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1. Motte-Signoret, Emmanuelle. Exploration fonctionnelle in vitro des mécanismes à l'origine de l'acrodysostose sans résistance hormonale par mutation du gène de la PDE4D : comparaison avec l'acrodysostose et résistance plurihormonale (mutations du gène PRKAR1A) et la pseudo-hypoparathyroïdie 1a (mutations du gène GNAS) : In vitro functional exploration of mechanisms causing acrodysostosis without hormonal resistance by mutation of the PDE4D gene : comparison with acrodysostosis and multi-hormonal resistance (mutations of the PRKAR1A gene) and pseudo-hypoparathyroidism 1a (mutations in the GNAS gene).

Degree: Docteur es, Biologie cellulaire et moléculaire, 2016, Sorbonne Paris Cité

L’acrodysostose est une chondrodysplasie associant une petite taille et des anomalies des extrémités et de la face. Les mécanismes moléculaires sous-jacents ont récemment été identifiés, et deux types d’acrodysostose sont individualisés : 1) l’acrodysostose avec résistance hormonale (acroR1a), en lien avec des mutations du gène PRKAR1A, codant pour une sous-unité régulatrice de la PKA et 2) l’acrodysostose « sans » résistance hormonale (acroPDE), en lien avec des mutations du gène PDE4D, codant pour la phosphodiestérase 4D. Dans les deux cas, il existe une altération de la voie de signalisation de l’AMPc entraînant une résistance au PTHrp à l’origine du phénotype osseux des patients, similaire à celui observé dans la PHP 1a due à des mutations inactivatrices du gène GNAS, codant pour la protéine Gsα. Je me suis intéressée dans ce travail aux mécanismes cellulaires à l’origine du phénotype de l’acroPDE et pouvant expliquer ses différences phénotypiques avec l’acroR1a et la PHP1a. Ces trois pathologies offrent un outil précieux pour l’étude de la voie de signalisation des RCPG puisqu’elles sont toutes dues à un défaut génétique altérant cette voie, mais s’exprimant cliniquement de façon différente bien que proche, notamment en ce qui concerne les résistances hormonales autres que celle du PTHrp dans les chondrocytes. Dans la première partie, afin de mettre en évidence une spécificité tissulaire pouvant expliquer les différences d’expression phénotypique de ces mutations, j’ai utilisé deux modèles cellulaires humains, des fibroblastes et la lignée HEK293, et observé les effets de l’inhibition sélective de la PDE4 par du rolipram à différentes étapes de la voie de signalisation, après stimulation par deux agonistes, la PTH et la PGE2. Les résultats indiquent que l’impact du rolipram est d’autant plus important que la stimulation par l’agoniste est faible. La modulation du signal par la PDE4 dépend donc à la fois du type cellulaire et de l’intensité initiale du stimulus par l’agoniste. Dans la seconde partie, pour comparer plus directement l’effet des mutations de ces trois gènes au niveau cellulaire, j’ai réalisé une étude détaillée du phénotype des fibroblastes de témoins et de patients atteints de PHP1a, d’acroR1a et d’acroPDE, à différentes étapes de la voie de signalisation, après stimulation par la PTH et la PGE2, et en présence ou non d’inhibiteur des PDE. Il n’existe pas de différence significative dans l’expression des transcrits ou la traduction des protéines impliquées dans la voie de signalisation dans les différents groupes de fibroblastes. En revanche, l’effet de l’inhibition des PDE4 sur la quantité d’AMPc intracellulaire est plus important dans les fibroblastes mutés PDE4D, allant dans le sens de mutations activatrices. Nous n’avons pas pu mettre en évidence de différence significative dans la phosphorylation de CREB dans ce modèle. Et enfin, dans la 3ème partie, je présente la mise au point d’une technique de BRET permettant l’étude fonctionnelle des différentes mutations de PDE4D connues pour être… Advisors/Committee Members: Silve, Caroline (thesis director).

