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1. Ahmad, Lama. Inhibiteurs à visée thérapeutique de la phosphomannose isomérase de Candida albicans et du facteur de motilité autocrine : études cinétiques, structurales, mécanistiques et diagnostiques : Inhibitors of Candida albicans phosphomannose isomerase and autocrine motility factor for therapeutic purposes : kinetic, structural, mecanistic and diagnostic studies.

Degree: Docteur es, Chimie, 2017, Paris Saclay

La phophomannose isomérase de type I (PMI), une métalloenzyme à zinc, et la phosphoglucose isomérase (PGI), catalysent l’isomérisation réversible du β-D-fructose-6-phosphate (F6P), respectivement en β-D-mannose-6-phosphate (M6P) et en α-D-glucose-6-phosphate (G6P). Ces deux enzymes sont des cibles thérapeutiques potentielles. La phosphoglucose isomérase humaine (hPGI), connu également sous le nom de facteur de motilité autocrine (AMF), stimule, en plus de son activité glycolytique intracellulaire, la migration des cellules in vitro et le développement de métastases in vivo. D'autre part, Candida albicans est la principale levure impliquée en pathologie humaine. Ces dernières années, un problème de résistance du germe aux antifongiques classiques est apparu. En conséquence, la recherche se dirige vers de nouvelles cibles thérapeutiques, dont la PMI de C. albicans (CaPMI) qui joue un rôle important dans la biosynthèse de structures mannosylées nécessaires à la survie du pathogène. Les réactions catalysées par ces deux enzymes mettent en jeu le même intermédiaire de haute énergie (IHE) de type 1,2-cis-ènediolate, sauf qu’il est coordiné au zinc dans le cas de la PMI. La surexpression ainsi que la purification de CaPMI et de hPGI ont été réalisées au laboratoire. Une petite chimiothèque a été créée à partir du 5-phospho-D-arabinono-1,4-lactone (5-PAL) en modulant la partie tête de l’IHE. Un groupe chélatant du zinc (zinc binding group, ZBG) a été introduit dans plusieurs composés dans le but d’inhiber sélectivement CaPMI. De plus, deux composés possédant en partie tête une fonction amine terminale ont été synthétisés pour inhiber spécifiquement la PGI humaine en ciblant un résidu glutamate du site actif de l'enzyme (Glu357). Toutes ces molécules ont d’abord été testées sur la PGI du muscle de lapin et la PMI de E. coli commerciales, et par la suite sur la CaPMI et la hPGI surexprimées. Une série de bons voire très bons inhibiteurs de hPGI, et donc potentiellement anti-métastatiques, a été découverte. Ces composés ne sont cependant pas inhibiteurs de la CaPMI. Deux structures tridimensionnelles à haute résolution de complexes enzyme-inhibiteur ont été obtenues. Au delà des aspects thérapeutiques, mécanistiques et structuraux, un biocapteur électrochimique à base d'un des inhibiteurs synthétisés a été réalisé pour la détection de hPGI qui est un biomarqueur validé de cancers métastatiques. Ce biocapteur a démontré une limite de détection de 43 fM dans du tampon phosphate (PBS).

Phosphoglucose isomerase (PGI) and type I phosphomannose isomerase (PMI), a zinc metalloenzyme, catalyze the reversible isomerization of β-D-fructose 6-phosphate (F6P) to α-D-glucose 6-phosphate (G6P) and β-D-mannose 6-phosphate (M6P), respectively. These two enzymes are potential therapeutic targets. Human PGI (hPGI) often called as AMF-PGI (autocrine motility factor-PGI), in addition to its intracellular glycolytic activity, stimulates cell migration in vitro and metastasis in vivo. Inhibition of its extracellular activity is obviously…

Advisors/Committee Members: Salmon, Laurent (thesis director).

