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CNPQ

A baixa solubilidade aquosa tornou-se uma propriedade de inúmeros candidatos a novos fármacos causando grande preocupação. Apesar de poder ser uma estrutura química potencialmente ideal que permite a interação com o seu sítio de ação, estas substâncias deixam de ser eficazes in vivo: após administração, elas podem não dissolver-se suficientemente nos fluidos aquosos do organismo e, portanto, não podem ser transportadas para o seu local de ação para alcançar concentrações terapeuticamente eficazes. Foram propostas várias estratégias interessantes para ultrapassar este obstáculo fundamental. Dispersões sólidas têm sido estudadas há mais de 40 anos, levando a publicação de numerosos artigos de pesquisa interessantes. No entanto, hoje em dia, apenas alguns produtos chegaram ao mercado principalmente devido a problemas com a estabilidade físico-química. A ideia é a de transformar a matéria-prima cristalina para um estado físico de maior energia, a fim de aumentar a força motriz para a dissolução do fármaco. Ao mesmo tempo, o sistema deve ser estável durante o armazenamento por longos períodos. Dessa forma, a recristalização ou outras alterações do sistema, que resultam em cinéticas alteradas de liberação do fármaco, deve ser evitada. Diferentes técnicas de fabrico podem ser utilizadas para preparar tais sistemas poliméricos, incluindo os processos de extrusão-fusão e secagem por pulverização. O principal objetivo deste trabalho foi melhorar a solubilidade aquosa do Efavirenz (EFV) através da formação de dispersões sólidas utilizando a técnica de spray-drying. Neste estudo EFV foi incorporado nas matrizes poliméricas hidrofílicas Soluplus®, PVPVA64 e HPMCAS para aumentar a sua solubilidade aquosa. Misturas binárias EFV-Soluplus®, EFV-PVPVA64 e EFV-HPMCAS foram produzidas e caracterizadas utilizando MEV, DRX, DSC, RAMAN, espectroscopia no IR e DVS. A caracterização físico-química foi completado por estudos, solubilidade, dissolução in vitro e estabilidade em diferentes condições de estresse (temperatura, umidade relativa). Os resultados obtidos evidenciaram a formação de dispersões sólidas amorfas para todas os sistemas fármaco-polímero estudados. Os diferentes perfis cinéticos observados a partir das várias dispersões sólidas geradas neste trabalho mostraram a influência do tipo do polímero, da proporção fármaco-polímero na mistura binária e do meio de dissolução in vitro na funcionalidade das dispersões sólidas obtidas por spray-drying neste estudo (solubilidade e cinética de dissolução).

Poor aqueous solubility has become a property of numerous new drug candidates causing major concern. Despite a potentially ideal chemical structure allowing for interaction with the target, these substances fail to be effective in vivo: upon administration, they cannot dissolve sufficiently in the aqueous fluids of the body and, thus, cannot be transported to their site of action to reach therapeutically effective concentrations. Various interesting strategies have been proposed to overcome this crucial hurdle. Solid…

Advisors/Committee Members: http://lattes.cnpq.br/1781541984014126, SANTANA, Davi Pereira de.

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Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz

O CYP2B6 pertence à família de enzimas do citocromo P450 que catalisam a metabolização de uma enorme variedade de fármacos. Os fármacos, que são metabolizados por este enzima, pertencem a diversas classes e incluem, entre outros, o antirretroviral efavirenz (EFV). O gene CYP2B6 é altamente polimórfico e alguns dos seus single nucleotide polymorphisms (SNPs), como é o caso do 516G>T e 785A>G, estão relacionados com a diminuição da expressão e atividade da proteína do gene. Estas variantes em específico estão relacionadas com fenótipos caracterizados como metabolizadores lentos do fármaco EFV e estão, possivelmente, associados a episódios de toxicidade ao nível do sistema nervoso central. O presente trabalho, integrado num projeto financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia PTDC/DTP-FTO/1747/2012, teve como objetivo a pesquisa, identificação e caracterização da mutação 516G>T e 785A>G do gene CYP2B6 em doentes sujeitos à terapia com EFV. Na amostra estudada, para o SNP 516G>T, obteve-se a seguinte distribuição genotípica: 43,75% para o genótipo 516GG e 56,25% para o genótipo 516GT. As frequências alélicas para os alelos G e T foram 71,88% e 28,12%, respetivamente. Não foram encontradas diferenças significativas nas frequências alélicas e genotípicas entre géneros e raças (p > 0,05). Todo os indivíduos apresentaram ser heterozigóticos para a mutação 785A>G. Tendo em conta os resultados obtidos e, como mera suposição, classificaram-se 27 indivíduos como possuindo o haplótipo CYP2B6 *1/*4 (metabolizadores intermédios) e 21 como possuindo o haplótipo CYP2B6 *1/*6 ou *6*6 (metabolizadores intermédios ou lentos). Os resultados obtidos neste estudo mostraram que os principais polimorfismos do gene CYP2B6, que se sabem envolvidos na alteração da metabolização do fármaco efavirenz, encontravam-se presentes na amostra estudada.

Advisors/Committee Members: Ribeiro, Ana Clara.

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Em países emergentes, cerca de 1000 a 1500 crianças são infectadas pelo vírus todos os dias e somente 10% tem acesso oportuno à medicação de qualidade. O número limitado de formulações pediátricas é o principal obstáculo para uma farmacoterapia adequada. Um dos fármacos de escolha utilizados no tratamento antirretroviral é o efavirenz (EFZ), que apesar de ter um excelente potencial terapêutico, apresenta limitações físico-químicas que comprometem a sua biodisponibilidade e, consequentemente, sua ação terapêutica. Uma das maneiras de minimizar estas barreiras físico-químicas é a complexação com ciclodextrinas (CD’s). Dessa forma, este trabalho propôs uma formulação pediátrica à base de efavirenz complexado com ciclodextrinas, como alternativa terapêutica para pacientes pediátricos soropositivos. Para isso, foram realizados estudos de pré-formulação e de desenvolvimento farmacotécnico-industrial de comprimidos orodispersíveis. Inicialmente, foram obtidos complexos binários do EFZ e ciclodextrinas, utilizando diferentes tipos de CD’s e métodos de secagem para selecionar o complexo que proporcionasse uma maior solubilidade, estabilidade e rendimento. Os complexos foram caracterizados por ensaio de solubilidade, calorimetria diferencial exploratório, termogravimetria, espectroscopia na região do infravermelho e difração de Raios-X. Posteriormente, foi avaliada estabilidade química do efavirenz frente a diferentes condições de estresse: hidrólise ácida, básica e térmica. Foi realizado o estudo de compatibilidade fármaco-excipiente, através das técnicas termoanalíticas e infravermelho. Na etapa de desenvolvimento farmacotécnico, foram produzidos 5 lotes de comprimidos orodispersívies (COD) utilizando o planejamento fatorial 2² com três pontos centrais. Os COD’s foram avaliados pelos efeitos das variáveis dependentes (manitol e crospovidona) sobre as variáveis independentes (dureza, friabilidade e desintegração). Os resultados da préformulação mostram que o melhor complexo foi o efavirenz:βCD, obtido por co-evaporação, pois apresentou um incremento na solubilidade do fármaco, bom rendimento (89%), com menor custo de produção. No estudo de compatibilidade, o efavirenz mostrou-se compatível com os excipientes da formulação: manitol, celulose microcristalina, estearato de magnésio, talco e crospovidona. Os resultados da avalição estatística do desenvolvimento farmacotécnico proporcionou um entendimento da influência do manitol (diluente) e da crospovidona (desintegrante) na dureza, friabilidade e desintegração dos comprimidos. Diante dos resultados apresentados, a formulação desenvolvida apresentou-se estável e com qualidade, podendo ser utilizada como alternativa terapêutica para pacientes pediátricos soropositivos.

In emerging countries, about 1000 to 1500 children are infected with the virus every day and only 10% have timely access to quality medication. The limited number of pediatric formulations is the main obstacle to adequate pharmacotherapy. One of the drugs of choice used in antiretroviral treatment is efavirenz…

Advisors/Committee Members: http://lattes.cnpq.br/8152775457567731, ROLIM NETO, Pedro José, ROLIM, Larissa Araújo.

▼ Background: Efavirenz is associated with transient neuropsychiatric manifestations but the impact on neurocognition is unknown. Genetically determined black South Africans who are slow metabolizers of efavirenz may be at risk of toxicity. This study describes neuropsychiatric and neurocognitive manifestations of South African children with suspected efavirenz neurotoxicity. Method: This retrospective study describes clinical features of 12 children with suspected efavirenz neurotoxicity (2008 – 2014). Results: Twelve children were referred (aged 3 years 4 months to 12 years, mean 7 years 8 months; 8 indigenous African (black) and 4 mixed ancestry). Six had acute neuropsychiatric manifestations after 2-8 weeks (mean 5 weeks) on efavirenz including drowsiness, seizures, sleep disturbances, behavioural changes, ataxia and slurred speech. Symptoms resolved over a few weeks in four. Two black children were phenotypically slow metabolizers with high plasma efavirenz concentrations above normal range resulting in discontinuation of efavirenz. Nine children had neurocognitive concerns potentially exacerbated by long-term efavirenz (6-72 months therapy; mean 31 months), and showed poor performance in all neurocognitive domains. Conclusion: Efavirenz causes transient neuropsychiatric adverse effects and may contribute to poor longterm neurocognitive outcomes in HIV-infected children. Genetically slow metabolizers are at risk of neurotoxicity. Prospective studies comparing efavirenz-treated and efavirenz-naïve children are needed. Advisors/Committee Members: Eley Brian (advisor).

