subject:(Inhibiteurs de PARP)

1. Guillot, Clément. Potentiel des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérases seuls ou en combinaison avec la radiothérapie comme nouvelle option thérapeutique pour le carcinome hépatocellulaire : Potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors alone or in combination with radiation therapy as a new therapeutic option for hepatocellular carcinoma.

Degree: Docteur es, Cancérologie, 2013, Université Claude Bernard – Lyon I

URL: http://www.theses.fr/2013LYO10281

►

Le carcinome hépatocellulaire est l'un des cancers les plus fréquents et des plus sévères à travers le monde. Le diagnostic est souvent tardif et les… (more)

▼

Le carcinome hépatocellulaire est l'un des cancers les plus fréquents et des plus sévères à travers le monde. Le diagnostic est souvent tardif et les traitements curatifs ne peuvent être proposés qu'à un nombre limité de patients. Les technologies modernes ont permis le développement de nouvelles méthodes de radiothérapie qui montrent aujourd'hui de bons résultats. Par ailleurs, bien que des déficiences dans les voies de réparation de l'ADN soient associées à une instabilité génomique et une susceptibilité au cancer, une inhibition de ces voies sensibilise les cellules cancéreuses à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Dans ce contexte, les inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) ont déjà montré des résultats prometteurs dans des études pré-cliniques et sont en cours d'évaluation clinique pour de nombreux cancers. Ce travail de thèse a consisté en l'évaluation du potentiel des inhibiteurs de PARP en combinaison avec la radiothérapie comme nouvelle option thérapeutique pour le carcinome hépatocellulaire. La première étape de ce travail a été de caractériser les profils d'expression et d'activité de plusieurs membres de la famille PARP dans des cellules cancéreuses du foie et des hépatocytes primaires humains ainsi que dans des tissus hépatiques. En second lieu, nous avons étudié le potentiel de l'inhibiteur de PARP ABT-888 seul et en combinaison à des radiations ionisantes in vitro. Le traitement par l'inhibiteur de PARP ABT-888 en agent seul a montré une sensibilité variable des différentes lignées cellulaires étudiées à cette drogue. Afin de comprendre la sensibilité variable des cellules cancéreuses hépatiques à l'ABT-888, nous avons analysé leur capacité de réparation des dommages à l'ADN et avons observé des capacités différentes entre les lignées cellulaires. Finalement, nous avons pu montrer que l'ABT-888 sensibilise les cellules cancéreuses hépatiques aux radiations ionisantes. Ce travail de recherche a permis de montrer que les inhibiteurs de PARP ont un fort potentiel pour améliorer les méthodes de radiothérapie utilisées dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire

Hepatocellular carcinoma is the third cause of cancer related death. Due its often late diagnosis and advanced stage, a limited number of patients can benefit from curative treatments. There is thus a constant need for new treatment strategies for patients with hepatocellular carcinoma. Targeting DNA repair pathways to sensitize tumor cells to chemoor radiotherapeutic treatments is now a common strategy under investigation for cancer treatment with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerases (PARP) showing great potential. The aim of this work was to evaluate the potential of PARP inhibitors alone and in combination with radiation therapy as a new strategy for the treatment of hepatocellular carcinoma. We first analyzed the expression and activity of different PARP genes in a panel of liver cancer cell lines and primary human hepatocytes as well as their DNA repair capacity and assess the impact of PARP inhibitors alone…

Advisors/Committee Members: Chemin, Isabelle (thesis director), Herceg, Zdenko (thesis director).

Subjects/Keywords: Carcinome hépatocellulaire; Poly(ADP-ribose) polymérases; Inhibiteurs de PARP; Radiothérapie; Hepatocellular carcinoma; Poly(ADP-ribose) polymerases; PARP inhibitors; Radiation therapy; 616.994

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Guillot, C. (2013). Potentiel des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérases seuls ou en combinaison avec la radiothérapie comme nouvelle option thérapeutique pour le carcinome hépatocellulaire : Potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors alone or in combination with radiation therapy as a new therapeutic option for hepatocellular carcinoma. (Doctoral Dissertation). Université Claude Bernard – Lyon I. Retrieved from http://www.theses.fr/2013LYO10281

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Guillot, Clément. “Potentiel des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérases seuls ou en combinaison avec la radiothérapie comme nouvelle option thérapeutique pour le carcinome hépatocellulaire : Potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors alone or in combination with radiation therapy as a new therapeutic option for hepatocellular carcinoma.” 2013. Doctoral Dissertation, Université Claude Bernard – Lyon I. Accessed April 14, 2021. http://www.theses.fr/2013LYO10281.

