilisation. Ces développements m’ont ensuite permis de délivrer des nanoparticules dans le cerveau de rongeurs et d’observer cette délivrance par imagerie par résonance magnétique (IRM), tomographie par émission de positrons, imagerie de contraste de phase par rayons-X, spectrométrie de masse ou encore histologie. La seconde partie de mon travail a porté sur l’application de cette technologie ultrasonore à la maladie d’Alzheimer (MA). J’ai tout d’abord optimisé un protocole IRM T2* à très haute résolution permettant l’imagerie ex vivo des plaques amyloïdes de souris modèles de la MA. J’ai développé un traitement semi-automatique des images pour détecter et quantifier la charge amyloïde dans le cortex. Enfin, j’ai évalué la perméabilisation répétée de la BHE en tant que thérapie pour la MA et démontré que des perméabilisations répétées de la BHE pouvaient avoir un effet bénéfique sur la mémoire de rongeurs modèles de la maladie.

The blood-brain barrier (BBB) plays a crucial role in maintaining the hemostasis of the brain and protects it from pathogens. The BBB prevents molecules with a molecular weight higher than 400 Da to enter the brain. Crucial, the BBB becomes a limit to deliver drugs to the brain. Low intensity focused ultrasound and microbubbles are a unique tool to open the BBB, in a safe and reversible way, to deliver drugs to the brain. The first part of the PhD was dedicated to developing new strategies for BBB opening. To do so, I measured the attenuation of the ultrasound beam by the skull and studied the dependency of the intensity and of the duration of the BBB opening on the acoustic parameters. Thanks to these developments, I was able to deliver many kinds of nanoparticles to rodent brains and I could observe their delivery with techniques such as magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography, phase-contrast X-ray imaging, mass spectroscopy or histology. The second part of my PhD was focused on applying this technology to Alzheimer’s disease (AD). I optimized a T2* MRI protocol at very high resolution for ex vivo imaging of amyloid plaques in the cortex of mice modeling AD. I developed a semi-automatic image treatment to detect…

Advisors/Committee Members: Poupon, Cyril (thesis director).

Subjects/Keywords: Irm; Barrière hémato-encéphalique; Maladie d' Alzheimer; Ultrasons; Alzheimer's disease; Mri; Blood-brain barrier; Ultrasound

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APA (6th Edition):

Gerstenmayer, M. (2018). Ultrasound Induced Blood-brain Barrier Opening on Rodents : from Nanoparticles Delivery to a Therapy for Alzheimer’s Disease : Perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons chez le rongeur : de la délivrance de nanoparticules à une thérapie pour la maladie d’Alzheimer. (Doctoral Dissertation). Paris Saclay. Retrieved from http://www.theses.fr/2018SACLS424

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Gerstenmayer, Matthieu. “Ultrasound Induced Blood-brain Barrier Opening on Rodents : from Nanoparticles Delivery to a Therapy for Alzheimer’s Disease : Perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons chez le rongeur : de la délivrance de nanoparticules à une thérapie pour la maladie d’Alzheimer.” 2018. Doctoral Dissertation, Paris Saclay. Accessed September 23, 2019. http://www.theses.fr/2018SACLS424.

MLA Handbook (7th Edition):

Gerstenmayer, Matthieu. “Ultrasound Induced Blood-brain Barrier Opening on Rodents : from Nanoparticles Delivery to a Therapy for Alzheimer’s Disease : Perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons chez le rongeur : de la délivrance de nanoparticules à une thérapie pour la maladie d’Alzheimer.” 2018. Web. 23 Sep 2019.

Vancouver:

Gerstenmayer M. Ultrasound Induced Blood-brain Barrier Opening on Rodents : from Nanoparticles Delivery to a Therapy for Alzheimer’s Disease : Perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons chez le rongeur : de la délivrance de nanoparticules à une thérapie pour la maladie d’Alzheimer. [Internet] [Doctoral dissertation]. Paris Saclay; 2018. [cited 2019 Sep 23]. Available from: http://www.theses.fr/2018SACLS424.

Council of Science Editors:

Gerstenmayer M. Ultrasound Induced Blood-brain Barrier Opening on Rodents : from Nanoparticles Delivery to a Therapy for Alzheimer’s Disease : Perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons chez le rongeur : de la délivrance de nanoparticules à une thérapie pour la maladie d’Alzheimer. [Doctoral Dissertation]. Paris Saclay; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018SACLS424

2. Sambuchi, Nathalie. Analyse des troubles de la métamémoire de la phase pré-symptomatique de la maladie d'Alzheimer : Analysis disorders of metamemory in the pre-symptomatic phase of Alzheimer's disease.

