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1. Song, Zehua. Agents antimicrobiens ciblant le complexe III de la chaine respiratoire mitochondriale : Etudes des déterminants structuraux de la sensibilité différentielle et du développement de la résistance, en utilisant la levure comme organisme modèle : Anti-microbial agents targeting complex III of the mitochondrial respiratory chain : Studying the structural determinants of differential sensitivity and the development of resistance, using yeast as a model organism.

Degree: Docteur es, Sciences de la vie et de la santé, 2016, Université Paris-Saclay (ComUE)

Le complexe bc₁ de la chaîne respiratoire mitochondriale est une bonne cible thérapeutique pour traiter le paludisme car cette enzyme est essentielle au parasite. Ses deux sites actifs, Qo et Qi, formés par le cytochrome b, ne sont pas totalement conservés entre les espèces, facilitant la découverte d’inhibiteurs à affinité différentielle, ce qui est important dans le développement de médicaments. L’atovaquone est le seul antipaludique ciblant le complexe bc₁ utilisé en médecine. L’émergence de résistance rend urgente l’étude de nouveaux inhibiteurs. Les ELQs (Endochin-like Quinolones) sont une classe d’antipaludiques particulièrement prometteuse.Pour étudier la liaison des inhibiteurs dans les sites actifs et l’effet de mutations de résistance, nous utilisons la levure et des méthodes biochimiques et bio-informatiques. Dans ce travail, nous avons étudié la relation entre mutations de résistance à l’atovaquone dans le site Qo et perte de fonction. Nous avons aussi modifié le site Qo de la levure pour qu’il mime mieux le site de l’enzyme du parasite. Les résidus «Plasmodium» altèrent le fonctionnement du site, résultant en une surproduction d’ions superoxides et une perte de croissance respiratoire, qui est restaurée par la modification d’une autre sous-unité du complexe, ISP, partenaire du site Qo, suggérant que les deux sous-unités doivent s’ajuster pour un fonctionnement correct. Nous avons analysé des polymorphismes de la région Qo observés chez l’Homme et trouvé qu’ils peuvent modifier la sensibilité du complexe à l’atovaquone, ce qui pourrait avoir un impact sur les effets secondaires du traitement. Nous avons ensuite étudié le mode d’action d’ELQ-400 et montré que ce nouvel antipaludique cible les deux sites Qo et Qi, ce qui rend l’apparition de résistance peu probable. Enfin, nous avons commencé la reconstruction du site Qi de la levure pour mimer le site du parasite.Les mutants de levure avec un complexe bc₁ «Plasmodium» semblent être de bons outils pour l’étude des inhibiteurs. Leur étude a aussi permis de comprendre mieux la structure et le fonctionnement du complexe bc₁.

The bc₁ complex of the mitochondrial respiratory chain is a good therapeutic target for the treatment of malaria as the enzyme is essential for pathogen proliferation. The two catalytic sites, Qo and Qi, formed by cytochrome b, are not fully conserved between species, facilitating the development of inhibitors with differential saffinity, which is important for the development of new drugs. At present, Atovaquone is the only antimalarial drug targeting the bc₁ complex used in medicine. The emergence of resistance makes it important to find new inhibitors, and the ELQs (Endochin-like Quinolones) are promising antimalarial candidates.In order to study the inhibitor binding to the active sites and the effect of resistance mutations, we have used yeast and a combination of biochemical and bioinformatic methods. We have studied the relationship between atovaquone resistance mutations in the Qo site and loss of function. We have also modified…

Advisors/Committee Members: Meunier, Brigitte (thesis director).

Subjects/Keywords: Mitochondrie; Complexe III respiratoire; Mutation de résistance; Modèle levure; Drogues antipaludique; Polymorphisme humain; Mitochondrion; Respiratory complex III; Resistance mutation; Yeast model; Antimalarial drugs; Human polymorphism

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APA (6th Edition):

Song, Z. (2016). Agents antimicrobiens ciblant le complexe III de la chaine respiratoire mitochondriale : Etudes des déterminants structuraux de la sensibilité différentielle et du développement de la résistance, en utilisant la levure comme organisme modèle : Anti-microbial agents targeting complex III of the mitochondrial respiratory chain : Studying the structural determinants of differential sensitivity and the development of resistance, using yeast as a model organism. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Saclay (ComUE). Retrieved from http://www.theses.fr/2016SACLS281

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Song, Zehua. “Agents antimicrobiens ciblant le complexe III de la chaine respiratoire mitochondriale : Etudes des déterminants structuraux de la sensibilité différentielle et du développement de la résistance, en utilisant la levure comme organisme modèle : Anti-microbial agents targeting complex III of the mitochondrial respiratory chain : Studying the structural determinants of differential sensitivity and the development of resistance, using yeast as a model organism.” 2016. Doctoral Dissertation, Université Paris-Saclay (ComUE). Accessed January 24, 2021. http://www.theses.fr/2016SACLS281.

MLA Handbook (7th Edition):

Song, Zehua. “Agents antimicrobiens ciblant le complexe III de la chaine respiratoire mitochondriale : Etudes des déterminants structuraux de la sensibilité différentielle et du développement de la résistance, en utilisant la levure comme organisme modèle : Anti-microbial agents targeting complex III of the mitochondrial respiratory chain : Studying the structural determinants of differential sensitivity and the development of resistance, using yeast as a model organism.” 2016. Web. 24 Jan 2021.