▼ Efavirenz (EFV) es el inhibidor de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) más ampliamente utilizado en el tratamiento de la infección por el VIH. Durante muchos años ha contribuido significativamente a la evolución de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y a pesar de ser considerado un fármaco seguro y bien tolerado, existe una creciente preocupación debido a que los regímenes que lo contienen han sido asociados con efectos adversos, siendo los trastornos neuropsiquiátricos la reacción adversa más notable y un factor de riesgo para el fracaso de la terapia. Los mecanismos responsables no han sido caracterizados, aunque algunos trabajos recientes vinculan su toxicidad con la disfunción del metabolismo energético del cerebro. En el presente trabajo utilizando un modelo in vitro hemos evaluado los efectos de concentraciones clínicamente relevantes de este fármaco en la función mitocondrial y en la bioenergética celular en los dos tipos de células con mayor presencia en el SNC: neuronas y células gliales. Así mismo, se determinó como la presencia de un estímulo pro-inflamatorio, como lo es la presencia del óxido nítrico (NO), interviene en las acciones provocadas por EFV. EFV afectó directamente la función mitocondrial de ambos tipos celulares, disminuyendo la actividad del CI de la cadena respiratoria mitocondrial, el consumo total de oxígeno y el potencial de membrana mitocondrial e incrementando la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO). Como consecuencia de esta disfunción mitocondrial, una reducción en la viabilidad y número de células en las neuronas fue provocada después de 24 h de tratamiento con EFV, efecto que fue menor en las células gliales. Además se demostró que EFV, provoca una respuesta diferencial en la bioenergética de las células gliales y de las neuronas, manifestada por la activación de la quinasa activada por AMP (AMPK) de una forma dependiente de la concentración en las células gliales, dando lugar a la regulación al alza de la glucólisis y en consecuencia al incremento de los niveles de ATP intracelular, respuestas que no se observaron en las neuronas. En esta tesis, también se pudo determinar que los efectos mitocondriales producidos por EFV en las células gliales y neuronas fueron agravados en presencia del NO, mientras que los efectos sobre la bioenergética de las células gliales se ven potenciados. Además, se observó que EFV fue capaz de inducir la síntesis de NO en las células gliales pero no en las neuronas, y en consecuencia, el NO generado de esta manera parece ser relevante en la interferencia mitocondrial y en los efectos bioenergéticos generados por EFV en las células gliales. En conclusión, EFV produce una disfunción mitocondrial en neuronas y células gliales, provocando una respuesta diferencial en su bioenergética celular, efectos que se ven potenciados en presencia del NO. Dichas respuestas celulares a la exposición a EFV pueden ayudar a entender los mecanismos responsables de los síntomas neuropsiquiátricos generados por este… Advisors/Committee Members: Esplugues Mota, Juan Vicente (advisor).

▼ En este trabajo se han estudiado las interacciones farmacocinéticas del efavirenz (EFV) con tres fármacos metabolizados por el citocromo P450 (sertralina (SRT), nortriptilina (NT) y rifampicina (RFP)), utilizando la rata como animal de experimentación. El EFV se administró por vía intraduodenal (dosis = 10 mg) y los otros fármacos se administraron por vía intraduodenal (SRT y NT) o por vía oral (RFP). La coadministración de EFV y SRT (dosis de 5 mg y 10 mg) dio lugar a niveles plasmáticos de EFV mayores que los obtenidos en el grupo de control (animales administrados solo con EFV). Cuando se administró la dosis de 10 mg de SRT, se obtuvo un incremento estadísticamente significativo en los valores medios de Cmax (75 %), AUClast (78 %) y AUC0-∞ (85 %) de EFV. Sin embargo, el EFV no modificó los niveles plasmáticos de SRT. La coadministración de EFV y NT (dosis de 5 y 10 mg) produjo un incremento en los valores de las concentraciones plasmáticas de EFV, en comparación con los obtenidos en ratas tratadas sólo con EFV. Además, se detectaron aumentos estadísticamente significativos en los valores de Cmax (53 %), AUClast (70 %) y AUC0-∞ (79 %) de EFV en el grupo de ratas coadministradas con 10 mg de NT. Mediante el empleo de microsomas hepáticos de ratas se confirmó la existencia de un efecto inhibidor de SRT y NT sobre el metabolismo de EFV, ya que se observó una disminución en la velocidad de formación del metabolito 8-OH-EFV dependiente de la concentración de SRT (CI50 = 35 µg/ml) y NT (CI50 = 3,5 µg/ml). La administración oral de RFP durante cuatro días, utilizando dosis diarias de 40 y 80 mg, provocó una disminución de las concentraciones plasmáticas de EFV cuando este fármaco se administró como dosis única en el quinto día, en comparación con los niveles plasmáticos de EFV obtenidos en el grupo control. La dosis diaria de 80 mg de RFP dio lugar a disminuciones estadísticamente significativas en los valores de Cmax, AUClast y AUC0-∞ de EFV (43 %, 50 % y 50 %, respectivamente). Advisors/Committee Members: Peris Ribera, José Esteban (advisor).

▼ RESUMEN INTRODUCCIÓN Diversos agentes hepatotóxicos y enfermedades hepáticas pueden conducir al desarrollo de fibrosis hepática debido a la presencia de respuestas inflamatorias desreguladas (Kubes and Mehal 2012). Tanto la inflamación hepática como la fibrogénesis son procesos mediados por conocidas vías reguladas por el factor de transcripción NF-κB y por los inflamasomas, complejos multiproteicos intracelulares que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos y a daño (PAMPs y DAMPs) (Martinon et al. 2009; Gurung et al. 2015). NLRP3 es el inflamasoma más ampliamente estudiado, habiéndose involucrado en el inicio y progresión de varios procesos hepáticos, como son el daño hepático inducido por fármacos, el hígado graso no alcohólico y la fibrosis hepática (Friedman et al. 2013; Mehal 2014; Szabo and Iracheta-Vellve 2015; Tilg et al. 2016). El inflamasoma NLRP3 está compuesto por varios dominios, concretamente el receptor NLRP3 (NOD-like receptor protein 3), el adaptador proteico ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing CARD, codificado por el gen PYCARD) y la serina proteasa caspasa-1 (Latz et al. 2013; Netea et al. 2015). Tras la detección de patrones moleculares nocivos para la célula, la pro-caspasa-1 es procesada y activada dando lugar a caspasa-1 induciendo así la maduración de interleucina (IL)-1β e IL-18, que son liberadas de las células mediante vías no convencionales, incluidas el transporte en micropartículas o a través de la muerte celular por piroptosis (Lopez-Castejon and Brough 2011; Brydges et al. 2013; Dinarello et al. 2013; Sollberger et al. 2014). El inflamasoma NLRP3 es activado en repuesta a una amplia variedad de estímulos que frecuentemente están relacionados con la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), la liberación de proteínas mitocondriales al citosol, la homeostasis del Ca2+ y el estrés de retículo endoplásmico (RE) (Gurung et al. 2015). A este respecto, estudios in vitro han descrito que efavirenz (EFV), uno de los fármacos antirretrovirales más ampliamente utilizados en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), modifica la expresión de ciertos genes relacionados con la inflamación (Gomez-Sucerquia et al. 2012) y ejerce una serie de acciones en los hepatocitos que pueden desencadenar la inducción del inflamasoma NLRP3 y la subsiguiente inflamación hepática. Entre estas acciones se encuentra el incremento de la producción de ERO, la perturbación de la homeostasis del Ca2+, la disfunción mitocondrial, la activación de la autofagia para promover la supervivencia celular y el estrés de RE (Apostolova et al. 2010, 2011, 2013; Blas-García et al. 2010). La fibrogénesis es una respuesta multicelular estrechamente relacionada con la activación de rutas inflamatorias, durante la cual las células estrelladas hepáticas (CEHs) interaccionan con células residentes en el hígado y células inmunitarias (Seki and Schwabe 2015) desencadenando varios procesos, como cambios en la producción de proteínas de la matriz extracelular… Advisors/Committee Members: Esplugues Mota, Juan Vicente (advisor).

