▼ As imidazolidinas e as tiazolidinas são moléculas que apresentam diversas atividades biológicas. Os derivados imidazolidínicos se destacam por apresentarem atividades anti-parasitárias e anti-inflamatórias. Estudos recentes realizados pelo Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos – LPSF comprovaram que derivados 3-(2-cloro-6-flúor-benzil)-imidazolidina-2,4-diona (LPSF/PT-31) apresentam promissora atividade analgésica in vivo, através da interação com o receptor α2-adrenérgico. As tiazolidinas são importantes devido às suas propriedades farmacológicas, tais como anti-inflamatória, antitumoral, anti-diabética e anti-parasitária. Diante disso, foram obtidos sete novos compostos 5-arilideno-3-benzil-2-tioxo-imidazolidin-2-ona e quatro novos derivados 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona. Os compostos foram obtidos em três etapas. Inicialmente foi realizada a reação de N-alquilação com cloreto de benzila substituídos que conduziu aos intermediários 3-benzilimidazolidina- 2,4-diona e 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona. A imidazolidina Nalquilada sofreu uma reação de tionação com o reagente de Lawesson, formando a 3-benzil-4-tioxo-imidazolidin-2-ona (LPSF/PTS-31). Em paralelo, realizou-se reação de condensação de Knovenagel entre benzaldeídos substituídos e o cianoacetato de etila, fornecendo ésteres cianocinâmicos (LPSF/IP). A etapa final compreende a reação de adição de Michael, entre os ésteres cianocinâmicos e os derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos, originando os produtos finais, 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona e os 5- benzilideno-3-benzil-4-tioxo-imidazolidin-2-ona. Em seguida, foi realizada a avaliação anti-inflamatória dos quatro derivados tiazolidínicos através do ensaio de peritonite induzida por carragenina, utilizando como padrão indometacina. Os derivados indólicos tiazolidínicos apresentaram resultados que variaram entre 57,4% e 62,5%, tendo a indometacina como padrão uma inibição de 71%. Advisors/Committee Members: Lima, Maria do Carmo Alves de, Silva, Teresinha Gonçalves da.

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Submitted by denise santos ([email protected]) on 2013-12-05T13:49:59Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5)

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The clinical use of indomethacin, although effective in suppressing pain, fever and inflammation is often associated with deleterious effects for the gastrointestinal system, and hematological and renal functions, which limit its therapeutic use. This study examined in rats whether thalidomide could reduced the lethality induced by indomethacin and hematological, biochemical, blood, and intestinal damage. This study analyzed the effect of thalidomide on the intestinal epithelium and increased levels of plasma fibrinogen induced by indomethacin in rats. The rats were treated with indomethacin (5.0 mg / kg), thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, and ampicillin (200.0 mg / kg) orally over a period of 5 days. The animals were submitted to blood collection on the fifth day of treatment by puncturing the orbital plexus of the eye, after being anesthetized with ether. The blood was placed in tubes containing anticoagulant, EDTA, sodium citrate and 3.8% in tubes without anticoagulant. The parameters studied were: erythrogram, leukocyte count, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen, platelet count, and culture of peritoneal lavage, measurement of MPO and evaluation of liver function (ALT, AST, FA, GGT and glucose). The results of the PT, APTT, antithrombin, platelet counts remained normal in the control group. In animals treated with indomethacin, we observed a significant increase (p <0.001) in fibrinogen levels (637.50 ± 13.19 mg / dL) and this increase reversed by treatment with thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, (381.80 ± 50.79 mg / dL, 389.30 ± 65.13 mg / dL, respectively). Animals that received indomethacin were positive in 100% of the cultures performed for enterobacteria, thus demonstrating the presence of bacteria in the gastrointestinal tract into the peritoneal cavity, probably due to a drug-induced intestinal perforation. The MPO activity in peritoneal fluid of rats given indomethacin (5.0 mg / kg, po, 5d) was significantly higher (1217 ± 341.4 U / mL) compared with the control group (3.33 ± 3, 33 U / mL). Treatment with thalidomide (100 or 200 mg / kg, vo, 5d) significantly reversed this effect (p <0.05), (375.8 ± 149.1 U / mL). As inhibition of 69.2%. The results showed that inflammatory intestinal injury in rats induced by indomethacin was partially reversed by treatment with thalidomide. In addition, the data showed a hepatoprotective effect of thalidomide against…

Advisors/Committee Members: Andrade, Geanne Matos de.

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Submitted by JULIANO GABRIEL Froder ([email protected]) on 2017-01-03T14:51:02Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Juliano Final.pdf: 2207640 bytes, checksum: 20c0dab642bf7ed7ba11247a20447917 (MD5)

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Os anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) estão entre os medicamentos mais amplamente utilizados no mundo inteiro. Isso se deve à medicina curativa implantada principalmente no ocidente. Com frequência os NSAIDs são usados para aliviar queixas musculoesqueléticas, artrite, bursite, dor de dentes, dismenorreia, dor de estados pós-parto e na dor de metástases de câncer no osso, sendo todas essas enfermidades associadas ao aumento da síntese de prostaglandinas. Os efeitos farmacológicos dos NSAIDs são devidos à inibição da ciclooxigenase (COX) e a subsequente diminuição da síntese de prostaglandinas (PGs), levando a uma diminuição da inflamação, dor e febre. Essa diminuição de PGs leva a uma larga escala de efeitos colaterais que são associados à NSAIDs, incluindo complicações gastrointestinais (CGI), problemas cardiovasculares, toxicidade renal, hipertensão e retenção de líquidos. Devido a essas características dos NSAIDs, justificam-se estudos envolvendo a utilização de outros meios para a entrega oral de fármacos anti-inflamatórios. Uma opção muito pesquisada, que vem crescendo de maneira significativa é o uso de nanopartículas, com potencial para constituir uma nova geração de “sistemas de entrega de drogas”. Nanopartículas apresentam uma série de características, tais como: detectar, monitorar e tratar doenças; proteger o fármaco de ácidos estomacais e enzimas do trato gastrointestinal; e proteger o estômago e intestino do próprio fármaco. A indometacina é um poderoso agente NSAID, utilizado para tratamento de artrite e osteoartrite. Como inibidora não seletiva da ciclooxigenase, principalmente no caso de inibição da ciclooxigenase-2 (COX-2), que é muito relacionada às lesões da mucosa gástrica. Por esta razão, é de grande importância que a indometacina seja objeto de estudo para novos métodos e formas de distribuição desse fármaco. Considerando que não há dados na literatura sobre a análise da biossegurança do uso da Indometacina Nanoencapsulada (NI) sobre o material genético e sua toxicidade em células de mamíferos, este estudo tem por objetivo avaliar a viabilidade celular deste medicamento nanoencapsulado pelo teste de coloração com o azul de Tripan, e sua citotoxicidade pelo ensaio do MTT, e sua genotoxicidade por intermédio do ensaio cometa e teste do micronúcleo com bloqueio na citocinese. Todos os ensaios foram feitos com o uso de culturas de linfócitos humanos de…

Advisors/Committee Members: Universidade Estadual Paulista (UNESP), Maistro, Edson Luis [UNESP].

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Submitted by denise santos ([email protected]) on 2011-10-06T13:05:00Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_mmguedes.pdf: 1288457 bytes, checksum: 0dd239c16c283c00aee2d517c9f62869 (MD5)

Approved for entry into archive by Eliene Nascimento([email protected]) on 2011-10-07T16:33:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_mmguedes.pdf: 1288457 bytes, checksum: 0dd239c16c283c00aee2d517c9f62869 (MD5)

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Pharmacological investigations on the mechanisms of gastroenteroprotective of centipedic acid, a diterpene from Egletes viscosa Less. in experimental models. Author: Marjorie Moreira Guedes. Advisor: Prof. Dr. Vietla Satyanarayana Rao. Doctoral thesis. Post-Graduate Program in Medical Science. Departamento of Clinic Medicine, UFC, 2008. Centipedic Acid (CA), a diterpene isolated from Egletes viscosa Less. (Asteraceae) was evaluated in experimental models of acute and chronic gastric injury and intestinal injury. CA (50 and 100mg/kg, po) significantly attenuated the gastric lesions induced by ethano. In the mechanistic study, (CA 50 mg/kg) its gastroprotection was shown to involve nitric oxide, prostaglandins, potassium channels ATP-dependent, but not TRPV1 receptors. The diterpene was able to decrease significantly the ethanol associated depletion of NP-SH and SOD levels, and increased MDA formation. Besides, CA enhanced the gastric mucus significantly. In the model of acidified ethanol orally administreted CA (50 and 100mg/kg, po) and lansoprazol (30mg/kg po) markedely attenuated the gastric lesions. In this model, the combination of AC (50 mg/kg) with lansoprazole (30 mg/kg) showed the potentiation on their effects. In the study of action mechanism, CA shown involvement of opioid receptors and α2-adrenergic receptors. CA (50 mg/kg po) decreased significantly the secretory volume and gastric acidity but failed to modify the gastric emptying in rats. CA (7.9, 15.8 e 31.6 mM) did not demonstrate anti-Helicobacter pylori activity in vitro. In the model of chronic gastric ulcer induced by acetic acid, CA (50 mg/kg po) decreased significantly the injured area as much as in 7 to 14 days of treatment. The histological findings evidenced greater fibroblastic activity in the group treated with CA, indicating that it aids in healing process as judged from the recorded parameters of hemorrhage, edema, congestion, exfoliation, infiltration, necrosis and angiogenesis. In the model of intestinal ulcers induced by indomethacin (10mg/kg po) for three days, no changes in the kidneys function (urea and creatinine) or liver enzymes (AST and ALT) were observed. CA (50mg/kg) treatment decreased significantly the number of longitudinal ulcers (>5mm), but not the number of pointed ulcers (<5mm). CA demonstrated an antioxidant effect by reducing the levels of MDA and MPO and by restoring the levels of NP-SH and catalase activity. In intestinal…

Advisors/Committee Members: Santos, Flávia Almeida, Rao, Vietla Satyanarayana.