Vancouver:

Song Z. Agents antimicrobiens ciblant le complexe III de la chaine respiratoire mitochondriale : Etudes des déterminants structuraux de la sensibilité différentielle et du développement de la résistance, en utilisant la levure comme organisme modèle : Anti-microbial agents targeting complex III of the mitochondrial respiratory chain : Studying the structural determinants of differential sensitivity and the development of resistance, using yeast as a model organism. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2016. [cited 2021 Jan 24]. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLS281.

Council of Science Editors:

Song Z. Agents antimicrobiens ciblant le complexe III de la chaine respiratoire mitochondriale : Etudes des déterminants structuraux de la sensibilité différentielle et du développement de la résistance, en utilisant la levure comme organisme modèle : Anti-microbial agents targeting complex III of the mitochondrial respiratory chain : Studying the structural determinants of differential sensitivity and the development of resistance, using yeast as a model organism. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Saclay (ComUE); 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLS281

2. Gilleron, Mylène. Complexité des maladies mitochondriales : à partir de deux exemples : Complexity of mitochondrial diseases : from two examples.

Degree: Docteur es, Physiologie et Physiopathologie, 2014, Université Pierre et Marie Curie – Paris VI

Les maladies mitochondriales représentent un ensemble très divers de pathologies. Au cours de ce travail, j’ai abordé leur complexité dans deux situations différentes : les déficits humains en complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale et l’analyse des relations génotype/phénotype dans une cohorte de patients suspects de mutations sur un même gène nucléaire (POLG). Le complexe III joue un rôle central au sein de la chaîne respiratoire mitochondriale. Contrairement à sa caractérisation biochimique très complète, son rôle physiologique a été relativement mal établi. D'une cohorte de 2000 patients dont les activités de la chaîne respiratoire mitochondriale avaient été mesurées sur tissu hépatique ou musculaire, nous avons sélectionné 15 patients avec un déficit en complexe III pour lesquels nous disposions de fibroblastes exprimant un déficit respiratoire. L’origine génétique était initialement connue pour quatre des déficits (UQCRB, BCS1L x2, MT-CYB) et, au cours de ce projet, nous avons pu en identifier trois autres (CYC1, MT-CYB, LYRM7). Nous avons cherché à évaluer l'existence d'un lien entre le phénotype et les caractéristiques du déficit : gène impliqué, distribution tissulaire et profil des réponses cellulaires au déficit. Notre population de fibroblastes, hétérogène sur le plan génétique, s’est également révélée très variée quant aux conséquences biochimiques et cellulaires du déficit. Il ne semble donc pas exister de « profil type » des déficits en complexe III. Les atteintes liées à une mutation du gène POLG sont souvent considérées comme les maladies mitochondriales les plus fréquentes chez l’adulte. Elles sont associées à des présentations cliniques très diverses. Nous avons étudié la spécificité et la sensibilité des différents signes cliniques et biologiques considérés comme évocateurs et conduisant donc au séquençage de POLG. A cette fin, nous avons analysé rétrospectivement le phénotype clinique et les investigations mitochondriales chez 154 patients dont le séquençage du gène POLG avait été effectué révélant des mutations touchant les deux allèles du gène chez 34 patients, une seule mutation chez 10 patients et une séquence normale chez 110 patients. L’étude clinique a inclus les signes/symptômes cliniques, les données électrophysiologiques et l'imagerie cérébrale. Les investigations mitochondriales englobaient l’histologie musculaire, le dosage du lactate sanguin, la mesure des activités de la chaîne respiratoire et la recherche de délétions multiples de l’ADN mitochondrial musculaire. Cette étude a montré que les mutations du gène POLG étaient responsables de signes cliniques et paracliniques récurrents présentant donc une sensibilité et une spécificité, notamment en association, permettant de proposer un arbre décisionnel pour l’indication du séquençage du gène POLG. Cette étude a également permis d’établir l’histoire naturelle des maladies de l’adulte dues à des mutations délétères de POLG. En conclusion, la classification des maladies mitochondriales par une anomalie biochimique commune,… Advisors/Committee Members: Jardel, Claude (thesis director), Lombès, Anne (thesis director).

Subjects/Keywords: Maladies mitochondriales; Complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale; Dosages spectrophotométriques; ADN polymérase Gamma; Relations génotype/phénotype; Mitochondrial disorders; Clinical neurology; Genetics; 572.8

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APA (6th Edition):

Gilleron, M. (2014). Complexité des maladies mitochondriales : à partir de deux exemples : Complexity of mitochondrial diseases : from two examples. (Doctoral Dissertation). Université Pierre et Marie Curie – Paris VI. Retrieved from http://www.theses.fr/2014PA066136

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Gilleron, Mylène. “Complexité des maladies mitochondriales : à partir de deux exemples : Complexity of mitochondrial diseases : from two examples.” 2014. Doctoral Dissertation, Université Pierre et Marie Curie – Paris VI. Accessed January 24, 2021. http://www.theses.fr/2014PA066136.

MLA Handbook (7th Edition):

Gilleron, Mylène. “Complexité des maladies mitochondriales : à partir de deux exemples : Complexity of mitochondrial diseases : from two examples.” 2014. Web. 24 Jan 2021.

Vancouver:

Gilleron M. Complexité des maladies mitochondriales : à partir de deux exemples : Complexity of mitochondrial diseases : from two examples. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Pierre et Marie Curie – Paris VI; 2014. [cited 2021 Jan 24]. Available from: http://www.theses.fr/2014PA066136.

Council of Science Editors:

Gilleron M. Complexité des maladies mitochondriales : à partir de deux exemples : Complexity of mitochondrial diseases : from two examples. [Doctoral Dissertation]. Université Pierre et Marie Curie – Paris VI; 2014. Available from: http://www.theses.fr/2014PA066136

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