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

The antiretroviral drugs appeared to prevent the multiplying HIV virus in the body, reducing its virulence, but not eliminate it from infected cells. These drugs increase the length and the quality of life of AIDS patients. In this context, Efavirenz (EFV) is non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. The Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF), oral prodrug of tenofovir, is analogue of adenosine 5 'monophosphate, belonging to the class of nucleotide reverse transcriptase inhibitors. These drugs act on the mechanisms of HIV replication by inhibiting the action of reverse transcriptase and thus preventing viral DNA synthesis. In order to assess the toxic and toxic-genetic potential of EFV and TDF, the present study used the Test for Detection of Somatic Mutation and Recombination (SMART) in Drosophila melanogaster. 3rd stage larvae originating from standard cross (ST) between males mwh and females flr³, were treated with solution of EFV and TDF and distilled water (negative control), for approximately 48 hours (chronic treatment) until they reach the pupal stage. These strains are carriers of specific gene markers, located on the left arm of chromosome 3, which allow you to monitor events related to mutation, mitotic recombination and chromosome aberrations. The statistical diagnosis was obtained by conditional binomial test. In this work, the results demonstrated that the EFV was toxic in high concentrations, but showed no induction of toxic genetic events. Inversely, the TDF showed no toxicity at the concentrations tested, but was showed induction of toxic genetic events at all concentrations, with a prevalence of recombinogenic events. Then, it is essential to analyze constantly the effects risk/benefit of isolated drugs and identify toxic and toxic genetic activity of each drug in order to ensure the quality of life for patients who use monotherapies and offers support for investigations with therapies that use combinations of antiretroviral drugs.

Os medicamentos antirretrovirais surgiram para impedir a multiplicação do vírus HIV no…

Advisors/Committee Members: Cunha, Kênya Silva, Cunha, Kênya Silva, Andrade, Heloisa Helena Rodrigues de, Chen, Lee Chen, Jesuino, Rosália Santos Amorim, Bataus, Luiz Artur Mendes.

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CAPES

CNPq

FACEPE

A Terapia Antirretroviral Altamente Ativa (HAART) foi uma revolução que mudou drasticamente a evolução da infecção pelo HIV, transformando uma doença fatal em uma doença crônica. Efavirenz é um antirretroviral muito eficaz, mundialmente prescrito, presente no tratamento de primeira linha HAART, mas que apresenta uma alta frequência de efeitos neuropsiquiátricos que afetam a adesão ao tratamento, prejudicam a saúde e a qualidade de vida dos pacientes. Neste sentido, este estudo visa identificar polimorfismos genéticos associados à ocorrência de efeitos neuropsiquiátricos relatados no tratamento com Efavirenz em doses padrão. Através da análise retrospectiva dos prontuários dos 162 pacientes HIV positivos que utilizavam Efavirenz, 82 (50,6%) apresentaram efeitos adversos neuropsiquiátricos relacionados, dentre os quais: tonturas, cefaleia, insônia e depressão se mostraram os mais frequentes. Foi demonstrado que o uso da Zidovudina combinado ao Efavirenz, ao invés de Tenofovir (HR: 2,7; p-valor: 0,04), e o sexo feminino (HR: 3,5; p-valor: 0,05) aumentam o risco de tonturas e depressão, respectivamente, ao longo do tempo. Dez sete genes (CYP2B6, ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC10, NR1I 2p oeli mNoRr1fiIs3m) ofosr eamm analisados. Apenas o polimorfismo no gene ABCC10 (rs2125739), alelo C, foi associado à ocorrência de efeitos adversos neuropsiquiátricos no tratamento com Efavirenz (OR: 2,6; p-valor: 0,03). Análises por regressão logística ajustada para variáveis demográficas, clínicas e genéticas, esta última relacionada ao aumento nas concentrações plasmáticas do Efavirenz, mostraram que os genótipos CT ou CC no rs2125739 estavam ainda mais associados com um risco elevado (OR: 5,1; p-valor: 0,007). Os resultados poderão contribuir para minimizar os riscos de eofceotrivrêidnacdiae ,d eid eefnetiitfoicsa nndeou roppasciqieuniátetrsi cossu sncae ptetírvaepiisa ceo mau Exiflaiavnirdeon z,n am aensteconldhoa sudaa HAART combinada.

Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) was a revolution that changed the HIV dynamic infection, turning a fatal disease into a chronic one. Efavirenz is a very efficient globally prescribed antiretroviral, present in first line of HAART treatment, but which presents a high frequency of neuropsychiatric adverse effects that affect treatment adherence, damaging the patients’ health and their quality of life. Thus, this study aims to identify genetic polymorphism associated with the occurrence of neuropsychiatric adverse effects in HIV-positive patients submitted to Efavirenz therapy in standard oral doses. Through retrospective analysis of medical records of 162 of these patients, 82 (50,6%) had neuropsychiatric adverse effects related, such as: dizziness, headache, depression and insomnia. Survival analysis demonstrated that the combined use of Efavirenz with Zidovudine instead of Tenofovir increases the dizziness risk (HR: 2.7; p value: 0.04), as well as female sex increases the depression risk (HR: 3.5; p-value: 0.05), both…

Advisors/Committee Members: http://lattes.cnpq.br/6221195112575478, GUIMARÃES, Rafael Lima.

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CAPES

efavirenz (EFZ) é considerado uma das drogas anti-HIV mais utilizadas, porém é classificado como fármaco de classe II (baixa solubilidade, alta permeabilidade), segundo o sistema de classificação biofarmacêutica, apresentando problemas de absorção no trato gastrointestinal e, consequentemente, biodisponibilidade inadequada para sua ação terapêutica. Assim, este trabalho objetivou desenvolver sistemas microparticulados com polímeros inovadores afim de contornar estes entraves através da técnica de dispersões sólidas (DS). Para o desenvolvimento de DS com o EFZ, realizaram-se, inicialmente, estudos teóricos e práticos que permitiram selecionar o PVP-K30, o PVPVA 64 SOLUPLUS e HPMCAS como carreadores da formulação. As DS com esses polímeros foram preparadas pelo método do solvente. A análise de Difração de raios-X (DRX) mostrou que os polímeros são capazes de manter o EFZ em sua forma amorfa até uma concentração de 80% fármaco. Através dos estudos de dissolução in vitro, verificou-se que o sistema DS PVPVA 64 – EFZ 10% seria o mais promissor, uma vez que o mesmo foi capaz de aumentar em até seis vezes a AUC quando comparado ao fármaco isolado, além de manter os níveis de supersaturação por um período de 120 minutos. Os sistemas DS PVP-K30 – EFZ 10% e DS HPMCAS – EFZ 10% obtiveram bons resultado no estudo de dissolução in vitro e, assim, também foram selecionados. O método para quantificação do EFZ otimizado foi co-validado de acordo com o preconizado pela RE nº 899/03 da ANVISA e pelo ICH e demonstrou-se: linear, preciso e exato para os parâmetros avaliados. A caracterização físico-química das DS com PVP K-30 e PVPVA 64 através de técnicas calorimétricas, microscópicas e espectrofotométricas evidenciou a conversão do EFZ para o seu estado amorfo e verificou que o PVPVA 64 interage de maneira mais efetiva quando comparado ao PVP-K30. No entanto com base nos resultados preliminares do estudo de estabilidade acelerada, pode-se observar que tanto o PVP K-30 quanto o PVPVA 64 foram capazes de inibir a cristalização do fármaco, ao final de três meses de estudo. O comportamento e a estabilidade térmica do EFZ e da DS PVPVA 64 – EFZ 10% foram investigados por TG, DSC, DSC fotovisual e pirolisador acoplado a CG/MS. Foram observadas diferenças entre as curvas TG do fármaco puro e aquela do produto farmacêutico, devido à presença do polímero. Bem como, pôde-se observar que a DS promoveu uma proteção térmica ao EFZ, mostrando uma boa qualidade da formulação. Para os parâmetros cinéticos obtidos nas condições não-isotérmica e isotérmica, os valores da Ea para a DS foi igual a 101 e 132 kJ/mol, respectivamente, enquanto que os valores de Ea para o EFZ, segundo a literatura, estão entre 88 – 93 kJ/mol. A ordem da cinética de degradação da DS foi de primeira ordem, diferentemente do EFZ puro, que é de ordem zero. Além disso, através da equação de Arrhenius, pôde-se sugerir uma estabilidade de sete meses para a formulação. Os valores dos parâmetros cinéticos determinados pelos métodos isoconvencionais obtiveram valores de Ea na…

Advisors/Committee Members: http://lattes.cnpq.br/8152775457567731, ROLIM NETO, Pedro José.