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Submitted by denise santos ([email protected]) on 2012-03-22T13:39:57Z No. of bitstreams: 1 2009_dis_ervrios.pdf: 4781589 bytes, checksum: 50cdb816f2bb031bc7a3a153230c7425 (MD5)

Approved for entry into archive by Eliene Nascimento([email protected]) on 2012-03-22T13:45:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_dis_ervrios.pdf: 4781589 bytes, checksum: 50cdb816f2bb031bc7a3a153230c7425 (MD5)

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Ulcer can be defined as a chronic inflammatory disease of the stomach and duodenum, which appears as a lesion in the digestive tract, which extends through the mucosa muscle or more deeply. The ulcer usually occurs because of an imbalance between protective and agrssive factors of the mucosa. Esculin (ESC) (6.7-Dihydroxycoumarin-6-O-Glucoside) was evaluated in models ethanol or indomethacin-induced gastric lesions in mice. Esculin (12.5, 25 and 50 mg/kg, p.o.) significantly reduced gastric lesions induced by absolute ethanol (0.2 mL/animal) at 69.96, 72.94 and 79.33% respectively, showing no relationship dose-response at the doses studied. This gastroprotection was also evaluated microscopically showing that the ESC (25 mg/kg, p.o.) decreased the cell loss in the mucosa, submucosal edema and hemorrhage. Esculin (25 and 50 mg/kg, p.o.) also reduced significantly the gastric lesions induced by indomethacin (20 mg/kg, p.o.). Gastroprotective mechanism of ESC was examined in the dose of 25 mg/kg, in the model of gastric lesions induced by ethanol in mice. In animals pretreated with L-NAME (10 mg/kg, sc), an inhibitor of nitric oxide synthase, or with glibenclamide (5 mg/kg, i.p.), a drug that blocks ATP-dependent potassium channels, or indomethacin (10 mg/kg, p.o.), a nonselective inhibitor of cyclooxygenase, the gastroprotective effect of ESC was inhibited significantly, suggesting the involvement, at least in part, of nitric oxide, activation of potassium channels and endogenous prostaglandins in gastroprotective effect of ESC. Otherwise, the gastroprotective effect of ESC (25 mg/kg, p.o.) was not reversed in animals pretreated with capsazepine (5 mg/kg, i.p.), an antagonist of vanilloid receptor TRPV-1, demonstrating that there is activation of these receptors in the mechanism of action of ESC. This work was also evaluated the antioxidant mechanism of ESC as gastroprotective agent, against ethanol-induced lesions. Under our experimental conditions, the model of induction of ethanol injury caused changes in the antioxidant system of the gastric mucosa of mice as the decrease in the levels of sulfhydryl groups (GSH) and activity of superoxide dismutase (SOD), also showed increased activity catalase (CAT), the activity of myeloperoxidase (MPO) and the concentration of species that react with thiobarbituric acid (TBARS) as index of lipid peroxidation (LPO). Esculin in the model of ethanol did not interfere with the concentration of…

Advisors/Committee Members: Fonteles , Marta Maria de França.

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Submitted by denise santos ([email protected]) on 2012-04-09T13:13:14Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_ihsfvprevidelli.pdf: 1585667 bytes, checksum: 43a5e80f5b23ac06f94258a4b1f0e9a3 (MD5)

Approved for entry into archive by Eliene Nascimento([email protected]) on 2012-04-09T16:04:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_ihsfvprevidelli.pdf: 1585667 bytes, checksum: 43a5e80f5b23ac06f94258a4b1f0e9a3 (MD5)

Made available in DSpace on 2012-04-09T16:04:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_ihsfvprevidelli.pdf: 1585667 bytes, checksum: 43a5e80f5b23ac06f94258a4b1f0e9a3 (MD5) Previous issue date: 2011

The aim of this study was to evaluate the effects of selective and non-selective COX inhibitors on water and electrolyte transport and the villous/crypt ratio in the ileum of anesthetized rats. Thirty-six animals distributed in 6 groups were treated with 3mg/Kg ketorolac (a selective COX-1 inhibitor), 10mg/Kg celecoxib (a selective COX-2 inhibitor), 5mg/Kg indometacin (a non-selective COX inhibitor),ketorolac+celecoxib, 0.9% saline solution or phosphate buffer for 3 consecutive days. Ketorolac and celecoxib were diluted in 0.9% saline solution, while indometacin was diluted in phosphate buffer. Following 24 hours of fasting with access to water ad libitum, the animals were anesthetized with 1.2mg/Kg urethane i.p. and submitted to median laparotomy to isolate an ileal segment for perfusion. Cannulae were introduced through surgically created fistulas in the proximal and distal extremities of the segment. Perfusion was performed with modified Ringer solution containing 50mg/L phenolsulfonphthalein (a non-absorbable marker). After 40 minutes, 3 samples of perfusate were collected. In addition, 3 control samples were collected at baseline and by the end of the experiment for comparison of sodium, potassium and chloride concentrations (mmol/L). Finally the animals were euthanized, the extremities of the perfused segment were cut off (5-mm rings) for histopathological examination and the segment was weighed. After 48 hours of storage at 100 °C, the segment was weighed again in order to correct the functional parameters. The administration of ketorolac promoted secretion of ileal water, sodium, potassium and chlorine. However, treatment with celecoxib alone or with ketorolac, and indomethacin treatment did not induce significant changes in the secretion of water, sodium, potassium and chlorine, when compared with control groups. In the histological evaluation, treatment with celecoxib alone or in combination with ketorolac, induced an increase in villous / crypt ration. On the other hand, ketorolac administration did not change the villous / crypt ration when we compared with the control. Indomethacin treatment induced a decrease in villous / crypt ration compared with the control. Based on these data we can conclude that inhibition of COX-1 by ketorolac, but not COX-2 inhibition by celecoxib, induced a functional change in the ileal water and electrolytes secretion, since there was not epithelial damage in the…

Advisors/Committee Members: Souza , Marcellus Henrique Loiola Ponte de.

▼ Nanocápsulas (NC), nanoesferas (NS) e nanoemulsão (NE) são propostas na literatura como carreadores submicrométricos de fármacos. Os objetivos deste trabalho são realizar um estudo comparativo para diferenciar o comportamento cinético desses sistemas e avaliar a influência da espessura da parede polimérica das NC no perfil de liberação de um modelo lipofílico de fármaco a partir de diversas formulações preparadas com diferentes concentrações de poli(-caprolactona) (PCL). Com esse propósito, o éster etílico de indometacina (IndOEt) foi associado a cada sistema e a sua hidrólise alcalina foi realizada para simular uma condição sink. As suspensões aquosas foram tratadas com solução aquosa de NaOH e a modelagem matemática dos perfis de consumo do IndOEt foi realizada. Uma vez que os derivados éster de indometacina têm sido relatados como inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, também constitui objetivo deste trabalho avaliar a atividade antiedematogênica em ratos do IndOEt associado aos nanocarreadores através da inibição do edema em pata de rato induzido por carragenina. O IndOEt apresentou consumo total em 24 horas para NC, 12 horas para NS e 8 horas para NE. A modelagem matemática demonstrou que os perfis cinéticos apresentaram uma fase de liberação rápida, com tempo de meia-vida de 5,9, 4,4 e 2,7 minutos, e uma fase de liberação sustentada com tempos de meia-vida de 288,8, 87,7 e 147,5 minutos, respectivamente. Comparando-se os resultados, as NC apresentaram os maiores tempos de meia-vida para o modelo lipofílico de fármaco associado aos nanocarreadores Para todas as formulações preparadas com diferentes concentrações de PCL, a modelagem matemática dos perfis demonstrou que quanto menor a concentração de polímero empregada, mais rápido é o consumo do éster. Para todos os sistemas estudados, um ajuste satisfatório dos dados experimentais ao modelo da Lei das Potências foi obtido. A incorporação do IndOEt em NC e NS apresentou atividade antiedematogênica após a administração oral das formulações. Por outro lado, a associação do IndOEt na NE não inibiu o edema induzido pela carragenina. Advisors/Committee Members: Pohlmann, Adriana Raffin.

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Made available in DSpace on 2017-07-21T14:13:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bruno Rodrigo Minozzo.pdf: 2630206 bytes, checksum: 3bd9ced03193a1954969ce2be98510b3 (MD5) Previous issue date: 2015-12-02

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

A mucosa gástrica é continuamente exposta a agentes lesivos endógenos (ácido clorídrico, pepsina, bile, espécies reativas de oxigênio) e exógenos (álcool, anti-inflamatórios, fumo, Helicobacter pylori) que estão envolvidos na patogênese das úlceras. De uma forma geral é aceito que a doença ocorre quando há um desbalanço entre os fatores de proteção e os de agressão. A espécie Euphorbia umbellata (Pax) Bruyns, comumente conhecida como ―janaúba‖, possui indicações populares para o tratamento de inúmeras doenças, incluindo as úlceras do trato gastrintestinal. Até o momento são poucos os estudos que avaliam possíveis ações farmacológicas deste vegetal frente a esta patologia. Dessa forma, buscou-se nesse trabalho avaliar o potencial antiúlcera da fração metanólica (FM) das cascas de E. umbellata e estudar os mecanismos de ação envolvidos. O efeito gastroprotetor da fração metanólica foi testado frente a modelos agudos de úlcera induzidos por etanol e indometacina em ratos. As formas de ação foram investigadas pelo uso de inibidores farmacológicos como L-NAME (70 mg.Kg-1, i. p.), aminoguanidina (AMG, 100 mg.Kg-1, i. p.), azul de metileno (AZM, 20 mg.Kg-1, i. p.) e indometacina (30 mg.Kg-1, s. c.). Avaliou-se o envolvimento de compostos sulfidrílicos totais (SH-T) e não protéicos (SH-NP), assim como a atividade da enzima catalase de animais tratados com a FM. Analisou-se também a ação da FM sobre Helicobacter pylori e inibição da urease in vitro. Além disso, a ação antioxidante da FM foi verificada frente ao DPPH•, ABTS•+, O2•-, HOCl, TauCl e HRP. O potencial redutor do soro dos ratos foi testado na captura do ABTS•+. Alterações histológicas no tecido estomacal dos animais teste também foram averiguadas. O tratamento via oral com FM (200 mg.Kg-1) proporcionou gastroproteção de 89,7 % para o etanol e 88,5 % para a indometacina. Histologicamente a FM conferiu proteção ao epitélio, sem maiores danos a integridade da mucosa. O tratamento com L-NAME, AMG e AZM reverteu a ação antiúlcera apresentada pela FM nos modelos anteriores, bem como o uso de indometacina também minimizou os seus efeitos. As respostas obtidas nos testes antioxidantes mostram a habilidade de captura de radicais e espécies reativas de oxigênio pela FM, além de sua ação inibitória em modelo de peroxidase. Elevação dos níveis de SH-T foram vistos no soro de animais tratados, muito embora SH-NP e CAT não tenham sofrido alterações significativas. O soro de ratos tratados com a FM aumentou 7,46 % a captura de ABTS•+ comparado ao controle negativo. Para o teste antimicrobiano a FM alcançou 44,16 % de inibição do crescimento do H. pylori na concentração de 256 μg.mL-1. No teste anti-urease a FM apresentou bloqueio enzimático de 78,62 % em 1024 μg.mL-1. As atividades biológicas da FM de E. umbellata…

Advisors/Committee Members: Beltrame, Flávio Luis, Fernandes, Daniel, Vellosa, José Carlos Rebuglio, Kitagawa, Rodrigo Rezende.