MLA Handbook (7^th Edition):

Guillot, Clément. “Potentiel des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérases seuls ou en combinaison avec la radiothérapie comme nouvelle option thérapeutique pour le carcinome hépatocellulaire : Potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors alone or in combination with radiation therapy as a new therapeutic option for hepatocellular carcinoma.” 2013. Web. 14 Apr 2021.

Vancouver:

Guillot C. Potentiel des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérases seuls ou en combinaison avec la radiothérapie comme nouvelle option thérapeutique pour le carcinome hépatocellulaire : Potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors alone or in combination with radiation therapy as a new therapeutic option for hepatocellular carcinoma. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Claude Bernard – Lyon I; 2013. [cited 2021 Apr 14]. Available from: http://www.theses.fr/2013LYO10281.

Council of Science Editors:

Guillot C. Potentiel des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérases seuls ou en combinaison avec la radiothérapie comme nouvelle option thérapeutique pour le carcinome hépatocellulaire : Potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors alone or in combination with radiation therapy as a new therapeutic option for hepatocellular carcinoma. [Doctoral Dissertation]. Université Claude Bernard – Lyon I; 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013LYO10281

2. Morel, Daphné. Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires.

Degree: Docteur es, Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie, 2020, université Paris-Saclay

URL: http://www.theses.fr/2020UPASL017

►

L’inactivation de polybromo-1 (PBRM1) est un évènement fréquent dans de nombreux cancers. En particulier, les carcinomes rénaux à cellules claires présentent une déficience en PBRM1… (more)

▼

L’inactivation de polybromo-1 (PBRM1) est un évènement fréquent dans de nombreux cancers. En particulier, les carcinomes rénaux à cellules claires présentent une déficience en PBRM1 dans 40 à 50% des cas. A ce jour, il n’existe pas d’approche de médecine précision connue capable de cibler spécifiquement les cellules tumorales déficientes en PBRM1.Pour identifier des cibles de létalité synthétique associées à la perte de PBRM1, nous avons (i) réalisé un criblage pharmacologique à haut débit évaluant la sensibilité à 167 molécules dans un modèle cellulaire isogénique pour PBRM1, et (ii) étudié l’impact transcriptomique et protéomique de la perte de PBRM1 dans ce même modèle.Nous avons ensuite caractérisé les mécanismes sous-jacents à la relation de létalité synthétique découverte.Nous avons identifié et validé une relation de létalité synthétique existante entre la perte tumorale de PBRM1 et l’inhibition pharmacologique de PARP, pouvant être potentialisée par l’ajout d’un inhibiteur d’ATR.Cette relation de létalité synthétique était caractérisée par un niveau basal élevé de stress cellulaire chez les cellules déficientes en PBRM1, associant anomalies mitotiques, stress transcriptionnel et stress réplicatif – tous ces phénomènes étant exacerbés à l’ajout d’inhibiteurs de PARP, jusqu’à dépasser les capacités cellulaires à maintenir un phénotype compatible avec la survie.Ces observations apportent la preuve de concept préclinique que les inhibiteurs de PARP sont de potentiels candidats thérapeutiques pour cibler spécifiquement les tumeurs déficientes en PBRM1.

Polybromo-1 (PBRM1) inactivation occurs in multiple malignancies and is of particular importance in clear cell renal cell carcinomas (ccRCC), as it drives 40 to 50% of cases. Currently, no precision-medicine approach uses PBRM1 deficiency to specifically target tumour cells. To uncover novel synthetic lethal approaches to treat PBRM1-defective cancers, we performed (i) a high-throughput pharmacological screening, evaluating the sensitivity to 167 small molecules in a PBRM1-isogenic cellular model, and the (ii) systematic mapping of the whole transcriptomic and proteomic profiles associated with PBRM1 loss-of-function within this model. We further investigated the mechanism underlying this synthetic lethal relationship.We identified and validated synthetic lethal effects between PBRM1 loss and both PARP and ATR inhibition. Combinatorial use of PARP with ATR inhibitors exerted additive cytotoxic effects in PBRM1-defective tumor cells. These synthetic lethal relationships were characterized by a pre-existing replication stress in PBRM1-deficient cells associated with mitosis and DNA damage repair abnormalities, which were exacerbated upon PARP inhibition selectively in PBRM1-defective cells.These data provide the preclinical basis for evaluating PARP inhibitors as a monotherapy or in combination in patients with PBRM1-deficient ccRCC.

