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1. Cohen Potier de Courcy, Anita. Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés : Synthesis and antiparasitic evaluation of new thiazole derivatives and related structures.

Degree: Docteur es, Sciences, 2012, Aix Marseille Université

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse et l'évaluation antiparasitaire in vitro de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés. Plusieurs stratégies de synthèse visant à une pharmacomodulation en séries mono- et polycycliques ont été étudiées : en série 2-méthyl-5-nitrothiazole, la pharmacomodulation anti-Trichomonas de la position 4 par stratégie SRN1 n'a pas permis d'améliorer l'activité déjà démontrée en série 2-méthyl-5-nitroimidazole, mais a conduit à des dérivés à activité antiproliférative in vitro, spécifique de la lignée HepG2. En série 4-arylsulfonylméthyl-2-méthylthiazole, la pharmacomodulation de la position 5, par couplage de Suzuki-Miyaura d'une part, et par arylation directe et réaction de Knoevenagel intramoléculaire d'autre part, a conduit à des dérivés mono- et polycycliques dont certains ont démontré une activité antiplasmodiale in vitro encourageante. En série 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, la réaction de double couplage de Suzuki-Miyaura a révélé l'importance du groupement phényle en position 6 pour l'activité antiplasmodiale de ces dérivés. Enfin, l'évaluation biologique in vitro de thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones a permis de caractériser le pharmacophore responsable de l'activité antiplasmodiale significative de cette série. Les résultats préliminaires encourageants d'une étude mécanistique antiplasmodiale présentent l'inhibition spécifique des kinases plasmodiales comme un mécanisme d'action potentiel de ces composés.

The objective of this work consists of the synthesis and the antiparasitic in vitro evaluation of new thiazole derivatives and related structures. Several synthetic strategies aiming at the pharmacomodulation on mono- and polycyclic series have been studied: in 2-methyl-5-nitrothiazole series, the anti-Trichomonas pharmacomodulation on position 4 by SRN1 strategy did not improve the activity previously demonstrated in 2-methyl-5-nitroimidazole series, but led to derivatives displaying a selective in vitro antiproliferative activity toward the HepG2 cell line. In 4-arylsulfonylmethyl-2-methylthiazole series, the pharmacomodulation on position 5, by Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction on the one hand, and by direct arylation and intramolecular Knoevenagel reaction on the other hand, led to mono- and polycyclic derivatives among which some displayed an encouraging in vitro antiplasmodial activity. In 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one series, a double Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction revealed that the phenyl group on position 6 contributes to the antiplasmodial effect of this series. Finally, the in vitro biological evaluation of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold let to characterize the pharmacophore responsible for the significant antiplasmodial activity. Some preliminary encouraging results regarding a mechanistic antiplasmodial study show the specific inhibition of plasmodial kinases, as a potential mechanism of action of some of these compounds.

Advisors/Committee Members: Vanelle, Patrice (thesis director), Rathelot, Pascal (thesis director).

Subjects/Keywords: Thiazole; Plasmodium falciparum; Activité antiproliférative in vitro; Activité antiplasmodiale in vitro; Pharmacomodulation; Kinases plasmodiales; Srn1; Palladium; Couplage de Suzuki-Miyaura; Arylation directe; Thiazole; Plasmodium falciparum; In vitro antiproliferative activity; In vitro antiplasmodial activity; Pharmacomodulation; Plasmodial kinases; Srn1; Palladium; Suzuki-Miyaura cross-coupling; Direct arylation

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APA (6th Edition):

Cohen Potier de Courcy, A. (2012). Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés : Synthesis and antiparasitic evaluation of new thiazole derivatives and related structures. (Doctoral Dissertation). Aix Marseille Université. Retrieved from http://www.theses.fr/2012AIXM5503

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Cohen Potier de Courcy, Anita. “Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés : Synthesis and antiparasitic evaluation of new thiazole derivatives and related structures.” 2012. Doctoral Dissertation, Aix Marseille Université. Accessed January 27, 2021. http://www.theses.fr/2012AIXM5503.

MLA Handbook (7th Edition):

Cohen Potier de Courcy, Anita. “Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés : Synthesis and antiparasitic evaluation of new thiazole derivatives and related structures.” 2012. Web. 27 Jan 2021.

Vancouver:

Cohen Potier de Courcy A. Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés : Synthesis and antiparasitic evaluation of new thiazole derivatives and related structures. [Internet] [Doctoral dissertation]. Aix Marseille Université 2012. [cited 2021 Jan 27]. Available from: http://www.theses.fr/2012AIXM5503.

Council of Science Editors:

Cohen Potier de Courcy A. Synthèse et évaluation antiparasitaire de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés : Synthesis and antiparasitic evaluation of new thiazole derivatives and related structures. [Doctoral Dissertation]. Aix Marseille Université 2012. Available from: http://www.theses.fr/2012AIXM5503

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