▼ A anatomia e fisiologia do olho e suas barreiras protetoras representam um desafio para o desenvolvimento de sistemas de transporte de drogas oftálmicas efetivos. O tratamento farmacológico de doenças oculares tem se limitado às formas convencionais de administração que não são satisfatórias para o tratamento de doenças que acometem o segmento posterior do bulbo do olho. O transporte de doses terapêuticas para os tecidos do segmento posterior do olho, que minimize os efeitos colaterais sistêmicos e locais, é o principal objetivo no tratamento de doenças oculares. Visando atingir este objetivo, estudos têm sido feitos no sentido de desenvolver novos sistemas de liberação de fármacos para o olho, entre estes estão os implantes. Esses implantes são preparados a partir de diferentes polímeros, os quais podem ser biodegradáveis ou não biodegradáveis. Os polímeros derivados dos ácidos lático e glicólico têm se revelado bastante promissores devido, principalmente, às suas características de biocompatibilidade e biodegradabilidade. Neste trabalho, dois diferentes implantes de indometacina formulados a partir do copolímero ácido lático / ácido glicólico (PLGA 50:50) e do polímero derivado do ácido D,L-lático (PLA), através de liofilização da mistura polímero-fármaco, foram fornecidos pela empresa 3T Biopolímeros (São Paulo - SP) e avaliados através de DSC, estudos de liberação in vitro usando aparato de dissolução e estudos de difusão através de esclera de coelho utilizando câmaras de Franz. Os resultados da validação do método CLAE para quantificação da indometacina apresentaram-se dentro dos limites estabelecidos pela legislação brasileira (Resolução RE 899, 2003, ANVISA). As análises de DSC mostraram a ausência aparente de interações químicas e físicas entre o fármaco e os polímeros, sendo sugerido que o desaparecimento do pico de fusão da indometacina tenha ocorrido pela amorfização do fármaco durante o processo de liofilização ou pela diluição do fármaco no polímero. Os estudos preliminares de liberação in vitro demonstraram um perfil trifásico para os implantes formulados com PLGA e um perfil bifásico para àqueles formulados com PLA. Os implantes formulados com PLGA promoveram uma liberação mais rápida da indometacina (103,64%) quando comparado com os implantes formulados com PLA (49,9%) durante os trinta dias de experimento. O perfil de liberação da indometacina foi determinado pela velocidade de degradação dos polímeros, que também determinou a difusão escleral da indometacina a partir do PLGA e do PLA (1,7 x 10-5 cm/s e 0,24 x 10-5 cm/s, respectivamente). Os estudos de difusão escleral mostraram que a esclera de coelho é permeável à indometacina e a microscopia de luz polarizada mostrou que a estrutura das fibras colágenas da esclera não foram significativamente alteradas durante o estudo de difusão nas câmaras de Franz. Os sistemas de liberação de fármacos avaliados foram capazes de liberar a indometacina de forma prolongada, servindo como um modelo para formulação de implantes de indometacina que podem ser… Advisors/Committee Members: Eduardo de Jesus Oliveira.

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Magnetic nanoparticles have been applied for many areas, including for magnetically induced hyperthermia and drug-targeted delivery. The iron oxides, especially magnetite (Fe3O4) and maghemite (!-Fe2O3), are the main magnetic materials employed for biomedical applications due to their biocompatibility and stability, besides the desirable superparamagnetic behavior. Chitosan is a good candidate for preparing magnetic nanoparticles with iron oxides due to the biocompatible characteristics. Therefore, the aim of this work was synthesize magnetic nanoparticles with iron oxides and chitosan derivatives; characterize them and applied the nanoparticles to magnetic drug targeting. Indomethacin was chosen as model drug due to its hydrophobic characteristic. The nanoparticles were prepared with O-carboxymethylchitosan and O-carboxymethylchitosan-N-benzyl through two methods: in situ co-precipitation and incorporation. The nanoparticles were characterized by determination of the iron content, infrared spectroscopy, thermogravimetric analysis, differential scanning calorimetry, scanning electron microscopy, magnetic measurements, and Mössbauer spectroscopy. The characterization techniques showed that the in situ method yields, in general, smaller and less aggregated particles, with more intense superparamagnetic behavior than the particles prepared by incorporation technique. Indomethacin was incorporated on the particles through two methodologies: solvent evaporation and in situ incorporation. The obtained nanoparticles were characterized by the same techniques used to characterize the nanoparticles before the drug incorporation and, additionally, by transmission electron microscopy and determination of the drug loading content and efficiency. It was observed the maintenance of the magnetic properties of the nanoparticles after the drug incorporation. The particles showed incorporation efficiency between 33.7 and 86.2% for solvent evaporation method and between 28.3 and 30.2% for in situ incorporation. The in vitro drug release study was performed in simulated body fluid pH 7.4 at 37 C. All the nanoparticles presented similar behavior, with an initial fast release of indomethacin followed by a slower release and maintenance of the percent released drug. The materials obtained through solvent evaporation released between 55 and 85% of the drug in five hours, whereas the materials obtained through in situ incorporation released between 65 and 80%. Korsmeyer-Peppas was the best-fitted mathematical model for explaining the drug release profile, indicating a Fickian diffusion mechanism. Considering the facility of synthesis, the more pronounced superparamagnetism behavior, the drug loading efficiency and its release, the nanoparticles prepared with O-carboxymethylchitosan by in situ methodology followed by indomethacin incorporation through solvent evaporation method were the best material for further tests with antitumor agents

As partículas magnéticas têm sido objeto de estudo em diversas áreas, possuindo diferentes aplicações,…

Advisors/Committee Members: Tania Mari Bellé Bresolin, Clovis Antonio Rodrigues, Ruth Meri Lucinda da Silva.

▼ La atrofia del músculo esquelético se produce como consecuencia de múltiples enfermedades y condiciones crónicas. Así mismo, reduce las opciones de tratamiento y los resultados clínicos positivos, comprometiendo la calidad de vida por un aumento de la morbilidad y la mortalidad. La producción de unos niveles mínimos de fuerza muscular es un requisito para la realización de actividades de la vida diaria tales como levantarse de una silla o subir escaleras. Una persona joven sana es capaz de desarrollar este tipo de actividades sin ninguna dificultad, sin embargo tras un periodo de inactividad largo que implique una pérdida de masa muscular este tipo de actividades conllevan una elevada dificultad. Tanto factores sistémicos como locales pueden iniciar la atrofia muscular. Los factores sistémicos incluyen el aumento de la miostatina y los glucocorticoides, o la falta de las hormonas anabólicas como la insulina o el factor-1 de crecimiento similar a la insulina. Los factores locales incluyen la inactividad muscular, el reposo en cama, inmovilización de miembros, la denervación muscular, distrofias musculares y el envejecimiento muscular. El fenómeno de pérdida de masa muscular está relacionado con el estrés oxidativo y la inflamación en varias condiciones: inmovilización de las extremidades, suspensión de miembros posteriores, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sepsis. Diversos autores han sugerido que la administración de antioxidantes protege el músculo esquelético durante la suspensión. Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en esta protección siguen siendo un tema de debate. El objetivo principal de esta tesis doctoral es determinar los mecanismos moleculares implicados en la pérdida de masa muscular tras un modelo de suspensión de miembros posteriores en roedores y su posible prevención con tratamientos farmacológicos, tales como la indometacina y el alopurinol. Este objetivo está basado en las evidencias previas, encontradas por nuestro grupo de investigación, de la implicación de la enzima xantina oxidasa en la generación de radicales libres en la atrofia muscular. Para llevarlo a cabo hemos estudiado la principal vía de señalización sensible a estrés oxidativo activada por mitógenos, p38MAPK, y la cascada inflamatoria de NF-кB en la atrofia del músculo esquelético. Además, estudiamos la expresión de tres conocidas E3 ubiquitin-ligasas musculares implicadas en la proteólisis: MAFbx, MuRF-1 y Cbl-b. La pérdida de masa muscular durante la inactividad muscular es causada tanto por la apoptosis de mionúcleos como por un desequilibrio entre la degradación y la síntesis de proteínas; por esta razón hemos analizado Akt, una proteína quinasa que desempeña un papel clave en múltiples procesos celulares, tales como metabolismo de la glucosa y la síntesis de proteínas musculares. Para la consecución de los objetivos de esta tesis se han llevado a cabo tres estudios consecutivos relacionados. En el primer estudio, ratas Wistar macho sometidas durante 14 días a un protocolo de suspensión de… Advisors/Committee Members: Viña Ribes, José (advisor).

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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

Objetivo: Avaliar o impacto da desnutrição intrauterina na intensidade das respostas inflamatórias aguda e subcrônica e suas implicações sobre o efeito anti-inflamatório da indometacina na prole adulta de ratas da linhagem Wistar. Material e Métodos: Ratos machos Wistar divididos em 2 grupos experimentais de acordo com a dieta fornecida às mães: Nutridos (Controle-N; Labina, n=36) e desnutridos durante a gestação (DBR-g, n=36). Aos 60 dias de idade, os grupos foram subdivididos (n=6 animais/grupo) e os animais foram submetidos aos modelos de inflamação aguda e subcrônica. Carragenina ou zymosan (0,1 mL) foi injetado na região subplantar (0 minuto) da pata de cada animal dos grupos Controle- N e DBR-g. Os grupos Controle-N e DBR-g receberam salina 0,9% v.o. Outros grupos foram submetidos ao mesmo procedimento acima, mas receberam indometacina (10 mg/Kg, v.o) 45 minutos antes da injeção do agente e foram divididos em dois grupos: Controle-NI (Normonutridos tratados com indometacina) e DBRI-g (DBR-g tratados com indometacina). O volume do edema inflamatório das patas foi calculado nos tempos 0, 30, 60, 120, 180 e 240 minutos. No modelo de inflamação subcrônica, dois pellets de algodão de 50 ± 1 mg foram assepticamente implantados na região dorsal dos animais dos grupos Controle-N e DBR-g e esses receberam 0,9% de salina v.o durante sete dias consecutivos. Outros grupos de animais (Controle-NI e DBRI-g) foram submetidos ao mesmo procedimento acima, porém foram tratados diariamente com indometacina (2mg/Kg; v.o) em uma única dose diária. Posteriormente, os animais foram dissecados e os pellets foram submetidos ao processo de desidratação para obtenção do peso médio. Ao final dos experimentos, amostras de sangue foram retiradas de todos animais para avaliação de parâmetros hematológicos e bioquímicos e do homogenato da pele da região suplantar dos animais para dosagem de citocinas. Resultados: A desnutrição durante a gestação promoveu retardo do crescimento fetal refletido no baixo peso ao nascimento (5,38 ± 0,28) quando comparado ao grupo Controle-N (7,26 ± 0,64). O volume do edema das patas, os níveis séricos de PCR e albumina e os níveis de citocinas foram inferiores nos animais dos grupos DBR-g quando comparados aos grupos Controle-N nos modelos de inflamação aguda; o peso médio dos granulomas e os níveis séricos de PCR e albumina foram inferiores nos animais dos grupos DBR-g quando comparados aos grupos Controle-N no modelo de inflamação subcrônica. Entretanto, nenhuma diferença foi encontrada na contagem total de leucócitos. Quando comparados aos respectivos grupos tratados com salina (Controle-N e DBR-g), o efeito anti-inflamatório da indometacina foi menor nos animais dos grupos DBRI-g do que nos grupos Controle-NI no modelo de inflamação aguda; no modelo de inflamação subcrônica, o efeito anti-inflamatório da indometacina foi reduzido nos animais desnutridos. Conclusão: A desnutrição precoce atenuou a severidade…

Advisors/Committee Members: MAIA, Maria Bernadete de Souza.