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Este trabalho teve como objetivo aplicar uma estratÃgia da engenharia de cristais para o planejamento racional de sÃlidos multicomponentes de emtricitabina e cloridrato de ondansetrona e polimorfismo de efavirenz. O efavirenz à um Inibidor da Transcriptase Reversa AnÃlogo de nÃo-NucleotÃdeo que possui baixa solubilidade aquosa causando uma baixa biodisponibilidade. Para este composto observou-se que o mÃtodo de preparaÃÃo induz uma forma polimÃrfica de efavirenz, forma III, e uma forma minoritÃria metaestÃvel que, sob condiÃÃo de temperatura e umidade ambiente, se transforma na forma III. Testes de solubilidade foram conduzidos e observou-se que a forma III possui solubilidade superior à forma I, comercialmente utilizada. Portanto, sugere-se que a forma III seja uma alternativa a ser considerada no desenvolvimento de uma nova formulaÃÃo. A emtricitabina à um Inibidor da Transcriptase Reversa AnÃlogo de NucleotÃdeo e o cloridrato de ondansetrona, um fÃrmaco administrado no controle dos efeitos colaterais induzidos pelo carÃter citotÃxico nos tratamentos quimioterÃpicos e radioterÃpicos. Estes dois fÃrmacos apresentam alta solubilidade aquosa, porÃm Ãs vezes um cocristal com baixa solubilidade pode ser uma opÃÃo para uma liberaÃÃo lenta e sustentada do princÃpio ativo. Para estes dois compostos foram adotadas estratÃgias da engenharia de cristais com o objetivo de obter sÃlidos cristalinos multicomponentes destes compostos com propriedades distintas. Estas estratÃgias combinam os grupos funcionais de insumos farmacÃuticos ativos a grupos carboxÃlicos que formam synthons supramoleculares por interaÃÃo intermoleculares de hidrogÃnio. As interaÃÃes intermoleculares de hidrogÃnio destes grupos foram observadas atravÃs de estruturas cristalinas depositadas na base de dados de Cambridge (CSD) e, para a emtricitabina observou-se que 86% das estruturas reportadas formam ligaÃÃes de hidrogÃnio intermoleculares entre o fragmento fluorocitosina e o grupo carboxÃlico. Para o Cloridrato de Ondansetrona, 13% das estruturas reportadas apresentam ligaÃÃes intermoleculares entre o imidazol e o grupo carboxÃlico, mediado pelo Ãon cloro. Com base na probabilidade de ocorrÃncia destas interaÃÃes, foram selecionados sete coformadores para a sÃntese de sÃlidos multicomponentes de emtricitabina com Ãcidos carboxÃlicos e trÃs coformadores para obter sÃlidos multicomponentes de cloridrato de ondansetrona com dois Ãcidos carboxÃlicos e um aminoÃcido. Os sÃlidos multicomponentes foram sintetizados atravÃs dos procedimentos de preparaÃÃo, como o slurry e a ativaÃÃo mecanoquÃmica. As caracterizaÃÃes fÃsico-quÃmicas de estados sÃlidos foram realizadas atravÃs de espectroscopia vibracional (infravermelha e Raman), anÃlise cristalogrÃfica atravÃs de difraÃÃo de raios-X utilizando o mÃtodo de pà e pelas tÃcnicas de termogravimetria e calorimetria exploratÃria diferencial.

This study deals with strategies for rational designing of multicomponent solids emtricitabine, and a salt ondansetron hydrochloride based on crystal engineering and polymorphism…

Advisors/Committee Members: Alejandro Pedro Ayala.

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Los tratamientos para aumentar los niveles de cúmulo de diferenciación 4 – CD4 en personas que padecen la enfermedad ocasionada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), son importantes tanto para el mejoramiento del bienestar de los pacientes, como para el buen funcionamiento de las instituciones de salud. La presente investigación compara la intervención farmacológica de dos líneas de tratamiento, Lamivudina, Zidovudina, Efavirenz contra Efavirenz, Emtricitabina, Disoproxilo de Tenofovir que se encuentran en la recomendación de esquema de primera línea según la Guía Práctica Clínica (2014). Se evaluó el efecto costo-efectivo de estos dos tratamientos basado en el aumento de los niveles de CD4 a lo largo de tres tiempos diferentes (inicial, 6 y 12 meses) y los costos de los medicamentos de acuerdo a los precios en Colombia según el SISMED en el año 2014. Se realizó un análisis de varianza factorial con medidas repetidas, un árbol de decisiones y un análisis de costo-efectividad incremental (ACEI). Se obtuvo información de 546 pacientes, tanto hombres como mujeres, de la Institución Asistencia Científica de Alta Complejidad S.A.S de la ciudad de Bogotá. Se encontró que el esquema 1 (Lamivudina, Zidovudina, Efavirenz) fue considerado más efectivo y menos costoso que el tratamiento 2 (Efavirenz, Emtricitabina, Disoproxilo de Tenofovir), sin embargo no se evidenció una alta frecuencia de efectos adversos que pueda contribuir a la escogencia de un tratamiento u otro. De acuerdo a estos resultados la institución o los médicos tratantes tienen una alternativa farmacoeconómica para la toma de decisión del tratamiento a utilizar y así iniciar la terapia antirretroviral de pacientes que conviven con VHI con carga viral indetectable.

The treatments to increase 4-CD4 differentiation cluster levels in people who are suffering from the disease caused by the Human Immunodeficiency Virus (HIV) are important both for the improvement of the wellbeing of the patients, as well as for the proper functioning of the healthcare institutions. The current research compares the pharmacological interventions of two different treatment lines: Lamivudine, Zidovudine and Efavirenz versus Efavirenz, Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil, which are to be found recommended as the first scheme line for treatment in the Clinical Practice Guide (2014).The cost-effectiveness of both treatment lines was evaluated, taking into account their elevation of the CD4 levels throughout three different time periods (initial, 6 and 12 months) and the prices of the medication according to the price lists in Colombia established by the SISMED for 2014. A factorial-variance with repetitive measures analysis was carried out, as well as a decision tree and an incremental cost-effective analysis (ICEA) and information was obtained from 546 patients, men and women, who were attended at the Asistencia Científica de Alta Complejidad S.A.S. institution in Bogotá. It was discovered that scheme 1 (Lamivudine, Zidovudine and Efavirenz) was more effective and less…

Advisors/Committee Members: Conde Martínez, Rafael Enrique.

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Made available in DSpace on 2016-04-04T12:25:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 12.pdf: 4572506 bytes, checksum: 7e5fdf7b0ca0370249e1dda4df35b8bb (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015

Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), comumente conhecida como AIDS, constitui-se em uma das mais sérias doenças infecciosas, sendo um grande desafio para a saúde pública. Apesar de não existir nenhum tratamento para erradicar a infecção, o uso de antirretrovirais é a melhor opção para a supressão viral. O efavirenz é um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa e o terceiro mais utilizado no tratamento antirretroviral, devido às suas propriedades farmacológicas e alta potência in vivo. De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), padrões de referência oficiais devem ser usados sempre que existirem, e na sua ausência padrões de referência devidamente caracterizados (padrões secundários) deverão ser utilizados. Não existe uma forma segura de se determinar previamente a validade dos padrões de referência, por isso a avaliação da estabilidade dos padrões durante o período de sua utilização é fundamental para garantir a confiabilidade dos resultados. Sendo assim, é importante um estudo mais aprofundado frente às condições de armazenamento para posterior determinação do prazo de validade desses padrões. O estudo teve como objetivo avaliar a estabilidade de nove lotes das matérias-primas candidatas a padrão secundário avaliando três fabricantes diferentes frente a duas condições de armazenamento (dessecador e geladeira), através do monitoramento de seus teores de ativo e substâncias relacionadas ao longo de um ano. Para a caracterização da matéria-prima foram utilizadas técnicas termoanalíticas, espectroscópicas e difração de raios X de pó. As análises de teor e substâncias relacionadas foram realizadas utilizando HPLC. Com a caracterização confirmou-se que as amostras apresentavam o polimorfo mais estável (polimorfo I) na forma anidra. As análises cromatográficas apresentaram resultados dentro das especificações da matéria-prima, exceto duas amostras que apresentaram resultado de teor fora do especificado no último mês do estudo. Em relação ao teste de teor, catorze amostras devem ser repadronizadas antes de um ano, pois apresentaram uma variação máxima de DPR (desvio padrão relativo) de 0,5% para teores acima de 98%. No teste de substâncias relacionadas, todas as amostras apresentaram um total de impurezas de aproximadamente 0,1% ao longo do estudo de estabilidade, exceto três amostras cujo esse total foi de aproximadamente 0,3%. Em relação ao acondicionamento da matéria-prima candidata a padrão foram poucas as variações observadas nos testes de perda por secagem e titulação de Karl Fischer. Além disso, não houve grande diferença nos testes de teor e de substâncias relacionadas quando comparadas as duas condições de…

Advisors/Committee Members: Silva, Leonardo Lucchetti Caetano, Carvalho, Erika Martins de, Rocha, Helvécio Vinícius Antunes, Tappin, Marcelo Raul Romero, Silva, Leonardo Lucchetti Caetano.

▼ Human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) remain subjects of global importance. There is currently no vaccine approved to protect against HIV-1/AIDS and the emergence of drug resistance mutants to existing antiretroviral therapies poses a serious challenge demanding the need for newer strategies. Like other retroviruses, HIV-1 converts its RNA genome into double-stranded DNA by reverse transcription and then integrates this DNA into the host genome. These processes are mediated by the viral enzymes reverse transcriptase (RT) and integrase (IN). Reverse transcription involves obligatory strand transfer events. Strand transfers are unique processes that allow both completion of reverse transcription and genetic recombination. Transfers are potential drug targets, and so it is absolutely vital to understand their mechanisms. To accomplish transfer, a growing DNA primer shifts from a donor to an acceptor template. We designed a unique primer-template system allowing measurements of strand transfer without ribonuclease H (RNase H) activity. Using it, we showed that RT dissociates during transfers, allowing the critical primer shift step to occur before RT re-binds to complete the process. Additional experiments defined the mechanisms by which the non-nucleoside RT inhibitor Efavirenz (EFV) stimulates RT ribonuclease H activity. EFV had been shown to stimulate growth of a number of drug resistant virus mutants in cell culture. We examined the mechanism of EFV stimulation in vitro. EFV stimulated viral RNase H activity of both wild type and EFV resistant mutants by increasing primary and secondary cuts. EFV increased RT binding to its RNA/DNA substrate and appeared to change the binding conformation of RT so it slid more efficiently to positions of secondary cuts. The coordinated stimulation of primary and secondary cuts most likely accelerates removal of genomic RNA, facilitating minus strand transfer and making way for plus strand DNA synthesis, key steps in converting the viral RNA to DNA. In drug resistant viruses, the overall effect of EFV on the RT is to increase cleavage efficiency. This should enhance viral replication and could explain why some drug resistant mutants grow better in the presence of the drug.