Degree: Docteur es, Neurosciences, 2014, Aix Marseille Université

La difficulté de la plainte mnésique est son aspect subjectif et son évaluation. Le concept de Subjective Cognitive Impairment (SCI) est une réalité épidémiologique. Nous rapportons ici notre expérience, au sein du service de neurologie Comportementale des Hôpitaux sud de MARSEILLE d'une cohorte de sujets consultants sur une période de plus de 6 ans, sur le plan neurologique, neuropsychologique et de la neuroimagerie. Le SCI représente un état anatomo-clinique défini, qu'on peut séparer à la fois des Contrôles Normaux (CN) et des Mild Cognitive Impairment-Amnésiques (MCI-A), sur le plan neuropsychologique, anatomique en IRM. Un suivi, sur une relativement courte période, permet de noter le passage de SCI en MCI-A, voir beaucoup plus rarement de SCI en Maladie d'Alzheimer-Légère (MA-L). Ces sujets évolutifs peuvent être repérés dès le premier bilan, par un test de mémoire épisodique verbale, comme le RAVLT RD. Ce test permet de prédire l'évolutivité des SCI et de caractériser les sujets susceptibles d'évoluer vers un MCI-A à 1 an. Pour améliorer l'étude de la plainte cognitive, il est important d'avoir un outil adapté. Le Memory Functioning Questionnaire (MFQ) est incomparablement plus efficace et plus précis que le Subjective Cognitive Deficit (SCD), dans l'approche diagnostique CN / SCI. L'atteinte directe de l'aire 10, qui sous-tendrait la métamémoire, à ce stade n'est pas prouvée mais pourrait être dû à une dysconnexion par atteinte de la substance blanche du faisceau cingulaire, dans sa partie antérieure. A ce stade, les sujets vont donc se plaindre du fonctionnement de leur mémoire, à cause des mauvaises informations reçues et traitées par l'aire 10.

The difficulty of the memory complaint is its subjective expression and its evaluation. The concept of Subjective Cognitive Impairment (SCI) is an epidemiological reality. We report our experience in the neurology department of Behavioral Hôpitaux Sud in Marseille a cohort of subjects over a period of more than 6 years, neurologically, neuropsychological and neuroimaging. SCI is a clinicopathological state defined wich can be separated from both Normal Controls (NC) and amnestic Mild Cognitive Impairment (A-MCI). MRI does not distinguish between CN and SCI. The SCI are different from the MCI-A, in terms of cognitive-behavioral and neuropsychological tests. Anatomically, MRI, differ A-MCI from SCI, by lesions of cerebral diffuse atrophy of hippocampal atrophy, anterior cingulated and atrophy, indicating a more intense underlying neurobiological processes. We can observe on a relatively short period, allows you to note the passing of SCI in A-MCI, or more rarely in Alzheimer‟s Disease (AD). These evolutionary topics can be identified as the first assessment, a test of verbal episodic memory, as RAVLT DR. This test predicts the scalability of SCI and characterizes subjects likely to progress to A-MCI to 1 year. To improve the study of cognitive complaint, it is important to have a suitable tool. The Memory Functioning Questionnaire (MFQ) is incomparably more…

Advisors/Committee Members: Paban, Véronique (thesis director).

Subjects/Keywords: Maladie d‟Alzheimer; Plainte cognitive; Subjective Cognitive Impairment; Alzheimer‟s Disease; Cognitive complaint; Subjective Cognitive Impairment

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APA (6th Edition):

Sambuchi, N. (2014). Analyse des troubles de la métamémoire de la phase pré-symptomatique de la maladie d'Alzheimer : Analysis disorders of metamemory in the pre-symptomatic phase of Alzheimer's disease. (Doctoral Dissertation). Aix Marseille Université. Retrieved from http://www.theses.fr/2014AIXM4772

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Sambuchi, Nathalie. “Analyse des troubles de la métamémoire de la phase pré-symptomatique de la maladie d'Alzheimer : Analysis disorders of metamemory in the pre-symptomatic phase of Alzheimer's disease.” 2014. Doctoral Dissertation, Aix Marseille Université. Accessed September 23, 2019. http://www.theses.fr/2014AIXM4772.

MLA Handbook (7th Edition):

Sambuchi, Nathalie. “Analyse des troubles de la métamémoire de la phase pré-symptomatique de la maladie d'Alzheimer : Analysis disorders of metamemory in the pre-symptomatic phase of Alzheimer's disease.” 2014. Web. 23 Sep 2019.

Vancouver:

Sambuchi N. Analyse des troubles de la métamémoire de la phase pré-symptomatique de la maladie d'Alzheimer : Analysis disorders of metamemory in the pre-symptomatic phase of Alzheimer's disease. [Internet] [Doctoral dissertation]. Aix Marseille Université 2014. [cited 2019 Sep 23]. Available from: http://www.theses.fr/2014AIXM4772.

Council of Science Editors:

Sambuchi N. Analyse des troubles de la métamémoire de la phase pré-symptomatique de la maladie d'Alzheimer : Analysis disorders of metamemory in the pre-symptomatic phase of Alzheimer's disease. [Doctoral Dissertation]. Aix Marseille Université 2014. Available from: http://www.theses.fr/2014AIXM4772

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