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Submitted by denise santos ([email protected]) on 2012-09-03T12:09:59Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_cbhosório.pdf: 7621880 bytes, checksum: 06491a78f220ac37a6783ad357e7d8fa (MD5)

Approved for entry into archive by Eliene Nascimento([email protected]) on 2012-09-03T14:11:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_cbhosório.pdf: 7621880 bytes, checksum: 06491a78f220ac37a6783ad357e7d8fa (MD5)

Made available in DSpace on 2012-09-03T14:11:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_cbhosório.pdf: 7621880 bytes, checksum: 06491a78f220ac37a6783ad357e7d8fa (MD5) Previous issue date: 2011

The hydroxycitronellal is a compound widely used as fragrance in cosmetics. This compound can be obtained by semi-synthesis from citronellal, a terpenoid isolated from essential oil of citronella (Cymbopogon marginatus) or Balm (Melissa officinalis), and also found in other plants. The aim of this study is to demonstrate the gastroprotective of hydroxycitronellal in gastric ulcer models. Animal handling and experimental protocols were registered on the Institutional Ethics Committee (CEPA) under number 052/2011. Swiss mice were used, were divided into groups of 8 (n = 8), and undergo fasting of 16h, then were treated with HC in doses 0.5; 2.5 and 12,5 mg/Kg or NAC (750 mg/Kg). After 30 min they received 0, 2 ml of absolute ethanol per oral and after 30 min, the animals were sacrificed and stomachs removed and analyzed the lesion index and dosage of GSH (reduced glutathione). In order to investigate the involvement of prostaglandins, NO and potassium channels, before treatment with HC animals received L-NAME (20mg/Kg) or L-arginine (600mg/Kg), indomethacin (10mg/Kg) or misoprostol (0.03µg/Kg), Glibenclamide (5mg/Kg) or Diazoxide (3mg/Kg). To investigate the participation of TRPV1 receptors, animals received capsaicin (0,3mg/Kg) or capsazepina (5mg/Kg). In the model of injury by NSAID’s, the animals were treated with HC (12.5; 50 and 200 mg/Kg) or Cimetidine (100 mg/Kg) 30 min before treatment with indomethacin (60 mg/Kg), and after 6h animals were sacrificed and stomachs removed and examined under-rated scores. In model of injury by ethanol, HC at the doses 0,5; 2.5 and 12 mg/Kg was able to prevent injury in 31.0; 52.9 and 69.3% respectively. HC also restored the GSH levels in mucosa in 31.19% compared to the ethanol group. LNAME, Glibenclamide and Indometacin were able to reverse the protective effect of HC, demonstrating the involvement of Prostaglandins, NO and potassium channels in its mechanism of action. Capsazepine was unable to reverse the effect of HC, thus excluding a possible involvement of TRPV1 receptors. In the model of injury by NSAID’s, HC in tested doses reduces the injury scores in 28.8, 56.3, and 84.1%respectively. We can conclude that the HC has pharmacological activity with gastroprotetor effect in the gastric mucosa. This protection appears to be mediated in part by modulation of Prostaglandin/NO/KATP, which is of great importance in mucosal defense and in maintaining blood flow to the stomach.

O…

Advisors/Committee Members: Alencar, Nylane Maria Nunes de.

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

Introdução: Estudos epidemiológicos sugerem que a má-nutrição materna prejudica o desenvolvimento fetal, bem como predispõe a prole a uma maior incidência de doenças. Objetivo: Investigar os impactos da má-nutrição precoce na severidade da artrite induzida por adjuvante de Freund e suas implicações sobre o efeito da indometacina em ratos Wistar. Material e Métodos: A partir do 1º dia de gestação, ratas Wistar foram divididas em dois grupos: 1) Normonutridos, que continuaram a receber dieta padrão de biotério e 2) mal nutridos, que passaram a receber dieta multicarencial (Dieta Básica Regional DBR). A manipulação dietética foi realizada durante todo o período de gestação, associada ou não a lactação. Imediatamente após a gestação, ou lactação, todas as mães e suas respectivas proles passaram a receber a dieta padrão do biotério. No sexagésimo dia de vida, as proles (ratos machos) provenientes de mães normonutridas e más nutridas foram divididas em 06 grupos (n=05 animais/grupo): 1) Mal nutrido durante a vida intra-uterina (MIST); 2) Mal nutrido durante a gestação e tratado com indometacina (2 mg/Kg; v.o.) (MITI), 3) Normonutrido durante a vida intra-uterina (NIST), 4) Normonutrido durante a gestação e lactação tratado com indometacina (2 mg/Kg; v.o.) (NITI), 5) Mal nutrido durante a gestação e lactação (MILST); 6) Mal nutrido durante a gestação e lactação tratado com indometacina (2 mg/Kg; v.o.) (MILTI). Todos os animais dos grupos receberam injeção intraplantar de adjuvante completo de Freud (0,2 mL) na pata traseira direita. Os grupos MITI, NITI MILTI receberam indometacina (2 mg/Kg; v.o) durante 28 dias. No final do experimento amostras de sangue foram retirados para avaliação das variáveis hematológicas e bioquímicas. Resultados: A má-nutrição intra-uterina promoveu retardo do crescimento fetal, refletido no baixo peso ao nascimento (4,15 ± 0,15), bem como redução da prole (8,8 ± 0,83) quando comparados ao grupo normonutrido (6,23 ± 0,27 e 11,2 ± 0,83, respectivamente). A intensidade da resposta inflamatória, expressa pelo aumento do volume das patas, nos primeiros 14 dias após a indução da artrite experimental, foi em torno de 1,35 vezes menor no grupo MIST e cerca de 1,49 vezes menor no grupo MILSTI, ambas (p< 0,05) em relação à prole NIST. Entretanto, a partir do 21º dia não foi exibida nenhuma diferença estatisticamente significante entre os grupos MIST e NIST, enquanto que no grupo MILSTI foi verificado, ainda, redução da resposta inflamatória de cerca de 1,1 vezes menor que àquela observada no NIST. As concentrações séricas de albumina (3,54 ± 0,27 para o grupo MIST e 3,4 ± 0,23 no grupo MILSTI) e proteína C reativa (PCR) (11,04 ± 0,22 para o grupo MIST e 10,78 ± 0,32 no grupo MILSTI) foram estatisticamente diferentes daquelas verificadas no grupo normonutrido (4,3 ± 0,17 e 11,78 ± 0,35, respectivamente). A contagem de leucócitos (totais e diferenciados) foi semelhante nos grupos estudados. Observou-se que os efeitos da indometacina foram mais…

Advisors/Committee Members: MAIA, Maria Bernadete de Souza.

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Gliomas são os tumores mais frequentes e devastadores que acometem o sistema nervoso central. Uma abordagem moderna para o tratamento destes tumores é a utilização de sistemas de liberação modificada de fármacos, entre os quais, destacam-se as nanocápsulas. No presente estudo, propusemos uma nova estratégia no tratamento de gliomas, uma formulação de nanocápsulas co-encapsulando indometacina, éster etílico de indometacina e -bisabolol. A primeira parte da investigação focou-se na preparação e caracterização físico-química das formulações. As formulações apresentaram diâmetro médio submicrométrico e baixa polidispersão. A análise de retroespalhamento múltiplo de luz demonstrou estabilidade física da formulação. Os efeitos das formulações de nanocápsulas em linhagens celulares de glioma e sobre tecido neural normal também foram estudados. Para tanto, linhagens celulares de glioma (U138-MG and C6) e culturas organotípicas de hipocampo de rato foram utilizadas. O efeito do tratamento com as nanocápsulas sobre o ciclo celular de células de linhagem de glioma foi também investigado. Os resultados mostraram que as formulações de nanocápsulas mostraram-se mais potentes que as soluções das substâncias livres em diminuir a viabilidade celular em linhagens de glioma nas menores concentrações testadas (25, 50 e 75 μM), sendo a concentração de 50 μM das formulações de nanocápsulas capaz de causar um efeito antiproliferativo sem promover necrose nestas células. O aparecimento de um pico em sub-G1 no ciclo celular foi observado, sugerindo a indução da morte celular por apoptose realizada pelas substâncias nanoencapsuladas. O efeito citotóxico induzido pelas nanocápsulas sobre células de glioma não foi observado nas culturas organotípicas de hipocampo de rato, mesmo em concentrações elevadas (250 μM) o que demonstra citotoxicidade seletiva das formulações sobre células tumorais. Estudos adicionais utilizando modelo in vivo de glioma podem ser úteis para confirmar a seletividade das formulações.

Gliomas are the commonest and devastating tumors of the central nervous system. A modern approach for the treatment of these tumors is the use of modified-release drug systems, which have nanocapsules as a highlight. In the present work, we propose as a novel strategy intended to treat gliomas, a multidrug-loaded nanocapsule formulation co-encapsulating indomethacin, indomethacin ethyl ester and -bisabolol. So, in a first step of investigation we focused on the preparation and physico-chemical characterization of formulations. The formulations presented submicrometric average diameter and low polydispersity index. The analysis of multiple light backscattering demonstrated that the suspension was physically stable. The aim of this study was also to evaluate the effects of nanocapsule formulations upon glioma cell lines. In addition, the effect of these formulations on normal neural tissue was also evaluated. In order to investigate this, glioma cell lines (U138-MG and C6) and rat hippocampal organotypic cultures were used. The effect of…

Advisors/Committee Members: Guterres, Silvia Stanisçuaski.