▼ Mouse models are widely used in pharmacology, yet the expression profile of the murine drug metabolizing enzymes has only begun to be characterized at the protein level. We developed a quantitative, high-throughput mass spectrometric method to measure the protein expression of the cytochromes P450 (Cyps) in tissue lysates isolated from Balb/c mice. Global mass spectrometry-based proteomics revealed 27 proteins belonging to Cyp subfamilies 1a, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2j, 2u, 3a, 4a, 4b, 4f, and 4v were readily detectable in Balb/c mouse tissue. Using this protein list, a selected reaction monitoring mass spectrometric screen was developed to quantify expression of these 27 proteins. The screen was applied to mouse liver microsomes and tissue lysates of kidney, lung, intestine, heart and brain from mixed sex fetuses; 3-4 weeks, 9-10 weeks, and 8-10 months of age male and female mice; and pregnant mice. All 27 proteins were identified in liver microsomes. Cyps were identified in all lysates, including 10 in kidney, 15 in lung, 8 in intestine, 6 in heart, and 4 in brain. Liver microsomes differed in expression with sex, age, and pregnancy. Cyps 1a2, 2c67, and 4a12a appeared to be more abundant from male mouse livers of all ages. Hepatic expression of Cyp2b9 was more abundant in 3-4 week old mice in comparison to mice of other ages, and it was the only enzyme identified in higher abundance in pregnant mouse microsomes in comparison to the age matched females. Sexually dimorphic expression appeared exclusively in kidney for Cyps 2b9, 2d26, 2e1, and 4b1. Microsome activity experiments evaluated the mouse liver microsome samples for Cyp activity against the HIV maintenance drug, efavirenz, revealing differences in metabolite formation with age, sex, and pregnancy status. Collectively, these data provide a foundation for the use of mice as a preclinical model for understanding Cyp pharmacology and contributes to a wider understanding of mouse xenobiotic metabolism. In a second set of experiments, a derivatization technique of unmodified lysine residues on histones is used in combination with high performance mass spectrometry to distinguish and quantitate endogenously acetylated isoforms occurring within the same tryptic peptide sequence and to extend this derivatization strategy to other post-translational modifications, specifically methylation, dimethylation and trimethylation. The in vitro deuteroacetylation of monomethylated lysine residues is observed, though dimethylated or trimethylated residues are not derivatized. Comparison of the relative intensities ascribed to the deuteroacetylated and monomethylated species with the deuteroacetylated but unmethylated analog, provides an opportunity to estimate the percent of methylation at that site. In addition to the observed fragmentation patterns, the very high mass accuracy available on the Orbitrap mass spectrometer can be used to confirm the structural isoforms, and in particular to distinguish between trimethylated and acetylated species. Advisors/Committee Members: Bumpus, Namandje N (advisor).

▼ This study focused on two active pharmaceutical ingredients (APIs) that are used to treat two of the most notorious diseases in Africa, i.e. human immunodeficiency virus/acquired immune deficiency syndrome (HIV/AIDS) and malaria. It is well known that many African countries lack effective regulatory control over medicines and patients are subsequently at risk of receiving sub-standard treatments. This study set out to investigate how the modification of the crystal packing (i.e. polymorphism) of these APIs may impact on their quality, safety and efficacy. Efavirenz (an antiretroviral) and Pyrimethamine (an antimalarial) were selected as the two model APIs for investigation during this study. It was found that a novel amorphous form (Form A) of Efavirenz had been prepared during this study through quench cooling. Form A was extensively characterised and compared to the preferred crystalline Form I, with the aim of providing a means of distinguishing between these two Efavirenz forms. In contrast to popular belief (that amorphous form should have improved dissolution and solubility properties over the crystalline counterpart), the powder dissolution of Form A was significantly lower than that of Form I. Further investigation indicated that this was due to the occurrence of agglomeration and phase-mediated transformation. This observation had led to the belief that Form A had poor thermodynamic stability. The glass transition temperature and the crystallisation activation energy, required for the recrystallisation of Form A, were subsequently determined in an attempt to elucidate its thermodynamic stability. The glass transition temperature of Form A was found to be unfeasibly low, hence confirming its tendency towards agglomeration. The crystallisation activation energy of Form A was determined by non-isothermal determinations, using differential scanning calorimetry (DSC), hot stage microscopy (HSM) and capillary melting point (CMP) analysis. These studies not only elucidated the required activation energy for the conversion of Form A into Form I, but it also found that the results from CMP were similar to those of the universally accepted DSC technique, allowing for the proposal of CMP as a cost-effective alternative to DSC for the quantitative measurement of the crystallisation of Efavirenz. Isothermal studies revealed that Form A had a short half-life, which, together with its poor dissolution performance, exemplified why this form was unsuitable for pharmaceutical use. The Pyrimethamine study focused on recrystallisation as a means of modifying its crystal packing and on an evaluation of the effect that such crystal modification may have on its safety and manufacturability. Anhydrous Pyrimethamine was recrystallised, using methanol, acetone, n-propanol, ethanol, N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide. Ethanol, acetone and n-propanol altered the crystal habit of Pyrimethamine, without any modification of its crystal lattice. The different habits exhibited clear differences…

▼ Highly active antiretroviral therapy (HAART) has improved the life expectancy of HIV–1–infected patients dramatically since it was launched in 1996, but there are still many challenges in the provision of HAART, especially to children in resource limited countries. Efavirenz (EFV), a non–nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) forms part of the recommended national first line antiretroviral treatment regimen for children older than 3 years and weighing more than 10 kg in South Africa. Limited pharmacokinetic information on EFV plasma concentrations in sub–Saharan HIV–1– infected children is available. EFV is primarily metabolised by hepatic CYP2B6 isoenzymes. The CYP2B6 gene is characterised by extensive inter–individual variability in hepatic expression and activity. The single nucleotide change, 516G>T, on the CYP2B6 gene has consistently been associated with elevated EFV plasma levels in different ethnic populations and these are more frequently observed in populations of African descent. The recommended therapeutic range of EFV plasma levels is 1–4 ug/ml and the Cmin should be above 1 ug/ml. In this prospective study (PK/PD.EFV.07) cohort, 60 black children, both genders, with no prior exposure to antiretroviral therapy and eligible for antiretroviral therapy (ART) were enrolled and followed up at 1, 3, 6, 12, 18 and 24 months post HAART initiation. They all attended the outpatient clinic at Harriet Shezi Children’s Clinic, Chris Hani Baragwanath Hospital, Soweto, South Africa. The required ethics approval was obtained to conduct this study. The objectives of this investigation were to: develop and validate a suitable LCMS/ MS method to accurately determine plasma EFV levels from this study population, determine the prevalence and effect of CYP2B6 516G>T polymorphism on EFV plasma levels, determine the population pharmacokinetic clearance (CL/F) value of EFV, identify covariates that influence the clearance of EFV in HIV–1– infected children, and investigate specific pharmacodynamic effects and therapeutic outcomes of this EFV–based regimen within this paediatric population over the 24 months post–HAART initiation. The main findings of the measured mid–dose EFV plasma concentrations showed that sub–therapeutic concentrations (<1 ug/ml) accounted for 18% (116/649), within therapeutic range (1–4 ug/ml) represented 52.5% (341/649), and concentrations above the therapeutic range (>4 ug/ml) represented 29.5% (192/649). A significant number of the samples (47.5%) were outside the accepted therapeutic range during this 24 month follow–up period. Possible reasons contributing to this include genetic variation in drug metabolism and non–adherence. Genotype results on all 60 study participants were: 23% 516 T/T homozygotes, 42% 516 G/G homozygotes and 35% 516 G/T heterozygotes. The 516 T–allelic variant frequency was relatively high at 41%. This also supports and explains why such a large number (29.5%) of the mid–dose interval plasma samples were above (>4 ug/ml) the…

