subject:(Fibrilina 1)

1. Lima, Bruno Lazzari de. Caracterização da variabilidade fenotípica em um modelo animal para Síndrome de Marfan.

Degree: PhD, Biologia (Genética), 2011, University of São Paulo

URL: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082011-111713/ ;

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A Síndrome de Marfan (SMF) é uma doença de tecido conjuntivo, com caráter autossômico dominante, que acomete cerca de 1 em 5.000 indivíduos. As principais… (more)

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A Síndrome de Marfan (SMF) é uma doença de tecido conjuntivo, com caráter autossômico dominante, que acomete cerca de 1 em 5.000 indivíduos. As principais manifestações clínicas incluem aneurismas e rompimento da aorta, crescimento excessivo dos ossos, escoliose e deformidades torácicas. Mutações no gene FBN1, que codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1, foram relacionadas à doença, fazendo com que essa fosse classificada no grupo das fibrilinopatias. Mais de 500 mutações já foram identificadas e, com exceção de um pequeno grupo de mutações recorrentes, as mutações são únicas, sendo encontradas em famílias isoladas. A doença caracteriza-se pela grande variabilidade tanto intra quanto interfamilial, não sendo possível fazer uma correlação precisa entre genótipo e fenótipo. Este trabalho visa discutir os mecanismos responsáveis pela variabilidade clínica inter e intra familiar da SMF através da caracterização qualitativa e quantitativa da variabilidade fenotípica observada no modelo murino para SMF MGΔloxPneo . Neste sentido, caracterizamos o modelo mgΔloxPneo em duas linhagens de camundongos diferentes, C57BL/6 e 129/Sv. Os animais mutantes de ambas as linhagens apresentaram deficiência na deposição de microfibrilas, cifose de coluna, enfisema pulmonar e degeneração da parede aórtica. Contudo, a idade de início dos sinais fenotípicos mostrou-se mais tardia em animais da linhagem C57BL/6 em comparação com os animais 129/Sv, indicando a presença de genes modificadores entre as duas linhagens. Além disso, caracterizamos uma grande variabilidade fenotípica entre os animais 129/Sv mutantes, o que é sugestivo do envolvimento de fatores epigenéticos na gravidade da doença. Finalmente, demonstramos uma forte correlação negativa entre os níveis globais de transcrição do gene Fbn1 e a gravidade do fenótipo. Esses resultados corroboram a hipótese de que o nível de expressão da proteína normal está relacionado com a gravidade do quadro clínico da SMF em humanos. Com base nisso, o trabalho também visa o estudo de novas estratégias terapêuticas para a SMF nesse mesmo modelo.

The Marfan syndrome (MFS) is an autosomal dominant disease of connective tissue, which affects 1 in 5,000 individuals. The main clinical manifestations include aneurysms and aortic disruption, excessive growth of bones, scoliosis and thoracic deformities. Mutations in the FBN1 gene, which encodes the fibrillin-1 protein, were genetically linked to the MFS, classifying this disease in the fibrilinopathies group. Over 500 mutations have been identified and, except for a small group of recurrent mutations, the mutations are unique, being found in unrelated families. The disease is characterized by a wide clinical variability both within and between families, and it is not possible to make a precise genotypephenotype correlation. This work concerns the analysis of the mechanisms associated with the clinical variability present within and between MFS families, by qualitative and quantitative characterization of the phenotypic variability…

Advisors/Committee Members: Carramaschi, Lygia da Veiga Pereira.

Subjects/Keywords: Anima models; Fibrilin-1; Fibrilina-1; Marfan Syndrome; Modelos animais; Síndrome de Marfan

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Lima, B. L. d. (2011). Caracterização da variabilidade fenotípica em um modelo animal para Síndrome de Marfan. (Doctoral Dissertation). University of São Paulo. Retrieved from http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082011-111713/ ;

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Lima, Bruno Lazzari de. “Caracterização da variabilidade fenotípica em um modelo animal para Síndrome de Marfan.” 2011. Doctoral Dissertation, University of São Paulo. Accessed February 27, 2021. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082011-111713/ ;.