Advisors/Committee Members: Postel-Vinay, Sophie (thesis director), Deutsch, Eric (thesis director).

Subjects/Keywords: Pbrm1; Létalité synthétique; Inhibiteurs de PARP; Cancer du rein; Kidney cancer; Synthetic lethality; PARP inhibitors; Pbrm1

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Morel, D. (2020). Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires. (Doctoral Dissertation). université Paris-Saclay. Retrieved from http://www.theses.fr/2020UPASL017

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Morel, Daphné. “Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires.” 2020. Doctoral Dissertation, université Paris-Saclay. Accessed April 14, 2021. http://www.theses.fr/2020UPASL017.

MLA Handbook (7^th Edition):

Morel, Daphné. “Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires.” 2020. Web. 14 Apr 2021.

Vancouver:

Morel D. Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires. [Internet] [Doctoral dissertation]. université Paris-Saclay; 2020. [cited 2021 Apr 14]. Available from: http://www.theses.fr/2020UPASL017.

Council of Science Editors:

Morel D. Identifying Synthetic Lethal and Selective Approaches to Target PBRM1-Deficiency in Clear Cell Renal Cell Carcinoma : Exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la déficience en PBRM1 dans les carcinomes rénaux à cellules claires. [Doctoral Dissertation]. université Paris-Saclay; 2020. Available from: http://www.theses.fr/2020UPASL017

3. Jdey, Wael. Mécanismes de sensibilité/résistance des cellules tumorales aux inhibiteurs de réparation de l'ADN Dbait. : Mechanisms of tumor cells' sensitivity/resistance to the DNA repair inhibitors Dbait.

Degree: Docteur es, Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie, 2016, Université Paris-Saclay (ComUE)

URL: http://www.theses.fr/2016SACLS463

► Les défauts dans les voies de réparation de l’ADN sont aujourd’hui largement exploités pour le traitement du cancer. En effet, la capacité des tumeurs à… (more)

Subjects/Keywords: Dbait; Biomarqueurs prédictifs; Mécanismes de résistance; Cancer du sein triple négatif; Inhibiteurs de PARP; Réparation de l'ADN; Dbait; Predictive biomarkers; Mechanisms of resistance; Triple negative Breast cancer; PARP inhibitors; DNA repair

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Jdey, W. (2016). Mécanismes de sensibilité/résistance des cellules tumorales aux inhibiteurs de réparation de l'ADN Dbait. : Mechanisms of tumor cells' sensitivity/resistance to the DNA repair inhibitors Dbait. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Saclay (ComUE). Retrieved from http://www.theses.fr/2016SACLS463

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Jdey, Wael. “Mécanismes de sensibilité/résistance des cellules tumorales aux inhibiteurs de réparation de l'ADN Dbait. : Mechanisms of tumor cells' sensitivity/resistance to the DNA repair inhibitors Dbait.” 2016. Doctoral Dissertation, Université Paris-Saclay (ComUE). Accessed April 14, 2021. http://www.theses.fr/2016SACLS463.

MLA Handbook (7^th Edition):

Jdey, Wael. “Mécanismes de sensibilité/résistance des cellules tumorales aux inhibiteurs de réparation de l'ADN Dbait. : Mechanisms of tumor cells' sensitivity/resistance to the DNA repair inhibitors Dbait.” 2016. Web. 14 Apr 2021.

Vancouver:

Jdey W. Mécanismes de sensibilité/résistance des cellules tumorales aux inhibiteurs de réparation de l'ADN Dbait. : Mechanisms of tumor cells' sensitivity/resistance to the DNA repair inhibitors Dbait. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2016. [cited 2021 Apr 14]. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLS463.