▼  Introduktion Under början av 1980-talet uppmärksammades ovanliga tumörer och infektioner hos unga män som vanligtvis drabbar personer med nedsatt immunförsvar. Forskargrupper i Frankrike och USA upptäckte 1983 och 1984 ett nytt virus som fick namnet humant immunbrist virus (HIV). En infektion av HIV fortlöper under många år asymtomatiskt och det är först när immunförsvaret är försvagat som symtom börjar märkas. Första läkemedlet som godkändes för att behandla HIV presenterades 1987 och dödligheten i följdsjukdomen Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) minskade drastiskt. Under 1996 infördes en ny behandling i form av kombinationer av tre eller fler läkemedel, som kom att kallas antiretroviral terapi (ART). Syfte Syftet med denna litteraturstudie är att ta reda på om det finns någon skillnad i effekt och säkerhet för ART-kombinationerna abakavir-lamivudin-atazanavir/r (ABC+3TC+ATV/r) och abakavir-lamivudin-efavirenz (ABC+3TC+EFV) som rekommenderas till tidigare obehandlade HIV-patienter. Metod Denna litteraturstudie baseras på nio originalartiklar hämtade från databasen PubMed mellan 19 januari och 7 februari 2016 med sökorden abacavir, lamivudine, atazanavir, efavirenz och efficacy, med begränsningarna english, clinical trial, adult: 19+ years. Antalet träffar sorterades utifrån inklusions- och exklusionskriterierna, att studierna undersökt effekt och säkerhet hos båda kombinationerna ABC+3TC+ATV/r och ABC+3TC+EFV i första hand eller mot andra kombinationer eller i monoterapi i andra hand, studierna ska ha pågått i minst 48 veckor och deltagarna ska ha varit 16 år eller äldre. Resultat och diskussion Nio studier uppfyllde inklusionskriterierna, åtta av dem var randomiserade. Fem av studierna jämförde båda kombinationerna och ytterligare fyra studier inkluderades som studerat en av kombinationerna mot andra kombinationer eller i monoterapi.Studierna påvisade ingen statistisk signifikant skillnad mellan kombinationerna. Antalet patienter som uppnått virushalt under gränsvärdet 50 kopior/ml var i åtta av nio studier fler än 70 %. Biverkningarna redovisades på olika sätt hos studierna, några av dem visade vilka som förekom mest och andra på enstaka metaboliska förändringar.Att studierna inte kunnat påvisa någon signifikant skillnad i effekt eller säkerhet kan vara en faktor som gjort att de valts till förstahandsval för patienter som tidigare inte behandlats med ART. Endast fem studier hade jämfört båda kombinationerna vilket gjorde att studier som jämfört en av kombinationer mot andra kombinationer eller i monoterapi inkluderats för att kunna jämföra effekten hos ART-kombinationerna. Säkerheten hos studierna redovisades på olika sätt vilket gjort att en jämförelse mellan preparatens biverkningar och tolerans varit svår att göra. Slutsats Ingen statistisk signifikant skillnad i effekt och säkerhet mellan kombinationerna har kunnat visas. Fler än 70 % av patienterna uppnådde virushalt <50 kopior/ml efter 48 veckors behandling. Behandlingen tolererades av de…

▼ Efavirenz is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor used as an anti-retroviral for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) type I. It is classified as a class IΙ drug under the Biopharmaceutical Classification System (BCS) and exhibits a low solubility (aqueous solubility of 9.0 μg/ml) and high permeability (variable oral bioavailability). This study aims to choose a pre-formulation protocol with the best efavirenz derivative in literature between co-crystals and CD inclusion complexes. Upon selection of the efavirenz derivative, the complications of both small scale and large scale laboratory pre-formulation production is highlighted for formulation of a tablet dosage form. Numerous variables were selected for the pre-formulation protocol. Physical, chemical, pharmacological, pharmaceutical and economical variables were investigated. Citric acid monohydrate (CTRC) was chosen as the best co-former for a co-crystal while hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-β-CD) was selected as a host for an inclusion complex. Pharmaceutically, the angle of repose, Carr’s index, Hausner’s ratio, moisture content, disintegration time, hardness/resistance to crush, manufacturing process problems and particle size of the CTRC and HP-β-CD were all evaluated. The CTRC was ultimately selected for formulation of a tablet. The preparation of small laboratory scale of EFA/CTRC co-crystal was successfully achieved after several attempts. The large laboratory scale of EFA/CTRC was prepared under various environmental seasons which were indicated as batches 1-6 for purposes of this study. Characterization of the large laboratory scale EFA/CTRC co-crystals was performed by scanning electron microscopy (SEM), hot-stage microscopy (HSM), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and by physical inspection (i.e. season, texture, colour, shape and particle size) of the EFA/CTRC product. Batch 1 and 2 were prepared during the summer season. The SEM analysis showed that the particles were needle-like shaped. The thermal analysis values of batch 1 by HSM, DSC and TGA results were 123 °C, 119 °C and 1.68 % of mass loss, respectively. In batch 2, morphology results by SEM revealed spikes of irregular and agglomerated particles. Batch 2 melted at 123 °C and a small unmelted quantity was observed at 143 °C. The DSC and TGA (mass loss) analysis were 118 °C and 0.75 % respectively. The hardness test of EFA/CTRC tablet prepared in batch 2 was extremely hard hence failed the disintegration test. The EFA/CTRC prepared in batches 3, 4 and 5 was during the winter season which is associated with high humidity and wet weather conditions. The SEM, DSC, TGA results were significantly different from the previous batches. The SEM morphology was highly irregular particles for batch 3, clustered and randomly size particle for batch 4 and irregular, needle-like, spikes and spherical shaped particles for batch 5, respectively. The thermal results HSM, DSC and TGA confirmed the presence of moisture in the prepared… Advisors/Committee Members: Samsodien, Halima (advisor), Ebrahim, Naushaad (advisor).

▼ The invention of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) has achromatized the Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection from a fatal disease to a chronic condition marked by reduced morbidity and mortality. This success in controlling HIV replication and restoring immunity has been displeasured by the acclamation that metabolic changes, such as Insulin Resistance (IR) are increasing among people living with HIV. The goal of this study was to determine IR and assess risk factors associated with it among HIV infected patients receiving efavirenz (EFV) based antiretroviral medications alone and in combination with rifampicin (RIF) based anti-Tuberculosis (TB) medications. A prospective and comparative two arm cohort study of 30 HIV infected patients on HAART and 30 TB-HIV coinfected patients on HAART and Anti-Tuberculosis drugs was employed. Blood samples of patients with HIV infection and TB-HIV co-infection were identified and compared for presence of insulin resistance. Association between insulin resistance and risk factors was analyzed. The Mean Triglyceride to Glucose (TyG) index, the measure of IR, in HIV infected groups receiving EFV based HAART alone and TB-HIV co-infected groups receiving EFV based HAART in combination with RIF based anti TB, was not significantly different. Baseline plasma triglyceride was associated with elevated TyG index and IR (OR, 95% CI = 1.170; p < 0.01) in the TB-HIV co-infected groups. In both treatment groups, a significant mean difference in IR was observed in patients with an advanced HIV infection. In HIV only treatment group, a higher mean TyG was found among stage 4 patients at week 4 (p = 0.034) and week 16 (p = 0.049); and in TB HIV cotreatment groups, a higher mean TyG index was found among stage 4 patients at week 16 (p = 0.019). No significant difference in insulin resistance was observed between HIV patients receiving EFV based Antiretroviral Therapy (ART) alone and TB-HIV co-infected patients receiving EFV based ART with RIF based Anti TB medications. EFV based HAART can lead to insulin resistance independent of HIV and non-HIV related risk factors. Advisors/Committee Members: Pro.Makonnen, Eyasu (advisor), Prof.Aklilu, Eleni (advisor).

▼ El inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido efavirenz (EFV) es uno de los fármacos más utilizados en la terapia antirretroviral combinada (TARc) empleada en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Aunque en general se ha considerado seguro, existe una gran preocupación acerca de los efectos secundarios inducidos por las terapias que contienen EFV. Este fármaco se ha asociado con toxicidad hepática y trastornos metabólicos y, aunque los mecanismos implicados no están claros, evidencias recientes han señalado una acción mitocondrial específica de EFV acompañada por la inducción de estrés de retículo endoplasmático (RE)/respuesta a proteínas desplegadas en células hepáticas humanas cultivadas. En el presente trabajo, con el objetivo de entender el papel de la mitocondria en los efectos inducidos por EFV, en primer lugar, hemos evaluado las acciones celulares de este fármaco en un modelo de células hepáticas que carecen de mitocondrias funcionales (células rho⁰ generadas en el fondo Hep3B). Además, hemos estudiado la dinámica mitocondrial, en células Hep3B wild-type, que depende entre otros procesos de la interacción entre las mitocondria y el RE. Esta interacción también se ha analizado mediante la evaluación de las membranas asociadas a la mitocondria (MAMs). Por último, con el fin de vincular aún más los dos efectos de EFV (mitocondria y RE), hemos analizado la expresión de LONP1, una proteasa mitocondrial altamente conservada cuya activación es un mecanismo adaptativo tanto en el estrés oxidativo como en el de RE. A lo largo del manuscrito, los efectos de EFV se han comparado con los inducidos por un inductor farmacológico clásico del estrés de RE, tapsigargina (TG), el agente mitotóxico típico rotenona (Rot) - un inhibidor estándar del complejo I - y el desacoplador de la OxPhos, CCCP. Por un lado, las células rho⁰ tratadas con EFV mostraron una reducción importante en los parámetros indicativos de interferencia mitocondrial, tales como aumento de la producción de superóxido, alteraciones en la morfología y masa mitocondrial, y aumento de la expresión de LONP1. En consonancia con estos resultados, el efecto citotóxico (número de células, condensación de la cromatina, alteraciones del ciclo celular e inducción de la apoptosis) de EFV fue menos pronunciado en las células Hep3B deficientes de respiración que en las células wild-type. El efecto de EFV fue tanto similar como diferente de los efectos producidos por dos factores distintos de estrés mitocondrial, TG y Rot, dependiendo del parámetro estudiado. Por otro lado, los marcadores de la dinámica mitocondrial se expresaron de forma diferente con los estímulos utilizados (EFV, TG, Rot y CCCP), lo que apunta a una especificidad del doble estrés mitocondrial/RE inducido por EFV. El tratamiento con EFV potenció la interacción entre la mitocondria y el RE, como se muestra por los experimentos de co-inmunoprecipitación de los complejos proteicos de las MAMs. Además, LONP1 fue regulado positivamente tanto a… Advisors/Committee Members: Esplugues Mota, Juan Vicente (advisor).

