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Boston University

1. Arias, Christian Fernando. Characterization of CD49A+ NK cells in SIV/SHIV-infected rhesus macaques.

Degree: MS, Medical Sciences, 2019, Boston University

BACKGROUND: Natural killer (NK) cells are traditionally considered part of the innate immune system but have recently been shown to possess adaptive qualities similar to T cells in response to an infection with a pathogen. In addition to possessing adaptive features, NK cells have also been found to reside in different organs such as the liver, spleen, and lymph nodes and differ based on phenotypic markers and their responses to different cytokines. Utilizing these findings, several groups have isolated and identified CD49a as a marker for tissue-resident NK cells. In the liver, CD49a has also been shown to be a positive indicator for NK cell memory-like responses in murine models. Building off work that demonstrated antigen-specific responses in rhesus macaques, this project focuses on characterizing the phenotypic markers and functional profile of CD49a+ NK cells in non-human primates. To better understand the role of CD49a in memory-like NK cells outside of the liver, this project utilized spleen samples from rhesus macaques infected with SIV/SHIV. This work aims to help us better understand the dysfunction NK cells experience as a result of HIV-1 infection in humans and also to demonstrate the changes NK cells experience as the disease progresses. A thorough understanding of the adaptive capabilities of NK cells can pave the way for targeted therapies to increase NK cell antiviral activity in HIV and other infections. METHODS: To characterize the functional and phenotypic profiles of CD49a+ NK cells by multiparameter flow cytometry, thirteen samples of spleen from rhesus macaques were thawed and then stained with two different protocols. A phenotyping protocol involved staining with antibodies against surface markers as well as intracellular markers T-Bet and Eomes. For the functional characterization protocol, the same thirteen samples were stained intracellularly after being stimulated with a cocktail of PMA and ionomyocin. The antibodies used in this were for functional markers. Of the thirteen samples used, six were infected with SHIVSF162P3, two were infected with SIVmac239X, and the remaining five were uninfected. After staining, these samples were analyzed on an BD LSRII from BD Biosciences. The data obtained were then analyzed using FlowJo software to study NK cells, which were characterized as CD45+CD14-CD20-CD3-CD159+. RESULTS: The analysis compared NK cells with T cells, B cells, and NKB cells. Some increases were seen among CD49a+ NK cells in the frequency of CD336+ (NCR2/NKp44), CD337+ (NKp30), and CD366+ (Tim-3) after infection. Although there were some mild increases in CD107a and TNF- in infected samples compared to uninfected, a significant increase was observed in the frequency of IFN-ɣ among infected CD49a+ NK cells compared to uninfected. CONCLUSION: When comparing samples that were infected vs uninfected, it appears there were some mild decreases after infection in the ratio of NK cells to other lymphocytes. In addition, there did not appear to be a significant increase in the… Advisors/Committee Members: Reeves, Roger K. (advisor), Taylor, Andrew W. (advisor).

Subjects/Keywords: Immunology; CD49a; HIV; Natural killer cells; NK cells; Rhesus macaques; SIV

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APA (6th Edition):

Arias, C. F. (2019). Characterization of CD49A+ NK cells in SIV/SHIV-infected rhesus macaques. (Masters Thesis). Boston University. Retrieved from http://hdl.handle.net/2144/38596

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Arias, Christian Fernando. “Characterization of CD49A+ NK cells in SIV/SHIV-infected rhesus macaques.” 2019. Masters Thesis, Boston University. Accessed April 13, 2021. http://hdl.handle.net/2144/38596.

MLA Handbook (7th Edition):

Arias, Christian Fernando. “Characterization of CD49A+ NK cells in SIV/SHIV-infected rhesus macaques.” 2019. Web. 13 Apr 2021.

Vancouver:

Arias CF. Characterization of CD49A+ NK cells in SIV/SHIV-infected rhesus macaques. [Internet] [Masters thesis]. Boston University; 2019. [cited 2021 Apr 13]. Available from: http://hdl.handle.net/2144/38596.

Council of Science Editors:

Arias CF. Characterization of CD49A+ NK cells in SIV/SHIV-infected rhesus macaques. [Masters Thesis]. Boston University; 2019. Available from: http://hdl.handle.net/2144/38596

2. Nizard, Mevyn. Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players.

Degree: Docteur es, Immunologie, 2015, Sorbonne Paris Cité

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques.

Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor…

Advisors/Committee Members: Tartour, Eric (thesis director).

Subjects/Keywords: Immunologie; Vaccin; Vaccination; HPV; Papilloma Virus Humain; Muqueuse; Immunité muqueuse; Compartimentalisation; Radiothérapie; Combinaison traitement; Trm; T résident mémoire; CD49a; CD103; Cancer ORL; Shiga; STxB; Immunology; 616.079

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APA (6th Edition):

Nizard, M. (2015). Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players. (Doctoral Dissertation). Sorbonne Paris Cité. Retrieved from http://www.theses.fr/2015USPCT027

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Nizard, Mevyn. “Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players.” 2015. Doctoral Dissertation, Sorbonne Paris Cité. Accessed April 13, 2021. http://www.theses.fr/2015USPCT027.

MLA Handbook (7th Edition):

Nizard, Mevyn. “Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players.” 2015. Web. 13 Apr 2021.

Vancouver:

Nizard M. Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players. [Internet] [Doctoral dissertation]. Sorbonne Paris Cité; 2015. [cited 2021 Apr 13]. Available from: http://www.theses.fr/2015USPCT027.

Council of Science Editors:

Nizard M. Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players. [Doctoral Dissertation]. Sorbonne Paris Cité; 2015. Available from: http://www.theses.fr/2015USPCT027

3. Nizard, Mevyn. Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players.

Degree: Docteur es, Immunologie, 2015, Université Paris Descartes – Paris V

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques.

Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor…

Advisors/Committee Members: Tartour, Eric (thesis director).

Subjects/Keywords: Immunologie; Vaccin; Vaccination; HPV; Papilloma Virus Humain; Muqueuse; Immunité muqueuse; Compartimentalisation; Radiothérapie; Combinaison traitement; Trm; T résident mémoire; CD49a; CD103; Cancer ORL; Shiga; STxB; Immunology; 616.079

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APA (6th Edition):

Nizard, M. (2015). Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players. (Doctoral Dissertation). Université Paris Descartes – Paris V. Retrieved from http://www.theses.fr/2015PA05T027

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Nizard, Mevyn. “Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players.” 2015. Doctoral Dissertation, Université Paris Descartes – Paris V. Accessed April 13, 2021. http://www.theses.fr/2015PA05T027.

MLA Handbook (7th Edition):

Nizard, Mevyn. “Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players.” 2015. Web. 13 Apr 2021.

Vancouver:

Nizard M. Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris Descartes – Paris V; 2015. [cited 2021 Apr 13]. Available from: http://www.theses.fr/2015PA05T027.

Council of Science Editors:

Nizard M. Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie : Therapeutic vaccine optimisation in human papilloma virus associated head and neck cancer : mucosal immunity induction and radiotherapy combination as new players. [Doctoral Dissertation]. Université Paris Descartes – Paris V; 2015. Available from: http://www.theses.fr/2015PA05T027

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