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Os cisteinil-leucotrienos (CisLT) são importantes mediadores da asma, que induzem broncoconstrição, secreção de muco e efeitos regulatórios no infiltrado de populações leucocitárias, especialmente de eosinófilos. Um dos fatores envolvidos com a fisiopatologia da asma sensível, ou induzida, por aspirina (AIA), seria o aumento na produção de CisLT conseqüente ao desvio do ácido araquidônico (AA) para a via da 5-lipoxigenase (5-LO), na ausência de ciclooxigenase (COX) ativa. Como os inibidores de COX, aspirina e indometacina, aumentam a eosinopoiese dependente de interleucina-5 (IL-5) em cultura de medula óssea murina, nós avaliamos a participação dos CisLT no mecanismo de ação destes moduladores em cultura líquida de medula óssea. As culturas foram estabelecidas com medula óssea de camundongos BALB/c, C57BL/6 e deficientes do receptor de CisLT do tipo 1 (CysLT1R(-/-) em background BALB/c e C57BL/6) na presença de IL-5, por 7 dias. CisLTs (LTC4, LTD4 and LTE4) aumentaram a produção de eosinófilos (efeito máximo entre 10-7 e 10-8M). Estes efeitos foram comparáveis, tanto nos números de células, como na morfologia dos eosinófilos, aos obtidos com aspirina (10-8M) e indometacina (10-7M). O inibidor da proteína ativadora de 5-LO (FLAP), MK-886, bloqueou o efeito de ambas, aspirina e indometacina, mas não dos CisLT. Por outro lado, os antagonistas competitivos de CysLT1R, MK-571 e Montelukast, bloquearam os efeitos do LTD4, da indometacina e da aspirina. Todos os três agentes foram capazes de proteger eosinófilos em desenvolvimento da apoptose induzida por PGE2 (PGE2). As células da medula óssea de camundongos CysLT1R (-/-) não responderam ao LTD4, à indometacina e à aspirina. A capacidade dos inibidores de COX de proteger eosinófilos em desenvolvimento dos efeitos da PGE2 exógena, indicam que estas drogas atuam pela promoção da produção de CisLT, mais do que pelo bloqueio à sintese de PGE2. Além disso, o efeito citoprotetor é abolido se a medula óssea é incubada com inibidores de COX associados com o MK-886 e Montelukast. Em conjunto, estes resultados sugerem que, na presença dos inibidores de COX, CisLT são formados e promovem eosinopoiese atuando em CisLT1R. CisLT igualmente medeiam os efeitos citoprotetores dos inibidores de COX. O mecanismo de ação dos inibidores de COX na eosinopoiese murina é, portanto, basicamente semelhante ao mecanismo de desvio, um dos mecanismos envolvidos com a fisiopatologia da AIA.

Cysteinyl-Leukotrienes (CysLT) are important mediators of asthma, which induce bronchoconstriction, mucus secretion and a variety of regulatory effects on the infiltrating leukocyte populations, especially eosinophils. Increased CysLT production resulting from the shunting of arachidonic acid towards the 5-lipoxygenase (5-LO) pathway in the absence of active cyclooxygenase (COX) is a one mechanism proposed to explain the fisiopatology of Aspirin-sensitive, or aspirin-induced, asthma (AIA). Because the COX inhibitors, aspirin and indomethacin, increase Interleucin-5-dependent eosinophilopoiesis in murine…

Advisors/Committee Members: Pedro Paulo Xavier Elsas, Maria Ignez Capella Gaspar Elsas.

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Helianthus annus é uma planta conhecida como girassol. A utilização das plantas, como medicamento para o tratamento das enfermidades que acometem a espécie humana remonta à idade antiga. O uso do extrato hidroalcoólico de semente de girassol (EHSG) para lesões gástricas é utilizado de forma indiscriminada, sem base em estudos científicos que tenham validado sua ação. O presente estudo tem como objetivo comparar quantitativamente e qualitativamente a provável proteção gástrica do EHSG com a cimetidina, frente ao estresse, ao uso da indometacina e do etanol e o pH gástrico por meio da ligadura pilórica (resíduo gástrico puro e com adição de água). Foram estudados 120 ratos (5 em cada grupo) da espécie Rattus norvegicus albinus, com peso de 150-230g, divididos em 24 grupos distintos, os quais receberam o EHSG nas dosagens de 250mg/kg, 500mg/kg, 1000mg/kg e 2000mg/kg, etanol 0,5ml, cimetidina 150mg/ml, indometacina 20mg/Kg e água 1ml. Estes grupos foram submetidos à associação da cimetidina com etanol e indometacina, às 4 dosagens do EHSG com etanol 70% e indometacina, aos grupos submetidos à ligadura pilórica e administração de água, cimetidina e às 4 dosagens de EHSG. As análises estatísticas dos resultados foram realizadas por meio de análise de variância (ANOVA), seguidas pelo teste de Tukey, para avaliação das lesões no estômago, e Kruskal-Wallis, seguido pelo teste Dunn, para avaliação do pH do estômago, utilizando diferença estatisticamente significante para p<0,05. O presente trabalho foi encaminhado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade José do Rosário Vellano, com o protocolo 04 A / 2009. Os resultados do estudo mostraram que o EHSG nas dosagens 250 e 1000mg/kg sugerem proteção contra as lesões gástricas no estresse. No modelo de indução de úlcera gástrica por etanol, as dosagens de 250 e 1000 mg/kg apresentaram provável proteção gástrica; no grupo utilizando EHSG 250 mg/kg + indometacina, a dosagem de 250 mg/kg sugere proteção gástrica. Em relação ao valor de pH, o resíduo gástrico, quando verificado puro, mostrou-se mais ácido que pelo modelo da adição de água, significando que este último aumentou o pH, verificando assim que o modelo do resíduo gástrico puro é mais indicado e mais prático. Portanto, os resultados obtidos no presente estudo apontam provável efeito protetor gástrico do EHSG em determinadas doses. Assim, pode-se concluir que a planta em questão constitui interessante alvo de estudo, visando ao desenvolvimento de fitomedicamentos ou à busca de novas entidades químicas com ação antiulcerogênica.

Helianthus annus is a plant known as "sunflower". The use of plants as medicine for human use dates back to the old age. The hydroalcoholic extract of sunflower seed (HESS) has been indiscriminately used for gastric lesions, without scientific support to validate their action. This study assessed quantitatively and qualitatively the probable gastric protection of HESS in stress, and in the use of ethanol and indomethacin; checked the acidity (pH) through the gastric pylorus…

Advisors/Committee Members: Ana Maria Duarte Dias Costa, Zélia Marilda Rodrigues Resck, Mário Sérgio Oliveira Swerts, Luiz Carlos do Nascimento, Marcelo Fabiano Gomes Boriollo.

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O canal arterial é uma estrutura vascular que une a artéria aorta descendente ao segmento superior do tronco da artéria pulmonar, perto da origem da artéria pulmonar esquerda. É uma estrutura essencial à vida fetal intrauterina e que fecha espontaneamente após o nascimento. Após as primeiras semanas de vida, a persistência do canal arterial é considerada anormal, constituindo uma das cardiopatias congénitas com maior incidência nos recém-nascidos prematuros, estando também presente nos recém-nascidos de termo. São fatores que promovem o relaxamento muscular, e portanto mantêm o canal arterial permeável, as prostaglandinas, o óxido nítrico e a bradicinina. Por outro lado, fatores como oxigénio, altas doses de bradicinina e o sistema nervoso autónomo promovem a constrição da camada muscular. Existem algumas alterações genéticas que se associam à maior probabilidade de persistência do canal arterial, assim como fatores ambientais. O meio de diagnóstico mais sensível para a persistência do canal arterial é a ecocardiografia, sendo possível a realização de tomografia computorizada e ecografia intravascular para melhor caracterização da estrutura do canal arterial. Clinicamente, a persistência do canal arterial, pode ser assintomática ou ter consequências graves associadas como hipertensão pulmonar. O encerramento do canal arterial está recomendado em pacientes sintomáticos que apresentem um shunt esquerdo-direito significativo, que tenham sinais de dilatação auricular ou ventricular esquerda e ainda nos casos em que se verifique hipertensão pulmonar reversível. Em pacientes com hipertensão pulmonar irreversível não está recomendado o encerramento do canal arterial. Quando o canal arterial persistente é pequeno ou silencioso sem um shunt esquerdo-direito significativo, a decisão de encerrar ainda não é clara e consensual. Para o seu encerramento podem utilizar-se os inibidores das cicloxigenases como a indometacina, o ibuprofeno e o paracetamol. Para o encerramento percutâneo existem vários dispositivos que têm vindo a evoluir de modo a reduzir cada vez mais as complicações associadas, sendo considerada uma alternativa com bons resultados nesta patologia. A opção de encerramento cirúrgico reserva-se para os casos em que a terapêutica médica se tenha revelado ineficaz ou em situações selecionadas clinicamente.

The ductus arteriosus is a vascular structure that connects the descending aorta to the top of the pulmonary trunk, near the left pulmonary artery origin. It is an essential structure for intrauterine fetal life which closes spontaneously after birth. After the first few weeks of life, patency of the ductus arteriosus is considered abnormal, constituting one of the congenital heart diseases with a higher incidence in premature infants and also in term newborns. Factors that promote muscle relaxation, and thus maintain a patent ductus arteriosus, are prostaglandins, nitric oxide and bradykinin. Other metabolic agents such as oxygen, high doses of bradykinin and the autonomic nervous system promote the constriction…

Advisors/Committee Members: Carvalho, Luis Carlos Bronze dos Santos.

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Submitted by Jean Medeiros ([email protected]) on 2018-10-24T12:17:06Z No. of bitstreams: 1 PDF - Bruna Pereira da Silva.pdf: 28983098 bytes, checksum: 63bd470047090f4006f49b5242c8158a (MD5)

Approved for entry into archive by Secta BC ([email protected]) on 2019-02-18T14:20:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Bruna Pereira da Silva.pdf: 28983098 bytes, checksum: 63bd470047090f4006f49b5242c8158a (MD5)

Made available in DSpace on 2019-02-18T14:20:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Bruna Pereira da Silva.pdf: 28983098 bytes, checksum: 63bd470047090f4006f49b5242c8158a (MD5) Previous issue date: 2017-03-06

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Non-steroidal anti-inflammatory drugs are among the most commonly prescribed drugs in the world. Indomethacin has important anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities, but chronic use may cause ulcerative lesions. For the reduction of side effects caused by conventional drugs, modified release systems have been widely used. Microparticles are systems that can be developed through polymers and are effective in controlled drug delivery. Among the natural polymers we can highlight sodium alginate, which presents biocompatibility, atoxicity and low acid degradation profile, which makes it promising for use in drug delivery systems of various therapeutic classes, among them anti-inflammatories. Thus, the present work aimed to develop, characterize morphologically and physico-chemically and to evaluate the biological activity of alginate microparticles containing indomethacin, to obtain a release system that reduces the side effects. The microparticles were developed by the spray drying method through a schedule with variation of polymer concentration, different solvents for incorporation of the drug and various drying parameters. The characterization was performed through Scanning Electron Microscopy (SEM), particle size and distribution analysis, yield and encapsulation efficiency, X-ray Diffraction (XRD), Fourrier Transformed Spectroscopy (FTIR) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) . Through the analysis it was observed that through the optimization of the method microparticles with spherical morphology, reduced sizes (1-4 μm) were obtained and that the formulations with propylene glycol in the composition showed the greatest encapsulation efficiencies. It was verified that the microparticles presented the same physical-chemical profile as the one presented by the polymer, suggesting the dispersion of the drug in the developed polymer matrices. The best-performing system was selected for biological activity and demonstrated greater anti-inflammatory activity than the drug and lower incidence of ulceration by comparison with the administration of pure indomethacin. Thus, the microparticulate system proved to be a promising candidate for the better anti- inflammatory and gastroprotective activity of indomethacin.