MLA Handbook (7^th Edition):

Lima, Bruno Lazzari de. “Caracterização da variabilidade fenotípica em um modelo animal para Síndrome de Marfan.” 2011. Web. 27 Feb 2021.

Vancouver:

Lima BLd. Caracterização da variabilidade fenotípica em um modelo animal para Síndrome de Marfan. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of São Paulo; 2011. [cited 2021 Feb 27]. Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082011-111713/ ;.

Council of Science Editors:

Lima BLd. Caracterização da variabilidade fenotípica em um modelo animal para Síndrome de Marfan. [Doctoral Dissertation]. University of São Paulo; 2011. Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-26082011-111713/ ;

Universidade Estadual de Campinas

2. Braga, Guilherme Gambogi, 1985-. Avaliação dos mecanismos de ação do losartan em cultura de fibroblastos de derme deficientes em fibrilina-1: Evaluation of losartan action mechanism in dermal fibroblasts derived from fibrillin-1 deficient mice.

Degree: 2015, Universidade Estadual de Campinas

URL: http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314061

► Abstract: Fibrillin-1 is an important component of the microfibrils network present in elastic fibers. Mutations in fibrillin-1 gene imply in the development of Marfan Syndrome.… (more)

▼ Abstract: Fibrillin-1 is an important component of the microfibrils network present in elastic fibers. Mutations in fibrillin-1 gene imply in the development of Marfan Syndrome. This disease affects elastogenesis in lungs, skin, cardiovascular system and eyes. Recent studies determined that unbalanced TGF-beta activity is an important factor in the symptoms observed this syndrome. These alterations can be reversed by the use of TGF-beta blockers such as the drug losartan. The mechanisms by which the drug losartan act are not described in the literature. Thus, using a model of primary culture cells (dermal fibroblasts) the elastogenic profile by immunofluorescence, zimograph in situ, Real-Time PCR, electronic microscopy and western-blotting of matrix proteins and signal molecules of elastic fiber synthesis and degradation was evaluated. The data presented suggest a joint reduction of the deposition of proteins MAGP-1 (83%), Tropoelastina (87.5%) and Fibilina-1 (86%) in the extracellular matrix; an increase in the activity and also the levels of gene expression of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9, activation of the signaling cascade canonical (SMAD-2) and not canonical (ERK1/2 and JNK-1) of TGF-beta and increased levels of reactive oxygen species (ROS) in cultures of fibroblasts in the dermis derived from mice deficient in fibrillin-1. While using the losartan drug (100 ?M/L) to treat these cells it was possible to observe an increase in deposition of MAGP-1 (71.5%) and Tropoelastina (68.5%) in the extracellular matrix, reduction of activity and gene expression of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 and inactivation of canonical signaling (SMAD-2) and not canonical (ERK1/2 and JNK-1) activity of TGF-beta. In general, our data suggest an increase in the degradation of molecules components of elastic fibers in culture of fibroblasts in the dermis derived from mice deficient in fibrillin-1 as a function in the increase in the expression of MMPs 2 and 9. This increase in the degradation of the extracellular matrix may be the result of lower levels of fibrillin-1 in the matrix produced by these cells, super activating the canonical signaling (SMAD-2) and non-canonical (ERK1/2 and JNK-1) of TGF-beta, which reflects the activation of ROS and consequently the activation of proteases The treatment with losartan probably takes the reverse path reducing the super activation of the signaling cascade of TGF-beta as well as the activation of metalloproteinases, indirectly increase in the deposition of MAGP-1 and Tropoelastina in the extracellular matrix of these cells Advisors/Committee Members: UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS (CRUESP), Werneck, Claudio Chrysostomo, 1966- (advisor), Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Biologia (institution), Programa de Pós-Graduação em Biologia Funcional e Molecular (nameofprogram), Cardoso, Alexandre Bruni (committee member), Felisbino, Sérgio Luis (committee member), Brocchi, Marcelo (committee member), Kobarg, Jörg (committee member).