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

O efavirenz (EFZ), utilizado como parte do tratamento de primeira escolha na terapia antirretroviral para a AIDS, possui baixa molhabilidade e solubilidade aquosa, apresentando problemas de absorção no trato gastrointestinal e baixa biodisponibilidade. Uma das abordagens utilizadas para o contorno desses entraves se dá através da obtenção de dispersões sólidas (DS), técnica esta utilizada para o EFZ. Para o desenvolvimento deste trabalho, realizou-se inicialmente o desenvolvimento e a validação, segundo o ICH e a RE n˚ 899/03 (ANVISA), de um método para o doseamento do EFZ por espectrofotometria no UV-Vis, utilizando como sistema os solventes álcool etílico/água (60:40) (λ = 247 nm), permitindo a quantificação do fármaco através de um método prático, confiável e de baixo custo para a rotina laboratorial. Visando o desenvolvimento das DS, realizou-se inicialmente um diagrama de solubilidade de fases com carreadores de diferentes classes (polímeros, surfactantes, ácidos orgânicos, poliol e hidrotopo) nas concentrações de 0,01 %; 0,05 %; 0,1 %; 0,3 %; 0,5 %; 0,7 % e 1 %, p/v. De acordo com os resultados apresentados, os surfactantes apresentaram os maiores incrementos de solubilidade, com destaque para o polissorbato (aumento de 928 vezes). Contudo, visando uma DS com consistência adequada para uma formulação sólida, optou-se pela utilização do PVP K-30, por apresentar dentre os polímeros o melhor incremento de solubilização (cerca de 25 %) como o mais adequando para a preparação das dispersões. Dessa forma, obtiveram-se os sistemas binários utilizando o PVP K-30, através dos métodos de malaxagem e solvente (rotaevaporação) nas proporções 1:1; 2:1 e 4:1 (fármaco: polímero). Esses foram avaliados e caracterizados através das técnicas de DSC, IV-TF, MEV, DR-X e ensaio de dissolução. Através dessas análises observou-se que as DS rotaevaporadas apresentaram resultados insatisfatórios no incremento da taxa de dissolução, apesar do estado amorfo apresentando por essas amostras, enquanto que a DS malaxada 4:1 e as misturas físicas (MF) apresentaram um alto incremento na taxa de dissolução, devido a diminuição da tensão superficial entre sólido-líquido e o aumento da molhabilidade do fármaco. A DS malaxada 4:1 e sua respectiva MF, também foram avaliadas com relação as suas características de densidade e compressibilidade, e de estabilidade através de TG e IV antes e após a serem submetidas a condições de estocagem em câmara de estabilidade acelerada (40 ˚C/75 % UR) durante 30 dias. Através desses estudos, pode-se observar vantagens na densidade dos sistemas binários em relação ao fármaco isolado, assim como foi observada uma maior estabilidade térmica do EFZ nesses sistemas, não havendo diferenças entre as amostras submetidas a condições adversas de estocagem e as analisadas no tempo inicial (T0). Para a obtenção de uma forma farmacêutica sólida a partir das dispersões, serão necessários alguns estudos adicionais para o ajuste de uma formulação. Neste…

Advisors/Committee Members: José Rolim Neto, Pedro.

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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

O efavirenz (EFZ), fármaco de primeira escolha utilizado no tratamento da imunodeficiência adquirida, é um fármaco de Classe II segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. A baixa solubilidade desta classe de fármacos tem significativo impacto na sua absorção enteral, resultando principalmente em biodisponibilidade errática, característica que pode contribuir para a variabilidade de resposta ao tratamento. Frente a esse problema, o Laboratório de Tecnologia de Medicamentos (LTM) da Universidade Federal de Pernambuco complexou o EFZ em dispersão sólida (DS) com o objetivo de aumentar sua solubilidade e melhorar suas características de absorção. Para avaliar os resultados dessa inovação, o estudo da disposição cinética na administração por diferentes vias e diferentes modelos animais é indicado. Neste sentido, o presente estudo teve como objetivo avaliar e comparar a farmacocinética pré-clínica do EFZ em coelhos albinos (machos; 2,8 kg; n=21) após administração intravenosa (2,7 mg/kg) e oral do insumo farmacêutico ativo (50 mg) e do EFZ carreado pela DS (50 mg – 10% EFZ). A quantificação de EFZ no plasma dos animais foi realizada através de método cromatográfico previamente validado e os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos utilizando cálculos farmacocinéticos para modelo monocompartimental. O grupo EFZ-IV mostrou-se diferente estatisticamente em todos os parâmetros farmacocinéticos em relação às duas administrações orais; e esses resultados são esperados pois na administração intravenosa não há processo de absorção. Para os grupos ORAL-IFA e ORAL-DS não foram observadas diferenças estatísticas significativas entre os parâmetros farmacocinéticos, porém, foi observada menor variabilidade intra-grupo nesses parâmetros para o grupo que recebeu a dispersão sólida. Os resultados obtidos para ORAL-IFA e ORAL-DS de Cl 29,76 ± 73,33% e 21,75 ± 27,55% mL/min/kg; Vdárea 20,5 ± 83,93% e 11,6 ± 70,18% L/kg; t1/2 10 ± 94,85% e 6 ± 57,99 h; Cmax 1,46 ± 62,69% e 1,66 ± 48,20% µg/mL, respectivamente, mostram que o EFZ carreado pela DS contribui de forma positiva para diminuição da alta variabilidade das suas concentrações plasmáticas, fundamentando estudos futuros em outros modelos animais e posteriormente estudos clínicos, com o objetivo de implementa-lo na terapêutica.

Efavirenz (EFZ), the…

Advisors/Committee Members: Universidade Estadual Paulista (UNESP), Peccinini, Rosângela Gonçalves.

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Los tratamientos para aumentar los niveles de cúmulo de diferenciación 4 – CD4 en personas que padecen la enfermedad ocasionada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), son importantes tanto para el mejoramiento del bienestar de los pacientes, como para el buen funcionamiento de las instituciones de salud. La presente investigación compara la intervención farmacológica de dos líneas de tratamiento, Lamivudina, Zidovudina, Efavirenz contra Efavirenz, Emtricitabina, Disoproxilo de Tenofovir que se encuentran en la recomendación de esquema de primera línea según la Guía Práctica Clínica (2014). Se evaluó el efecto costo-efectivo de estos dos tratamientos basado en el aumento de los niveles de CD4 a lo largo de tres tiempos diferentes (inicial, 6 y 12 meses) y los costos de los medicamentos de acuerdo a los precios en Colombia según el SISMED en el año 2014. Se realizó un análisis de varianza factorial con medidas repetidas, un árbol de decisiones y un análisis de costo-efectividad incremental (ACEI). Se obtuvo información de 546 pacientes, tanto hombres como mujeres, de la Institución Asistencia Científica de Alta Complejidad S.A.S de la ciudad de Bogotá. Se encontró que el esquema 1 (Lamivudina, Zidovudina, Efavirenz) fue considerado más efectivo y menos costoso que el tratamiento 2 (Efavirenz, Emtricitabina, Disoproxilo de Tenofovir), sin embargo no se evidenció una alta frecuencia de efectos adversos que pueda contribuir a la escogencia de un tratamiento u otro. De acuerdo a estos resultados la institución o los médicos tratantes tienen una alternativa farmacoeconómica para la toma de decisión del tratamiento a utilizar y así iniciar la terapia antirretroviral de pacientes que conviven con VHI con carga viral indetectable.

The treatments to increase 4-CD4 differentiation cluster levels in people who are suffering from the disease caused by the Human Immunodeficiency Virus (HIV) are important both for the improvement of the wellbeing of the patients, as well as for the proper functioning of the healthcare institutions. The current research compares the pharmacological interventions of two different treatment lines: Lamivudine, Zidovudine and Efavirenz versus Efavirenz, Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil, which are to be found recommended as the first scheme line for treatment in the Clinical Practice Guide (2014).The cost-effectiveness of both treatment lines was evaluated, taking into account their elevation of the CD4 levels throughout three different time periods (initial, 6 and 12 months) and the prices of the medication according to the price lists in Colombia established by the SISMED for 2014. A factorial-variance with repetitive measures analysis was carried out, as well as a decision tree and an incremental cost-effective analysis (ICEA) and information was obtained from 546 patients, men and women, who were attended at the Asistencia Científica de Alta Complejidad S.A.S. institution in Bogotá. It was discovered that scheme 1 (Lamivudine, Zidovudine and Efavirenz) was more effective and less…

Advisors/Committee Members: Conde Martínez, Rafael Enrique.