Council of Science Editors:

Jdey W. Mécanismes de sensibilité/résistance des cellules tumorales aux inhibiteurs de réparation de l'ADN Dbait. : Mechanisms of tumor cells' sensitivity/resistance to the DNA repair inhibitors Dbait. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLS463

Université Paris-Sud – Paris XI

4. Croset, Amélie. Identification et caractérisation des mécanismes d'action des molécules appats, les SiDNA, dans l'inhibition des voies de réparation des cassures simple-brin : Identification and characterization of bait molecules mechanisms of action, the SIDNA, in the inhibition of single strand break repair pathway.

Degree: Docteur es, Cancérologie, radiobiologie, 2013, Université Paris-Sud – Paris XI

URL: http://www.theses.fr/2013PA11T018

►

La plupart des traitements anticancéreux, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, sont cytotoxiques et causent des dommages à l'ADN dans le but d’induire la mort… (more)

▼

La plupart des traitements anticancéreux, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, sont cytotoxiques et causent des dommages à l'ADN dans le but d’induire la mort des cellules tumorales. Cependant, l’efficacité d’activité de réparation de l'ADN des tumeurs entraine des résistances intrinsèques et acquises aux traitements. L'une des étapes précoces de la réparation de l’ADN est le recrutement de protéines au niveau du site de dommage. Ce recrutement est coordonné par une cascade de modifications et est contrôlé par des protéines senseurs telles que la protéine kinase ADN dépendante (DNA-PK) et / ou la poly (ADP- ribose) polymérase (PARP). Dans ce manuscrit, nous avons identifié et caractérisé le mécanisme d'action de petites molécules d'ADN (les siDNA), mimant des cassures double brin (appelé Dbait) ou simple brin (appelé Pbait), dans l’inhibition des voies de réparation des cassures simple brin (SSBR/BER). Nous démontrons que les molécules Dbait recrutent et activent à la fois PARP et DNA-PK, contrairement aux molécules Pbait qui ne recrutent que la PARP. L'étude comparative de ces deux molécules permet d'analyser les rôles respectifs des deux voies de signalisation: les deux molécules recrutent les protéines impliquées dans la voie de réparation des cassures simple brin (comme PARP, PCNA et XRCC1) et empêchent leurs recrutements aux niveaux des lésions chromosomiques. Les molécules Dbait inhibent par ailleurs le recrutement des protéines impliquées dans la voie de réparation des cassures double brin (NHEJ et HR). Pbait et Dbait désorganisent la réparation de l’ADN et sensibilisent les cellules tumorales aux traitements. L’inhibition de la réparation des cassures simple brin semble dépendre d’un piégeage des protéines directement sur les siDNA ou indirectement sur les polymères PAR. L’inhibition des voies de réparation des cassures double brin (DSB) semble par contre se faire de façon indirecte ; cette inhibition résulterait plutôt de la phosphorylation des protéines de réparation des DSB de part l’activation de DNA-PK. Les molécules Dbait et Pbait induisent un effet de létalité synthétique des cellules tumorales BRCA mutées. Cependant, la mutation BRCA semble être suffisante mais non nécessaire pour induire la sensibilité des cellules tumorales aux traitements Dbait. En effet, nous avons démontré que les molécules Dbait peuvent aussi sensibiliser les cellules ne présentant pas de mutation BRCA mais ayant toutefois une forte instabilité génétique. Nous avons trouvé une corrélation entre le niveau basal de protéines de réparation de l'ADN (ɣH2AX, PARP et PAR), le taux basal de cassures à l’ADN, la présence de micronoyaux (MN) et la sensibilité des cellules tumorales au traitement Dbait. Nous avons émis l’hypothèse que cette instabilité génétique, déterminé par la quantification de MN dans des biopsies tumorales, pourrait être un biomarqueur prédictif de l’effet du Dbait, non seulement dans les cancers du sein, mais aussi dans les glioblastomes, les mélanomes, les mélanomes uvéaux et les cancers du côlon.

Most…

Advisors/Committee Members: Dutreix, Marie (thesis director).