Os anti-inflamatórios não esteroides encontram-se entre os medicamentos mais prescritos em…

Advisors/Committee Members: Damasceno, Bolívar Ponciano Goulart de Lima, Lima, Rosemary Sousa Cunha, Silva, José Alexsandro da, Medeiros, Francinalva Dantas de.

▼ Durante o processo inflamatório, mediadores são liberados com o objetivo de estimular a resposta imune celular e humoral. Através da ação da enzima ciclo-oxigenase ocorrem modificações estruturais na cadeia do ácido araquidônico levando a síntese de prostaglandinas, potenciais responsáveis pela regulação do metabolismo ósseo durante eventos inflamatórios. Dessa maneira, o objetivo deste estudo foi avaliar o papel da enzima ciclo-oxigenase na inflamação pulpar e reabsorção óssea periapical, após inoculação de lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) na câmara pulpar de molares de camundongos. Foram utilizados 144 camundongos C57BL/6, nos quais foram inoculados na câmara pulpar dos primeiros molares uma solução contendo LPS de E. Coli (1,0mg/ml). Decorridos os períodos experimentais de 7, 14, 21 e 28 dias, os animais foram submetidos à eutanásia e os blocos contendo dente e osso foram removidos para processamento histotécnico e extração de RNA. Os efeitos do bloqueio farmacológico com indometacina (inibidor não seletivo de COX) e celecoxibe (inibidor seletivo de COX-2) na expressão de RANK, RANKL, OPG e outros genes envolvidos no metabolismo ósseo foram investigados. Cortes histológicos foram realizados, corados por hematoxilina e eosina, marcados para imunohistoquímica para COX-2 e analisados por microscopia de luz convencional. O recrutamento de células inflamatórias mononucleares e polimorfonucleares para o tecido pulpar foi avaliado em três regiões da polpa radicular (cervical, média e apical). Em seguida, foi realizada a avaliação da expressão gênica por meio de transcrição reversa e reação da polimerase em cadeia em tempo real (qRT-PCR), utilizando o sistema TaqMan® e por meio de um ensaio de PCR Array (Osteogenesis RT² Profiler PCR Array). A inoculação de LPS na câmara pulpar de molares de camundongos foi capaz de induzir a expressão do gene Ptgs2, responsável pela codificação da enzima COX-2, envolvida no metabolismo do ácido araquidônico, assim como dos receptores para PGE2 Ptger1, Ptger3 e Ptger4. Concomitantemente houve a indução da expressão dos genes Tnfrsf11a, Tnfsf11 e Tnfrsf11b, responsáveis pela codificação dos moduladores da osteoclastogênese RANK, RANKL e OPG, respectivamente. Indometacina e Celecoxibe, inibidores não-seletivo e seletivo de COX-2, respectivamente, modularam diferencialmente a expressão dos genes Tnfrsf11a, Tnfsf11 e Tnfrsf11b. Histologicamente, os medicamentos utilizados não inibiram o desenvolvimento da reabsorção óssea na região periapical. Durante o período de 28 dias, em animais em que o LPS foi inoculado e administrado Indometacina, foi observado um aumento significante da lesão periapical. Alguns genes relacionados ao anabolismo ósseo tiveram sua expressão aumentada nos períodos iniciais de resposta à inoculação de LPS na câmara pulpar, com a inibição da via ciclo-oxigenase, como: Bmpr1b, Col10a1, Col14a1, Col17a1, Ahsg e Msx1. Tendo em vista que Celecoxibe e Indometacina modularam diferencialmente a expressão de genes envolvidos no metabolismo ósseo após inoculação de LPS, parece… Advisors/Committee Members: Francisco Wanderley Garcia de Paula e Silva, Marianne de Vasconcelos Carvalho, Leonardo Biscaro Pereira, Alexandra Mussolino de Queiroz, Léa Assed Bezerra da Silva.

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Made available in DSpace on 2014-12-05T18:40:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) tulio_pinto_ioc_mest_2007.pdf: 1186917 bytes, checksum: e706fc53fa372ea502331c68d3529a78 (MD5) Previous issue date: 2014-11-18

Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil

Os cisteinil-leucotrienos (CisLT) são importantes mediadores da asma, que induzem broncoconstrição, secreção de muco e efeitos regulatórios no infiltrado de populações leucocitárias, especialmente de eosinófilos. A asma sensível à aspirina, ou induzida por aspirina (AIA), tem sido vista como resultante de um aumento da produção de CisLT conseqüente ao desvio do ácido araquidônico para a via da 5-lipoxigenase (5-LO), na ausência de ciclo-oxigenase (COX) ativa. Como os inibidores de COX, aspirina e indometacina, aumentam a eosinopoiese dependente de IL-5 em cultura de medula óssea murina, nós avaliamos a participação dos CisLT no mecanismo de ação destes moduladores em cultura líquida de medula óssea. As culturas foram estabelecidas com medula óssea de camundongos BALB/c, C57BL/6 e deficientes do receptor de CisLT do tipo 1 (CysLT1R - em background BALB/c e C57BL/6) na presença de IL-5, por 7 dias. CisLTs (LTC4, LTD4 and LTE4) aumentaram a produção de eosinófilos com eficiência comparável (efeito máximo entre 10-7 e 10-8M). Estes efeitos foram comparáveis, tanto nos números como na morfologia dos eosinófilos, aos obtidos com aspirina (10-8M) e indometacina (10-7M). O inibidor da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP), MK-886, bloqueou o efeito de ambas, aspirina e indometacina, mas não dos CisLT. Por outro lado, os antagonistas competitivos de CysLT1R, MK-571 e Montelukast, bloquearam os efeitos do LTD4, da indometacina e da aspirina Todos os três agentes foram capazes de proteger eosinófilos em desenvolvimento da apoptose induzida por Prostaglandina E2 (PGE2). A medula óssea de camundongos CysLT1R (-/-) não respondeu ao LTD4, à indometacina e à aspirina. A capacidade dos inibidores de COX de proteger eosinófilos em desenvolvimento dos efeitos do produto pré-formado da COX, PGE2, indicam que estas drogas atuam pela promoção da produção de CisLT, mais do que pelo bloqueio à sintese de PGE2. Além disso, o efeito citoprotetor é abolido se a medula óssea é incubada com inibidores de COX associados com o MK-886 e Montelukast. Em conjunto, estes resultados sugerem que, na presença dos inibidores de COX, CisLT são formados e promovem eosinopoiese atuando em CisLT1R. CisLT igualmente medeiam os efeitos citoprotetores dos inibidores de COX. O mecanismo de ação dos inibidores de COX na eosinopoiese murina é, portanto, basicamente semelhante ao mecanismo de desvio proposto para AIA

Cysteinyl-Leukotrienes (CysLT) are impor tant mediators of asthma, which induce bronchoconstriction, mucus secretion and a variety of regulatory effects on the infiltrating leukocyte populations, especially eosinophils. Increased CysLT production resulting from the shunting of…

Advisors/Committee Members: Machado, Marcelo Pelajo, Assreuy, Jamil, Benjamim, Claudia Farias, Elsas, Maria ignez Capella Gaspar, Elsas, Pedro Pedro.

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CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

Diabetes mellitus (DM) é o nome dado a um grupo de desordens metabólicas que tem como característica em comum o acometimento da regulação dos níveis de glicose no sangue, levando invariavelmente a hiperglicemia. Esta doença vem se tornando uma das mais incidentes na população adulta, principalmente em países em desenvolvimento, causando várias consequências graves como doenças cardiovasculares e renais, fatores responsáveis por um elevado índice de mortalidade dos indivíduos acometidos. Além destas consequências mais bem investigadas e descritas na literatura, vem-se observando outros tipos de complicações. Estudos clínicos e experimentais demonstram que tanto a diabetes mellitus tipo 1 quanto a tipo 2 podem contribuir para o desenvolvimento de déficits cognitivos e demências. Porém, os mecanismos que levam a tais desordens ainda não são totalmente compreendidos. Estudos utilizando o anti-inflamatório não esteroide não seletivo, indometacina, mostram que aspectos relacionados a plasticidade neuronal prejudicados na diabetes podem ser revertidos, demonstrando que há a possibilidade destas desordens serem moduladas por alterações neuroinflamatórias. Desta forma, o presente trabalho teve por objetivo avaliar a influência do tratamento crônico com indometacina na memória e no aprendizado em um modelo murino de diabetes mellitus tipo 1. Utilizando o teste de campo aberto demonstrou-se que a indometacina reduziu de forma significativa comportamentos relacionados ao estado ansioso. Este tratamento também reverteu déficits de memória de trabalho espacial no teste de labirinto em Y e de aprendizado e memória espacial no labirinto aquático de Morris. Desta forma, pode-se concluir que o tratamento crônico com indometacina possui efeitos benéficos sobre a cognição de camundongos submetidos a modelo de diabetes mellitus tipo 1.

Diabetes mellitus (DM) is the group of metabolic disorders that has as a common characteristic the disregulation of blood glucose levels, invariably leading to hyperglycemia. This disease has become the most frequent in the adult population, mainly in developing countries, causing several serious consequences such as cardiovascular and renal diseases, factors responsible for a high mortality rate of the individuals affected. In addition that consequences, which are better investigated and described in the literature, other types of complications are observed. Clinical and experimental studies demonstrate that both type 1 and type 2 diabetes mellitus may contribute to the development of cognitive deficits and dementias. However, the mechanisms that lead to such disorders are not yet fully understood. A study using the non-selective non-steroidal anti-inflammatory, indomethacin, has shown that aspects related to impaired neuronal plasticity in diabetes can be reversed, demonstrating that these disorders may be modulated by neuroinflammatory changes. The aim of the…

Advisors/Committee Members: BASTOS, Gilmara de Nazareth Tavares.