Subjects/Keywords: Marfan, Sindrome de; Fator de crescimento transformador beta; Losartan; Fibroblastos; Fibrilina-1; Marfan syndrome; Transforming growth factor beta; Losartan; Fibroblasts; Fibrillin-1

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Braga, Guilherme Gambogi, 1. (2015). Avaliação dos mecanismos de ação do losartan em cultura de fibroblastos de derme deficientes em fibrilina-1: Evaluation of losartan action mechanism in dermal fibroblasts derived from fibrillin-1 deficient mice. (Thesis). Universidade Estadual de Campinas. Retrieved from http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314061

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Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Braga, Guilherme Gambogi, 1985-. “Avaliação dos mecanismos de ação do losartan em cultura de fibroblastos de derme deficientes em fibrilina-1: Evaluation of losartan action mechanism in dermal fibroblasts derived from fibrillin-1 deficient mice.” 2015. Thesis, Universidade Estadual de Campinas. Accessed February 27, 2021. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314061.

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MLA Handbook (7^th Edition):

Braga, Guilherme Gambogi, 1985-. “Avaliação dos mecanismos de ação do losartan em cultura de fibroblastos de derme deficientes em fibrilina-1: Evaluation of losartan action mechanism in dermal fibroblasts derived from fibrillin-1 deficient mice.” 2015. Web. 27 Feb 2021.

Vancouver:

Braga, Guilherme Gambogi 1. Avaliação dos mecanismos de ação do losartan em cultura de fibroblastos de derme deficientes em fibrilina-1: Evaluation of losartan action mechanism in dermal fibroblasts derived from fibrillin-1 deficient mice. [Internet] [Thesis]. Universidade Estadual de Campinas; 2015. [cited 2021 Feb 27]. Available from: http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314061.

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Council of Science Editors:

Braga, Guilherme Gambogi 1. Avaliação dos mecanismos de ação do losartan em cultura de fibroblastos de derme deficientes em fibrilina-1: Evaluation of losartan action mechanism in dermal fibroblasts derived from fibrillin-1 deficient mice. [Thesis]. Universidade Estadual de Campinas; 2015. Available from: http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314061

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Universidade Estadual de Campinas

3. Nery-Diez, Ana Cláudia Coelho, 1980-. Avaliação da função da fibrilina-1 na trombogênese arterial: Evaluation of the role of fibrillin-1 in arterial thrombosis.

Degree: 2013, Universidade Estadual de Campinas

URL: http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314064

► Abstract: Recent works show that an increased activation of the TGF-? is associated with most of the symptoms of the Marfan syndrome. Studies using mouse… (more)

▼ Abstract: Recent works show that an increased activation of the TGF-? is associated with most of the symptoms of the Marfan syndrome. Studies using mouse models of Marfan treated with losartan have been shown to prevent the degradation of the elastic matrix. Other investigators suggest that the metalloproteinases and the noncanonical ERK signaling are involved in the breakdown of the elastic fiber, which results in the aneurysm. In this study we investigated the role of fibrillin-1 in the arterial thrombosis model using mouse models of Marfan. We analyzed thrombus formation, platelet levels, APTT, PT and TT time, hemodynamic parameter, TGF-? levels, MMP activity as well as platelets, elastic fibers morphology and thrombus. This study demonstrated that Fbn1mg?/+ mice take about 120±21,07 minutes for the thrombus to be formed when compared with wild type, 58±7,16. When these Fbn1mg?/+ mice were treated with antihypertensive losartan and captopril the time taken for the thrombus formation was reduced in 57,5% and 67,5%, respectively. The activity of metalloproteinases and activity TGF-? was increased in the Fbn1mg?/+, however no significant difference between the hemodynamic parameters, levels of totals TGF-?, morphological platelets, elastic fiber and thrombus were observed. Finally, the results suggested that fibrillin-1 interferes with this process and antihypertensive affect the physiology of Fbn1mg?/+ mice. This study suggested that somehow drugs interfere with elastic matrix remodeling due to a decrease in the activity of matrix metalloproteinases which results in the recovery time of thrombus formation Advisors/Committee Members: UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS (CRUESP), Werneck, Claudio Chrysostomo, 1966- (advisor), Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Biologia (institution), Programa de Pós-Graduação em Biologia Funcional e Molecular (nameofprogram), Pimentel, Edson Rosa (committee member), Brocchi, Marcelo (committee member), Monteiro, Robson de Queiroz (committee member), Oliva, Maria Luiza Vilela (committee member).