Subjects/Keywords: Inhibiteurs; C. albicans phosphomannose isomérase; Facteur de motilité autocrine; Complexes enzyme-Inhibiteur; Biocapteur électrochimique; Inhibitors; C. albicans phosphomannose isomerase; Autocrine motitlity factor; Enzyme-Inhibitor complexes; Electrochemical biosensor

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APA (6th Edition):

Ahmad, L. (2017). Inhibiteurs à visée thérapeutique de la phosphomannose isomérase de Candida albicans et du facteur de motilité autocrine : études cinétiques, structurales, mécanistiques et diagnostiques : Inhibitors of Candida albicans phosphomannose isomerase and autocrine motility factor for therapeutic purposes : kinetic, structural, mecanistic and diagnostic studies. (Doctoral Dissertation). Paris Saclay. Retrieved from http://www.theses.fr/2017SACLS459

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Ahmad, Lama. “Inhibiteurs à visée thérapeutique de la phosphomannose isomérase de Candida albicans et du facteur de motilité autocrine : études cinétiques, structurales, mécanistiques et diagnostiques : Inhibitors of Candida albicans phosphomannose isomerase and autocrine motility factor for therapeutic purposes : kinetic, structural, mecanistic and diagnostic studies.” 2017. Doctoral Dissertation, Paris Saclay. Accessed January 21, 2020. http://www.theses.fr/2017SACLS459.

MLA Handbook (7th Edition):

Ahmad, Lama. “Inhibiteurs à visée thérapeutique de la phosphomannose isomérase de Candida albicans et du facteur de motilité autocrine : études cinétiques, structurales, mécanistiques et diagnostiques : Inhibitors of Candida albicans phosphomannose isomerase and autocrine motility factor for therapeutic purposes : kinetic, structural, mecanistic and diagnostic studies.” 2017. Web. 21 Jan 2020.

Vancouver:

Ahmad L. Inhibiteurs à visée thérapeutique de la phosphomannose isomérase de Candida albicans et du facteur de motilité autocrine : études cinétiques, structurales, mécanistiques et diagnostiques : Inhibitors of Candida albicans phosphomannose isomerase and autocrine motility factor for therapeutic purposes : kinetic, structural, mecanistic and diagnostic studies. [Internet] [Doctoral dissertation]. Paris Saclay; 2017. [cited 2020 Jan 21]. Available from: http://www.theses.fr/2017SACLS459.

Council of Science Editors:

Ahmad L. Inhibiteurs à visée thérapeutique de la phosphomannose isomérase de Candida albicans et du facteur de motilité autocrine : études cinétiques, structurales, mécanistiques et diagnostiques : Inhibitors of Candida albicans phosphomannose isomerase and autocrine motility factor for therapeutic purposes : kinetic, structural, mecanistic and diagnostic studies. [Doctoral Dissertation]. Paris Saclay; 2017. Available from: http://www.theses.fr/2017SACLS459

2. Fournier, Bertrand. Modélisation des propriétés électrostatiques des complexes macromoléculaires à partir des données de diffraction des rayons X à très haute résolution : Modeling of electrostatic properties in macromolecular complexes using X-ray diffraction data at ultra-high resolution.

Degree: Docteur es, Physique, 2010, Université Henri Poincaré – Nancy I

La diffraction des rayons X permet d’obtenir des informations sur la structure atomique et même sur la distribution de charges de composés sous forme cristalline, ce qui est d’une importance fondamentale pour la compréhension de leurs propriétés. Accéder expérimentalement à une description de la distribution de charges de systèmes macromoléculaires reste rarement possible malgré les améliorations techniques. Pour pallier cette limite, la transférabilité des paramètres de distributions de charges est un moyen fiable d’obtenir pour ces systèmes un modèle estimé et d’en déduire leurs propriétés électrostatiques. Les résultats présentés dans ce travail de thèse s’intègrent dans une dynamique visant à étendre les méthodes initialement réservées pour l’étude des petites molécules aux systèmes macromoléculaires. Il s’articule autour du développement de la suite de logiciels MoPro et de la banque de données ELMAM (Experimental Library of Multipolar Atom Model) pour l’étude des énergies des interactions électrostatiques au sein du site actif de complexes enzyme-inhibiteur. L’étude du fidarestat, un inhibiteur de l’holoenzyme aldose réductase, réalisée à partir de données obtenues à très haute résolution, est exposée dans ce manuscrit et a servi notamment à l’amélioration de la banque ELMAM en vue de l’étude des complexes holoenzymes aldo-keto réductase. A cette occasion, la légitimité du recours aux modèles transférés de distribution de charges a été discutée pour la première fois par une estimation statistique des incertitudes sur les énergies d’interaction électrostatique entre enzyme et inhibiteur