▼ Micropartículas nanorrevestidas foram preparadas através da secagem por aspersão empregando-se suspensões de nanocápsulas poliméricas como material de revestimento. Uma matriz 2³ foi empregada, e os fatores analisados foram o método de preparação de nanocápsulas (nanoprecipitação e emulsificação-difusão), o polímero [poli(ε-caprolactona) e Eudragit® RS100] e a forma de inclusão da indometacina nas micropartículas (nanocápsulas ou núcleo). Duas formulações adicionais foram preparadas associando a indometacina ao dióxido de silício em etapa única, empregando nanocápsulas obtidas através do método de nanoprecipitação com a poli(ε-caprolactona) e com o Eudragit® RS100. As suspensões de nanocápsulas foram caracterizadas através da medida do pH, do tamanho médio de partícula, do potencial zeta e da eficiência de encapsulação. As micropartículas nanorrevestidas foram caracterizadas quanto ao tamanho de partícula, a taxa de associação, ao rendimento, a área superficial e ao volume de poros. A análise morfológica foi realizada através da microscopia eletrônica de varredura e da microscopia óptica. Também foram determinados o tamanho médio de partícula e o potencial zeta dos pós ressuspendidos. Os perfis de dissolução foram avaliados em tampão fosfato pH 6,8 através da eficiência de dissolução, dos fatores de similaridade e de diferença, da modelagem matemática e do modelo da Lei da Potência. O conjunto dos resultados permitiu selecionar as formulações preparadas com Eudragit® RS100 como sendo as mais promissoras, porque apresentaram maior controle da liberação do fármaco. Em relação à técnica de preparação das nanocápsulas foi selecionada a nanoprecipitação, pois possibilitou a redução de tensoativos, o que torna o processo de secagem mais eficiente. Além disso, a estratégia de associação do fármaco em uma etapa demonstrou perfis de liberação mais controlados para as micropartículas nanorrevestidas. A modelagem matemática empregando a Lei da Potência permitiu a proposição de um modelo de dissolução, a desaglomeração do sistema nanorrevestido microparticulado. Advisors/Committee Members: Guterres, Silvia Stanisçuaski.

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Nanopartículas de polímeros biodegradáveis têm atraído um intenso interesse nos últimos anos, pois esses sistemas podem prover vetorização de forma sustentada, controlada e atuar como carreadores de fármacos aumentando a eficácia terapêutica e diminuindo os efeitos adversos. Doenças degenerativas do sistema nervoso central têm sido vistas como um problema pela complexa patogênese e pela dificuldade na vetorização de fármacos. Dentre essas, estão os gliomas e os insultos isquêmicos, os quais são pobremente responsivos às intervenções terapêuticas. Atualmente, o tratamento com indometacina em doenças inflamatórias tem sido relacionado com diversos efeitos adversos gastrointestinais. Neste contexto, o presente estudo avaliou os efeitos do tratamento com indometacina em nanocápsulas em modelos experimentais de gliomas, isquemia cerebral, inflamações aguda e crônica em ratos. O tratamento com indometacina em nanocápsulas foi mais potente do que indometacina em solução em diminuir a viabilidade e a proliferação celular de linhagens de gliomas. Esse efeito citotóxico foi seletivo para as células tumorais. Adicionalmente, nós observamos em um modelo in vivo de gliomas que nanocápsulas poliméricas foram capazes de vetorizar a indometacina ao cérebro. Essa vetorização reduziu o crescimento de glioblastoma e aumentou a sobrevida dos animais. Estes efeitos foram mediados, pelo menos em parte, por mecanismos antiproliferativos e anti-angiogêncos. Além disso, o tratamento com indometacina em nanocápsulas apresentou efeitos neuroprotetores em culturas organotípicas de hipocampo expostas à privação de oxigênio e glicose. Esses efeitos foram mediados pela redução dos níveis de fosforilação de ERK1/2 e JNK, redução na iNOS e na ativação glial. Adicionalmente, a indometacina em nanocápsulas reduziu os níveis de citocinas pró-inflamatórias, sugerindo que o bloqueio da neuroinflamação está envolvido no efeito neuroprotetor observado. Em modelos de inflamação crônica em ratos (modelo de artrite), o tratamento sistêmico com indometacina em nanocápsulas produziu simultaneamente uma redução nos níveis de citocinas pró-inflamatórias e um aumento da citocina anti-inflamatória IL- 10. A maior eficácia anti-inflamatória foi associada a uma redução da toxicidade gastrointestinal. Juntos, nossos resultados sugerem que a indometacina em nanocápsulas pode ser considerada uma alternativa terapêutica promissora para o tratamento de gliomas, de isquemia cerebral e de inflamação crônica.

Nanoparticles of biodegradable polymers have attracted intensive interest in recent years because these systems can provide a sustained, controlled, and targeted delivery acting as drug carriers thus leading to high therapeutic efficiency and low side effects. Degenerative diseases of the central nervous system have long been viewed as a problem due to the complex pathogenesis of these disorders and the difficulty in drug delivery. Among these diseases, are the gliomas and the ischemic insults, which are poorly responsive to therapeutic interventions. Actually,…

Advisors/Committee Members: Battastini, Ana Maria Oliveira, Guterres, Silvia Stanisçuaski.

▼ O objetivo do presente estudo foi caracterizar suspensões de nanopartículas (NP) de poli(-caprolactona) (PCL) contendo indometacina. Nanocápsulas com fármaco (NC1) foram submetidas a tratamento térmico para verificar se uma relaxação das cadeias poliméricas que recobrem o núcleo pudesse ocorrer. Resultados similares de grau de despolarização da luz espalhada ( c0), determinado por Espalhamento de luz estático, e pH, para as NC que passaram ou não por tratamento térmico, sugeriram que essa relaxação não ocorreu. NC, nanoemulsão (NE) e nanoesfera (NS) apresentaram  c0 que caracterizam espécies esféricas. No entanto, a suspensão NC3 (com fármaco em excesso) apresentou valores de  c0 que sugeriram a presença de nanocristais de fármaco em suspensão. A partir disto, analisou-se a intensidade de luz espalhada por NC0 (NC sem fármaco), NC1, NC3 e nanodispersões com e sem fármaco (ND1 e ND0, respectivamente). Houve uma queda brusca nas intensidades médias de luz espalhada pela NC3 e ND1 após armazenagem, evidenciada também através da normalização das intensidades pela Razão de Rayleigh. Estes dados, associados à redução do teor de fármaco após armazenagem, apenas para NC3 e ND1, levaram à conclusão de que são formados nanocristais de fármaco durante o preparo destas NP e que estes se depositam ao longo do tempo, reduzindo a intensidade de luz espalhada pelas amostras. Por outro lado, a NC1, quando formulada, não apresentou nanocristais nem houve formação desses após armazenagem Houve grande semelhança entre os espectros de Espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS) de NS e ND, atribuída à presença do tensoativo monostearato de sorbitano disperso nestas NP. Este tensoativo não foi identificado em espectros de SAXS de NC e NE. O mesmo perfil de espectro foi obtido para NC contendo diferentes concentrações de PCL, levando à conclusão de que as NC devem manter sua organização em nível molecular independente da concentração de PCL utilizada Advisors/Committee Members: Pohlmann, Adriana Raffin, Silveira, Nádya Pesce da.

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Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico

Ulcer can be defined as a chronic inflammatory disease of the stomach and duodenum, which appears as a lesion in the digestive tract, which extends through the mucosa muscle or more deeply. The ulcer usually occurs because of an imbalance between protective and agrssive factors of the mucosa. Esculin (ESC) (6.7-Dihydroxycoumarin-6-O-Glucoside) was evaluated in models ethanol or indomethacin-induced gastric lesions in mice. Esculin (12.5, 25 and 50 mg/kg, p.o.) significantly reduced gastric lesions induced by absolute ethanol (0.2 mL/animal) at 69.96, 72.94 and 79.33% respectively, showing no relationship dose-response at the doses studied. This gastroprotection was also evaluated microscopically showing that the ESC (25 mg/kg, p.o.) decreased the cell loss in the mucosa, submucosal edema and hemorrhage. Esculin (25 and 50 mg/kg, p.o.) also reduced significantly the gastric lesions induced by indomethacin (20 mg/kg, p.o.). Gastroprotective mechanism of ESC was examined in the dose of 25 mg/kg, in the model of gastric lesions induced by ethanol in mice. In animals pretreated with L-NAME (10 mg/kg, sc), an inhibitor of nitric oxide synthase, or with glibenclamide (5 mg/kg, i.p.), a drug that blocks ATP-dependent potassium channels, or indomethacin (10 mg/kg, p.o.), a nonselective inhibitor of cyclooxygenase, the gastroprotective effect of ESC was inhibited significantly, suggesting the involvement, at least in part, of nitric oxide, activation of potassium channels and endogenous prostaglandins in gastroprotective effect of ESC. Otherwise, the gastroprotective effect of ESC (25 mg/kg, p.o.) was not reversed in animals pretreated with capsazepine (5 mg/kg, i.p.), an antagonist of vanilloid receptor TRPV-1, demonstrating that there is activation of these receptors in the mechanism of action of ESC. This work was also evaluated the antioxidant mechanism of ESC as gastroprotective agent, against ethanol-induced lesions. Under our experimental conditions, the model of induction of ethanol injury caused changes in the antioxidant system of the gastric mucosa of mice as the decrease in the levels of sulfhydryl groups (GSH) and activity of superoxide dismutase (SOD), also showed increased activity catalase (CAT), the activity of myeloperoxidase (MPO) and the concentration of species that react with thiobarbituric acid (TBARS) as index of lipid peroxidation (LPO). Esculin in the model of ethanol did not interfere with the concentration of GSH, but increased SOD activity, allowed the restoration of normal CAT activity, normal levels of LPO and MPO activity. The data suggest that the ESC promotes gastroprotection against gastric lesions induced by ethanol or indomethacin in mice whose mechanisms include the involvement of endogenous prostaglandins, nitric oxide, and or, of KATP channels, as well as an antioxidant activity.

A Ãlcera pÃptica pode ser definida como sendo uma doenÃa inflamatÃria crÃnica do estÃmago e duodeno, que se apresenta como uma lesÃo na mucosa…

Advisors/Committee Members: Marta Maria de FranÃa Fonteles, Francisca ClÃa FlorenÃo de Sousa, Danielle MacÃdo Gaspar.