Subjects/Keywords: Fibrilina-1; Matriz extracelular; Trombose; Agentes hipotensores; Fator de crescimento transformador beta; Fibrillin-1; Extracellular matrix; Thrombosis; Antihypertensive agents; Transforming growth factor beta1

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Nery-Diez, Ana Cláudia Coelho, 1. (2013). Avaliação da função da fibrilina-1 na trombogênese arterial: Evaluation of the role of fibrillin-1 in arterial thrombosis. (Thesis). Universidade Estadual de Campinas. Retrieved from http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314064

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Nery-Diez, Ana Cláudia Coelho, 1980-. “Avaliação da função da fibrilina-1 na trombogênese arterial: Evaluation of the role of fibrillin-1 in arterial thrombosis.” 2013. Thesis, Universidade Estadual de Campinas. Accessed February 27, 2021. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314064.

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MLA Handbook (7^th Edition):

Nery-Diez, Ana Cláudia Coelho, 1980-. “Avaliação da função da fibrilina-1 na trombogênese arterial: Evaluation of the role of fibrillin-1 in arterial thrombosis.” 2013. Web. 27 Feb 2021.

Vancouver:

Nery-Diez, Ana Cláudia Coelho 1. Avaliação da função da fibrilina-1 na trombogênese arterial: Evaluation of the role of fibrillin-1 in arterial thrombosis. [Internet] [Thesis]. Universidade Estadual de Campinas; 2013. [cited 2021 Feb 27]. Available from: http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314064.

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Council of Science Editors:

Nery-Diez, Ana Cláudia Coelho 1. Avaliação da função da fibrilina-1 na trombogênese arterial: Evaluation of the role of fibrillin-1 in arterial thrombosis. [Thesis]. Universidade Estadual de Campinas; 2013. Available from: http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/314064

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4. Santos, Thayna Meirelles. Processamento intracelular da fibrilina-1 mutada na síndrome de Marfan: escape do controle de qualidade pela dissulfeto isomerase proteica.

Degree: PhD, Cardiologia, 2014, University of São Paulo

URL: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-25112014-111305/ ;

► A Síndrome de Marfan (SMF) é a enfermidade hereditária mais comum dentre as que afetam o sistema conjuntivo, causada por mutações da glicoproteína fibrilina-1, o… (more)

Subjects/Keywords: Camundongos mutantes; Dobramento de proteína; Endoplasmic reticulum stress; Estresse do retículo endoplasmático; Fibrilina; Fibrillin 1; Isomerase de dissulfetos de proteínas; Marfan syndrome; Mice mutant strains; Protein disulfide-Isomerases; Protein folding; Síndrome de Marfan

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APA (6^th Edition):

Santos, T. M. (2014). Processamento intracelular da fibrilina-1 mutada na síndrome de Marfan: escape do controle de qualidade pela dissulfeto isomerase proteica. (Doctoral Dissertation). University of São Paulo. Retrieved from http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-25112014-111305/ ;

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Santos, Thayna Meirelles. “Processamento intracelular da fibrilina-1 mutada na síndrome de Marfan: escape do controle de qualidade pela dissulfeto isomerase proteica.” 2014. Doctoral Dissertation, University of São Paulo. Accessed February 27, 2021. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-25112014-111305/ ;.

MLA Handbook (7^th Edition):

Santos, Thayna Meirelles. “Processamento intracelular da fibrilina-1 mutada na síndrome de Marfan: escape do controle de qualidade pela dissulfeto isomerase proteica.” 2014. Web. 27 Feb 2021.

Vancouver:

Santos TM. Processamento intracelular da fibrilina-1 mutada na síndrome de Marfan: escape do controle de qualidade pela dissulfeto isomerase proteica. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of São Paulo; 2014. [cited 2021 Feb 27]. Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-25112014-111305/ ;.

Council of Science Editors:

Santos TM. Processamento intracelular da fibrilina-1 mutada na síndrome de Marfan: escape do controle de qualidade pela dissulfeto isomerase proteica. [Doctoral Dissertation]. University of São Paulo; 2014. Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-25112014-111305/ ;

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