X-ray diffraction allows to obtain information about atomic structure and charge density distribution of crystal-state compounds, which is of main interest for the understanding of their properties. Reaching experimentally charge density distribution description of macromolecular systems is rarely possible despite technical improvements. To get around this limit, the transferability of charge density distribution parameters is a reliable way to obtain for these systems estimated model and to deduce their electrostatic properties. Works introduced in this PhD thesis manuscript take part in the will of extending methods initially for study of small molecules to macromolecular systems. It is centered on the development of the MoPro software suite and of ELMAM database (Experimental Library of Multipolar Atom Model) for the study of electrostatic interaction energies in enzyme-inhibitor complexes’ active site. The study of fidarestat, an inhibitor of aldose reductase holoenzyme, performed using ultra-high resolution data, is exposed in this manuscript and allowed to improve ELMAM database for the study of electrostatic interaction in aldo-keto reductase holoenzyme complexes. Moreover, the legitimacy of using transferred charge density distribution models was discussed for the first time, thanks to statistical estimation of uncertainties on electrostatic interaction energies between enzyme and inhibitor

Advisors/Committee Members: Jelsch, Christian (thesis director).

Subjects/Keywords: Densité électronique; Diffraction des rayons X; Interactions intermoléculaires; Propriétés électrostatiques; Énergies d’interaction électrostatique; Incertitudes; Complexes enzyme-inhibiteur; Macromolécules; Electron density; X-ray diffraction; Intermolecular interactions; Electrostatic properties; Electrostatic interaction energies; Uncertainties; Enzyme-inhibitor complexes; Macromolecules

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APA (6th Edition):

Fournier, B. (2010). Modélisation des propriétés électrostatiques des complexes macromoléculaires à partir des données de diffraction des rayons X à très haute résolution : Modeling of electrostatic properties in macromolecular complexes using X-ray diffraction data at ultra-high resolution. (Doctoral Dissertation). Université Henri Poincaré – Nancy I. Retrieved from http://www.theses.fr/2010NAN10074

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Fournier, Bertrand. “Modélisation des propriétés électrostatiques des complexes macromoléculaires à partir des données de diffraction des rayons X à très haute résolution : Modeling of electrostatic properties in macromolecular complexes using X-ray diffraction data at ultra-high resolution.” 2010. Doctoral Dissertation, Université Henri Poincaré – Nancy I. Accessed January 21, 2020. http://www.theses.fr/2010NAN10074.

MLA Handbook (7th Edition):

Fournier, Bertrand. “Modélisation des propriétés électrostatiques des complexes macromoléculaires à partir des données de diffraction des rayons X à très haute résolution : Modeling of electrostatic properties in macromolecular complexes using X-ray diffraction data at ultra-high resolution.” 2010. Web. 21 Jan 2020.

Vancouver:

Fournier B. Modélisation des propriétés électrostatiques des complexes macromoléculaires à partir des données de diffraction des rayons X à très haute résolution : Modeling of electrostatic properties in macromolecular complexes using X-ray diffraction data at ultra-high resolution. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Henri Poincaré – Nancy I; 2010. [cited 2020 Jan 21]. Available from: http://www.theses.fr/2010NAN10074.

Council of Science Editors:

Fournier B. Modélisation des propriétés électrostatiques des complexes macromoléculaires à partir des données de diffraction des rayons X à très haute résolution : Modeling of electrostatic properties in macromolecular complexes using X-ray diffraction data at ultra-high resolution. [Doctoral Dissertation]. Université Henri Poincaré – Nancy I; 2010. Available from: http://www.theses.fr/2010NAN10074

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