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Sistemas carreadores de princípios ativos visam modificar as propriedades físico-químicas limitantes dos fármacos, melhorando, desta forma, a sua farmacodinâmica (potencialização do efeito terapêutico), farmacocinética (controle da absorção e distribuição nos tecidos) e reduzindo os seus efeitos toxicológicos (toxicidade local e sistêmica). A modificação da permeabilidade e solubilidade de um princípio ativo é um fator crucial para melhorar sua administração e aumentar sua biodisponibilidade. Nesse contexto, o principal objetivo deste trabalho consiste no preparo de partículas a partir de copolímeros anfifílicos enxertados, biocompatíveis e biodegradáveis, para favorecer a administração e prolongar a liberação de princípios ativos. Os copolímeros anfifílicos foram obtidos a partir da modificação química da pululana (Pull) com poli(ε-caprolactona) (PCL), ou poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (PHBHV), via reação de cicloadição 1,3-dipolar entre alcino e azida ou CuAAC. Primeiramente, as hidroxilas da pululana foram parcialmente modificadas com brometo de 2-bromopropanoíla. Em seguida, os átomos de bromo foram substituídos por grupos azida, através da reação com azida de sódio. Em paralelo, a PCL e o PHBHV foram funcionalizados com grupos alcino. Através da reação de cicloadição 1,3-dipolar, a PCL, ou o PHBHV, foram, então, enxertados nas cadeias de pululana. Os polímeros foram caracterizados pelas técnicas de Ressonância Magnética Nuclear (RMN 1H), Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR), Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC), Espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios-X (XPS) e Difratometria de Raio-X (DRX), entre outras, as quais confirmaram a modificação química prevista em cada etapa. A concentração de agregação crítica (CAC) foi avaliada através da análise de fluorescência, obtendo-se um valor igual a 6,6*10-4 mg.mL-1. Finalmente, a pululana-graft-poli(ε-caprolactona) (Pull-g-PCL) foi utilizada para o preparo de partículas poliméricas biodegradáveis, e encapsulação de indometacina, através do método de diálise. As partículas foram avaliadas em termos de diâmetro médio (DP), polidispersidade e morfologia, através das técnicas de Espalhamento Dinâmico de Luz (DLS) e Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM). Foram obtidas partículas com DP de 220,0 e 273,7 nm, com e sem indometacina, respectivamente. A eficiência de encapsulação da indometacina foi de 35,5 %. A cinética de liberação da indometacina foi avaliada in vitro a 37 °C e em pH 7,4, apresentando um perfil de liberação descrito pelo modelo matemático de Korsmeyer-Peppas, com expoente de liberação n igual a 0,8, o que indica uma difusão anômala, ou seja, um mecanismo de difusão não-Fickiano. Quando comparados os valores de constante cinética de dissolução da indometacina livre observa-se a eficiência do copolímero anfifílico no controle da liberação in vitro do fármaco. As partículas preparadas apresentaram potencial para aplicação em sistemas de liberação controlada de princípios ativos hidrofóbicos.

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Advisors/Committee Members: Simone de Fátima Medeiros Sampaio, Talita Martins Lacerda, Adriano Marim de Oliveira, Júlio César dos Santos.

▼ Durante a resposta inflamatória, diversos mediadores são liberados localmente com o objetivo de estimular a resposta imune celular e humoral. Por meio da ação das enzimas ciclooxigenases e lipoxigenases ocorrerão modificações estruturais na cadeia do ácido araquidônico levando a síntese de prostaglandinas ou leucotrienos e lipoxinas, respectivamente. Tais mediadores são responsáveis pela regulação da expressão dos genes RANK, RANKL e OPG, moduladores da osteoclastogênese. Dessa maneira, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão do RNA mensageiro (RNAm) para as enzimas envolvidas no metabolismo do ácido araquidônico, ciclooxigenase-2 (COX-2) e 5- lipoxigenase (5-LO), e para os mediadores da osteoclastogênese (RANK, RANKL e OPG) no tecido ósseo, após inoculação de lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) nos canais radiculares de molares de camundongos. Posteriormente foi investigado o efeito do bloqueio farmacológico da via COX-2 induzida pelo LPS, na expressão de mediadores da osteoclastogênese e de genes envolvidos no metabolismo ósseo. Foram utilizados 144 camundongos C57BL/6, com 6 semanas de idade, pesando de 18 a 20 gramas, nos quais os canais radiculares dos primeiros molares foram inoculados com uma solução contendo lipopolissacarídeo bacteriano de E. coli (0,1, 1,0 e 10mg/ml). Decorridos os períodos experimentais de 7, 14, 21 e 28 dias, os animais foram submetidos à eutanásia e os blocos contendo dente e osso foram removidos para extração do RNA total. Em seguida, foi realizada a avaliação da expressão gênica por meio de transcrição reversa e reação da polimerase em cadeia em tempo real (qRT-PCR). A análise global da expressão de RNAm para proteínas envolvidas no metabolismo ósseo foi realizada por meio de um ensaio de PCR Array (Osteogenesis RT² Profiler PCR Array). Os valores de expressão relativa de cada RNAm, para cada grupo, foram comparados por meio da análise de variância (ANOVA) de duas vias seguido pelo pós-teste de Bonferroni ou por ANOVA de uma via seguido pelo pós-teste de Dunnett (&alpha = 0,05). A inoculação de LPS nos canais radiculares de molares de camundongos foi capaz de induzir a expressão dos genes PTGS2 e ALOX5, responsáveis pela codificação das enzimas COX-2 e 5-LO, envolvidas no metabolismo do ácido araquidônico, concomitantemente à modulação da expressão dos genes TNFRSF11A, TNFSF11 e TNFRSF11B, responsáveis pela codificação dos moduladores da osteoclastogênese RANK, RANKL e OPG, respectivamente. A administração de Indometacina, um inibidor não seletivo de COX-2, inibiu a expressão de RNAm para RANK e RANKL e estimulou a expressão de OPG durante os períodos iniciais de resposta à inoculação de LPS nos canais radiculares. A inibição da via COX-2 de metabolismo do ácido araquidônico nos períodos iniciais de resposta à inoculação de LPS nos canais radiculares modulou diferencialmente a expressão de genes envolvidos no catabolismo e anabolismo ósseo, indicando possíveis papéis para os mediadores derivados no ácido araquidônico na regulação do metabolismo ósseo. Estes resultados sugerem… Advisors/Committee Members: Francisco Wanderley Garcia de Paula e Silva, Josimeri Hebling Costa, Vivien Thiemy Sakai.

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Orientador: Ivanira Jose Bechara

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia

Made available in DSpace on 2018-08-11T09:34:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bockelmann_PetraKarla_D.pdf: 29179947 bytes, checksum: 8c02cdd38976a29e54d61610a6bfd9fe (MD5) Previous issue date: 2008

Resumo: As nadadeiras caudais de teleósteos, quando parcialmente amputadas, passam por um rápido processo de regeneração chamado de regeneração epimórfica, caracterizado pela formação de uma massa de células indiferenciadas, diferenciação dessas células, síntese e deposição de matriz extracelular e restauração morfológica. A regeneração da nadadeira é extremamente sensível a fatores físicos e químicos externos, tais como variações na temperatura, intensidade da luz, ação de alguns agentes contaminantes ambientais e ação de algumas drogas que podem interferir na capacidade regenerativa das nadadeiras dos peixes teleósteos. Existem relatos na literatura, que drogas anti-inflamatórias não esteróides, podem interferir de alguma forma na restauração tecidual de diversos organismos, uma vez que inibem a ação da enzima ciclooxigenase e, conseqüentemente, a conversão do ácido araquidônico em prostaglandina, elementos que desempenham funções importantes na proteção celular, crescimento, angiogênese e produção de matriz extracelular. Em vista disso, este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos de drogas antiinflamatórias não esteróides, naproxeno e indometacina, durante o processo regenerativo da nadadeira caudal de peixe teleósteo Cyprinus carpio (carpa). Para isso, foram montados experimentos com cinco grupos: grupo formado com peixes que serviram como controle, grupo formado com peixes que entraram em contato com o naproxeno, na dose de 15,6 mg/L, e três grupos formados por peixes que tiveram contato com a indometacina nas doses 10, 20 e 30 mg/L cada. Os peixes foram anestesiados e suas nadadeiras caudais foram amputadas transversalmente e, após a amputação os peixes foram divididos entre os cinco grupos e permaneceram nos aquários até que a regeneração ocorresse. Os animais foram anestesiados, sacrificados e as nadadeiras em regeneração foram excisadas e fixadas em intervalos de 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 e 12 dias após a amputação. As amostras foram processadas para permitir uma análise histoquímica, ultra-estrutural e morfométrica das possíveis alterações no processo regenerativo da nadadeira caudal de teleósteo em contato com as drogas em questão. Os grupos tratados com o naproxeno e a indometacina utilizada na dose de 10 mg/L apresentaram o processo de regeneração de forma semelhante ao grupo controle, ou seja, não afetaram a formação da capa epidermal, a formação do blastema, a diferenciação das células blastemais, bem como a síntese, deposição, organização e mineralização dos componentes da matriz lepidotriquial e a síntese das actinotriquias durante o processo regenerativo da nadadeira caudal. No entanto, os peixes tratados com a indometacina nas doses de 20 e 30 mg/L apresentaram um atraso no processo…

Advisors/Committee Members: UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS, Bechara, Ivanira Jose, 1954-, Azeredo-Oliveira, Maria Tercilia Vilela de, Pimentel, Edson Rosa, Silva, Maeli Dal Pai, Borella, Maria Ines, Maltempi, Patricia Pasquali Parise.

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A mucosite é caracterizada por úlceras e sintomas orais e intestinais causados por drogas citotóxicas, onde prostaglandinas (PG) e citocinas podem exercer efeitos pró-inflamatórios. O objetivo desse estudo foi verificar os efeitos do celecoxib (CLX) e indometacina (IND), inibidores da síntese de PG, e de pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), inibidores da síntese de citocinas, em mucosites induzidas por antineoplásicos. Injetou-se 5-fluorouracil (FU 60 e 40 mg/kg-ip) em hamsters Golden machos, para a mucosite oral (MO); e metotrexato (MTX 2,5 mg/kg-sc) em ratos Wistar e em camundongos C57 machos, para a mucosite intestinal (MI). Grupos de hamsters com MO foram tratados sc com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), IND (0,25, 0,5 ou 1 mg/kg), PTX (5, 15 ou 45 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) diariamente durante 10 d e avaliados os seguintes parâmetros: análises macroscópica e histopatológica, atividade da mieloperoxidase (MPO), leucograma e variação de massa corpórea. O FU causou pico das ulcerações e abscessos no 10º dia (P<0,05), sendo confirmado pela análise histológica e atividade da MPO. Observou-se leucocitose, às custas de neutrófilos, e perda acentuada de massa corpórea. CLX (7,5 e 15 mg/kg), mas não IND, reduziu as úlceras e abscessos (66,6%), a leucocitose e a perda de peso. No entanto, CLX 30 mg/kg apresentou perda de eficácia antiinflamatória, causando aumento da mucosite oral. PTX (45 mg/kg) e TLD (90 mg/kg) reduziram a intensidade dos achados (66,6%), diminuindo as ulcerações e abscessos no 10º dia. Apenas PTX reduziu a leucositose induzida pela mucosite oral induzida. Na mucosite intestinal, ratos foram tratados ip com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), PTX (15, 30 ou 60 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) durante 5 dias, e avaliados pela análise morfométrica, permeabilidade intestinal via teste da lactulose e manitol, imunohistoquímica para detecção de TNF-α, leucograma e variações de massa corpórea, de ingestões de líquidos e alimentos dos animais. O MTX causou encurtamento dos vilos, aumento da profundidade das criptas, e perda da integridade do epitélio, com conseqüente redução da área absortiva intestinal, principalmente no duodeno, seguido pelo jejuno e em menor grau, no íleo. Observou-se leucopenia no 5º dia, além de redução de massa corpórea e das ingestões de líquidos e alimentos. CLX (30 mg/kg) preveniu a redução da área absortiva duodenal em 37%, além de diminuir a leucopenia. Não reduziu, porém, a perda de peso, nem alterou…

Advisors/Committee Members: Brito, Gerly, Ribeiro, Ronaldo.