Subjects/Keywords: Acrodysostose; PDE4D; PRKAR1A; Pseudo-hypoparathyroïdie; GNAS; AMP cyclique; Compartimentalisation cellulaire; Résistance hormonale; Cellular and molecular biology; 576.5

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Motte-Signoret, E. (2016). Exploration fonctionnelle in vitro des mécanismes à l'origine de l'acrodysostose sans résistance hormonale par mutation du gène de la PDE4D : comparaison avec l'acrodysostose et résistance plurihormonale (mutations du gène PRKAR1A) et la pseudo-hypoparathyroïdie 1a (mutations du gène GNAS) : In vitro functional exploration of mechanisms causing acrodysostosis without hormonal resistance by mutation of the PDE4D gene : comparison with acrodysostosis and multi-hormonal resistance (mutations of the PRKAR1A gene) and pseudo-hypoparathyroidism 1a (mutations in the GNAS gene). (Doctoral Dissertation). Sorbonne Paris Cité. Retrieved from http://www.theses.fr/2016USPCB098

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Motte-Signoret, Emmanuelle. “Exploration fonctionnelle in vitro des mécanismes à l'origine de l'acrodysostose sans résistance hormonale par mutation du gène de la PDE4D : comparaison avec l'acrodysostose et résistance plurihormonale (mutations du gène PRKAR1A) et la pseudo-hypoparathyroïdie 1a (mutations du gène GNAS) : In vitro functional exploration of mechanisms causing acrodysostosis without hormonal resistance by mutation of the PDE4D gene : comparison with acrodysostosis and multi-hormonal resistance (mutations of the PRKAR1A gene) and pseudo-hypoparathyroidism 1a (mutations in the GNAS gene).” 2016. Doctoral Dissertation, Sorbonne Paris Cité. Accessed April 11, 2021. http://www.theses.fr/2016USPCB098.

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Motte-Signoret, Emmanuelle. “Exploration fonctionnelle in vitro des mécanismes à l'origine de l'acrodysostose sans résistance hormonale par mutation du gène de la PDE4D : comparaison avec l'acrodysostose et résistance plurihormonale (mutations du gène PRKAR1A) et la pseudo-hypoparathyroïdie 1a (mutations du gène GNAS) : In vitro functional exploration of mechanisms causing acrodysostosis without hormonal resistance by mutation of the PDE4D gene : comparison with acrodysostosis and multi-hormonal resistance (mutations of the PRKAR1A gene) and pseudo-hypoparathyroidism 1a (mutations in the GNAS gene).” 2016. Web. 11 Apr 2021.

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Motte-Signoret E. Exploration fonctionnelle in vitro des mécanismes à l'origine de l'acrodysostose sans résistance hormonale par mutation du gène de la PDE4D : comparaison avec l'acrodysostose et résistance plurihormonale (mutations du gène PRKAR1A) et la pseudo-hypoparathyroïdie 1a (mutations du gène GNAS) : In vitro functional exploration of mechanisms causing acrodysostosis without hormonal resistance by mutation of the PDE4D gene : comparison with acrodysostosis and multi-hormonal resistance (mutations of the PRKAR1A gene) and pseudo-hypoparathyroidism 1a (mutations in the GNAS gene). [Internet] [Doctoral dissertation]. Sorbonne Paris Cité; 2016. [cited 2021 Apr 11]. Available from: http://www.theses.fr/2016USPCB098.

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Motte-Signoret E. Exploration fonctionnelle in vitro des mécanismes à l'origine de l'acrodysostose sans résistance hormonale par mutation du gène de la PDE4D : comparaison avec l'acrodysostose et résistance plurihormonale (mutations du gène PRKAR1A) et la pseudo-hypoparathyroïdie 1a (mutations du gène GNAS) : In vitro functional exploration of mechanisms causing acrodysostosis without hormonal resistance by mutation of the PDE4D gene : comparison with acrodysostosis and multi-hormonal resistance (mutations of the PRKAR1A gene) and pseudo-hypoparathyroidism 1a (mutations in the GNAS gene). [Doctoral Dissertation]. Sorbonne Paris Cité; 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016USPCB098

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