Subjects/Keywords: SiDNA; Inhibiteurs des voies de réparation de l’ADN; Poly Adenosine Diphosphate Ribose Polymerase (PARP); Protéine Kinase ADN Dépendant (DNA-PK); Signalisation des dommages à l'ADN; Protéines BRCA; Instabilité génétique; Traitement des Cancers; SiDNA; DNA Repair Inhibitors; Poly Adenosine Diphosphate Ribose Polymerase (PARP); DNA-Activated Protein Kinase (DNA-PK); DNA Damage Signaling; BReast CAncer; Genetic Instability; Cancer Treatement

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Croset, A. (2013). Identification et caractérisation des mécanismes d'action des molécules appats, les SiDNA, dans l'inhibition des voies de réparation des cassures simple-brin : Identification and characterization of bait molecules mechanisms of action, the SIDNA, in the inhibition of single strand break repair pathway. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Sud – Paris XI. Retrieved from http://www.theses.fr/2013PA11T018

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Croset, Amélie. “Identification et caractérisation des mécanismes d'action des molécules appats, les SiDNA, dans l'inhibition des voies de réparation des cassures simple-brin : Identification and characterization of bait molecules mechanisms of action, the SIDNA, in the inhibition of single strand break repair pathway.” 2013. Doctoral Dissertation, Université Paris-Sud – Paris XI. Accessed April 14, 2021. http://www.theses.fr/2013PA11T018.

MLA Handbook (7^th Edition):

Croset, Amélie. “Identification et caractérisation des mécanismes d'action des molécules appats, les SiDNA, dans l'inhibition des voies de réparation des cassures simple-brin : Identification and characterization of bait molecules mechanisms of action, the SIDNA, in the inhibition of single strand break repair pathway.” 2013. Web. 14 Apr 2021.

Vancouver:

Croset A. Identification et caractérisation des mécanismes d'action des molécules appats, les SiDNA, dans l'inhibition des voies de réparation des cassures simple-brin : Identification and characterization of bait molecules mechanisms of action, the SIDNA, in the inhibition of single strand break repair pathway. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2013. [cited 2021 Apr 14]. Available from: http://www.theses.fr/2013PA11T018.

Council of Science Editors:

Croset A. Identification et caractérisation des mécanismes d'action des molécules appats, les SiDNA, dans l'inhibition des voies de réparation des cassures simple-brin : Identification and characterization of bait molecules mechanisms of action, the SIDNA, in the inhibition of single strand break repair pathway. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013PA11T018

Université de Montréal

5. Fleury, Hubert. Implication des inhibiteurs de PARP dans le cancer de l’ovaire.

Degree: 2018, Université de Montréal

URL: http://hdl.handle.net/1866/20221

Subjects/Keywords: Séreux de haut grade; Cancer épithélial de l'ovaire; lignée cellulaire; mutation BRCA; inhibiteurs de PARP; Olaparib; réparation de l'ADN; NER; MMR; sénescence; arrêt du cycle cellulaire; combinaison thérapeutique; high-grade serous; ovarian epithelial; cell line; BRCA mutation; PARP inhibitors; Olaparib; DNA repair; NER; MMR; senescence; cell cycle arrest; therapeutic combination; Biology - Molecular / Biologie - Biologie moléculaire (UMI : 0307)

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Fleury, H. (2018). Implication des inhibiteurs de PARP dans le cancer de l’ovaire. (Thesis). Université de Montréal. Retrieved from http://hdl.handle.net/1866/20221

Note: this citation may be lacking information needed for this citation format:
Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Fleury, Hubert. “Implication des inhibiteurs de PARP dans le cancer de l’ovaire.” 2018. Thesis, Université de Montréal. Accessed April 14, 2021. http://hdl.handle.net/1866/20221.

Note: this citation may be lacking information needed for this citation format:
Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

MLA Handbook (7^th Edition):

Fleury, Hubert. “Implication des inhibiteurs de PARP dans le cancer de l’ovaire.” 2018. Web. 14 Apr 2021.

Vancouver:

Fleury H. Implication des inhibiteurs de PARP dans le cancer de l’ovaire. [Internet] [Thesis]. Université de Montréal; 2018. [cited 2021 Apr 14]. Available from: http://hdl.handle.net/1866/20221.

Note: this citation may be lacking information needed for this citation format:
Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

Council of Science Editors:

Fleury H. Implication des inhibiteurs de PARP dans le cancer de l’ovaire. [Thesis]. Université de Montréal; 2018. Available from: http://hdl.handle.net/1866/20221

Note: this citation may be lacking information needed for this citation format:
Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

		in
And / Or
		in
And / Or
		in
And / Or
		in

Open Access Theses and Dissertations