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Made available in DSpace on 2016-08-10T10:47:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MARINA ZAVA DE FARIA NUNES.pdf: 891847 bytes, checksum: 721e7bfd66a50cac76da0f8e9086c684 (MD5) Previous issue date: 2014-06-30

This work is linked to the research line "socio-economic relations", the Graduate Program in Law, International Relations and Development at the Catholic University of Goiás and analyzes the institution of compulsory licensing for drugs as a public health policy in the optics of the case analysis of "antiretroviral" Efavirenz. The dissertation discusses how problematic the apparent conflict between two fundamental rights when access to medicines through public health policies: the right to health and right to intellectual property. It points out, however, the relevance of the legal institution of compulsory or compulsory licensing as an instrument to achieve harmonization between the mentioned example of rights. Como defended, will be conducting a case study, aiming to demonstrate the consequence of compulsory licensing for the compound Efavirez Program against AIDS held in Brazil. As a theoretical framework dissertation includes a discussion of the social function of property, sung by Marques Medicine, collision and weighting of fundamental rights applied to the case in the teachings of Alexy, and finally the theory of fundamental rights Canotilho.

Este trabalho vincula-se à linha de pesquisa ―Relações sócio-economicas‖, do Programa de Pós-Graduação em Direito, Relações Internacionais e Desenvolvimento da Pontifícia Universidade Católica de Goiás e analisa o instituto de licença compulsória para medicamentos como política pública de saúde sob a ótica da análise de caso do ―anti-retroviral‖ Efavirenz. A dissertação aborda como problemática a aparente colisão entre dois direitos fundamentais quando do acesso a medicamentos através de políticas públicas de saúde: o direito à saúde e o direito à propriedade intelectual. Aponta-se, portanto, a relevância do instituto jurídico do licenciamento compulsório ou obrigatório como instrumento capaz de realizar a harmonização entre os mencionados direitos. Como exemplo do defendido, realizaremos um estudo de caso, buscando demonstrar as consequênicas do licenciamento obrigatório do composto Efavirez para o Programa de combate à AIDS realizado no Brasil. Como referencial teórico a dissertação abarca a discussão da função social da propriedade, entoada por Remédio Marques, a colisão e a ponderação de direitos fundamentais aplicados ao caso concreto nos ensinamentos de Alexy, e por fim a teoria dos direitos fundamentais de Canotilho.

Advisors/Committee Members: Santos, Nivaldo dos, Paula, Gil Cesar Costa de, Tavares, Silvana Beline.

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Submitted by Luciana Ferreira ([email protected]) on 2017-04-19T14:24:39Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Diego Alves Rodrigues - 2014.pdf: 3563553 bytes, checksum: 740d277eef5f559b08bdd1742e750f6e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)

Approved for entry into archive by Luciana Ferreira ([email protected]) on 2017-04-19T14:24:54Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Diego Alves Rodrigues - 2014.pdf: 3563553 bytes, checksum: 740d277eef5f559b08bdd1742e750f6e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

The commercialization of drugs most often occurs through their solid forms, and the caracteriscas of drugs should be kept throughout the process of production and storage. Upon this fact the characterization studies of the drugs in the solid state are in constant growth. NMR solid state high resolution can provide important complementary information current techniques, through the changes of the chemical shifts.The objective of this study is the characterization of the drug efavirenz (EVZ) and oseltamivir by the technique of nuclear magnetic resonance both in solution and solid state data together with the theoretical computations. Efavirenz drug was characterized by X diffraction (XRD), nuclear magnetic resonance in solution (1H NMR and 13C {1H}) and solid (CPMAS NMR and 13C CPTOSS e15N), and the use of theoretical calculations in solution GIAO using the model for unambiguous assignment of NMR signals. The same techniques of structural characterization and theoretical calculations were used in drug Oseltamivir, reeking the technique of X diffraction (XRD), and this drug hitherto considered amorphous.The experimental data obtained by NMR analyzes were consistent with the structure of drug efavirenz and oseltamivir; and the results of theoretical calculations were tabulated, a work of statistical analysis is performed in order to correlate the experimental data with the theoretical data, the analysis of the standard deviation (SD), mean deviation (MD), linear coefficient (R) . Notably, the theoretical values of the chemical shifts of 1H and 13C NMR in solution, obtained at the level of theory DFT/B3LYP, allowed for the drugs in question a considerable correlation with experimental values and permitted to associate a low computational cost of a good precision results.Thus using NMR experiments in solution 1D and 2D allies the results of computational theoretical calculations was possible the elucidation and assignment of all NMR signals of 1H and 13C of both drugs. efined experiments 1D solid state NMR (CP / TOSS and 13C CP / MASS de15N) allowed identification of these atoms in…

Advisors/Committee Members: Queiroz Junior, Luiz Henrique Keng, Martins, Felipe Terra, Queiroz Junior, Luiz Henrique Keng, Colnago, Luiz Alberto, Lião, Luciano Morais.

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Made available in DSpace on 2015-08-19T13:52:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 5.pdf: 3872815 bytes, checksum: 455a971c4daecfecb98403b32be14999 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012

Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

O efavirenz (EFA) está classificado como um fármaco de classe II, pois é pouco hidrossolúvel e altamente permeável pelo trato gastrointestinal. Estas duas características básicas são essenciais para sua biodisponibilidade. Assim, a escolha de uma formulação adequada para esse fármaco é essencial no desenvolvimento de comprimidos, para garantir melhor disponibilização no trato gastrointestinal, de forma a alcançar a biodisponibilidade e o efeito terapêutico desejados. Nesse trabalho, oEFA e a mistura EFA:polivinilpirrolidona (PVP), preparados por processos de micronização com intuito de aumentar a dissolução do fármaco, foram espectroscopicamente estudados e caracterizados. No caso do EFA sua estrutura foi modelada usando o método B3LYP com intuito de auxiliar na análise dos resultados experimentais. A caracterização espectroscópica foi realizada utilizando diversas técnicas como infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear (RMN)em solução e de sólidos. A análise térmica por calorimetria diferencial de varredura(DSC) e a análise termogravimétrica (TGA) mostraram que os processos de comicronização não afetaram a estrutura cristalina do fármaco puro e nem a do fármaco nas misturas. A RMN comprovou a integridade dos mesmos, em solução eno estado sólido, indicando que o EFA encontra-se dimerizado. Os estudos de RMN também mostraram que, tanto no estado líquido quanto no sólido, ocorrem interações intermoleculares via ligação de hidrogênio do EFA com a PVP. Os espectros de RMN de sólido indicaram que ocorre dissolução parcial do EFA na matriz polimérica

Efavirenz (EFA) is classified as a class II drug because it is poorly water soluble and highly permeable through the gastrointestinal tract. These two basic characteristics are essential for its bioavailability. Thus, the choice of a suitable formulation for this drug is essential in the development of tablets to ensure better gastrointestinal tract in order to achieve both the bioavailability and the therapeutic effect desired. In this work, EFA and the blends EFA:polyvinylpyrrolidone (PVP) were prepared by spray drying and grinding processes in order to increase the solubility of the drug, were studied and characterized spectroscopically. In the case of EFA its structure was modeled using the B3LYP in order to aid the analysis of the experimental results. The spectroscopic characterization was performed using various techniques such as infrared spectroscopy (FTIR) and nuclear magnetic resonance (NMR) in solution and solid state. Thermal analysis by differential scanning calorimetry…

Advisors/Committee Members: Santos, Tereza Cristina dos, Gil, Rosane Aguiar da Silva San, Boechat, Núbia, Rocha, Helvécio Vinícius Antunes, Carvalho, Erika Martins de.

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Made available in DSpace on 2015-08-19T13:52:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 14.pdf: 5060838 bytes, checksum: 4a21bcf622237b8e6dbec3ff3d6c6b30 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013

Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

O presente trabalho teve por objetivo desenvolver e validar uma nova metodologia analítica para determinação de resíduos de Efavirenz por método de swab. Essa metodologia foi desenvolvida com base na técnica utilizada atualmente em Farmanguinhos (FIOCRUZRJ),que contempla os resultados solicitados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária(ANVISA) mas, não possui um desempenho considerado ideal.Os estudos foram baseados principalmente na comparação do poder extrativo de dois modelos de swab selecionados, o Coventry modelo 36060, e o Texwipe®, Alpha® Swab,modelo TX761. Cada um desses modelos foi testado com os seguintes solventes ou soluções extratoras: Acetonitrila, Acetonitrila / Água purificada (1:1), Metanol / Água purificada (1:1),Etanol, Etanol / Água purificada (1:1) e Isopropanol. Também foi objeto de estudo, o tempo de ultrassom utilizado para extrair o resíduo de Efavirenz dos swabs.Os resultados apontaram para o uso do modelo de swab Texwipe®, Alpha® Swab,modelo TX761, como sendo o de melhor desempenho para o presente resíduo. Quanto ao solvente extrator, o indicado foi o etanol, devido ao seu bom desempenho com relação à solubilização do Efavirenz e seu baixo caráter tóxico. O tempo de ultrassom selecionado foide 15 minutos.Todo o desenvolvimento elaborado no presente estudo também possibilitou uma abordagem que poderá ser utilizada em futuros desenvolvimentos de metodologias analíticas para determinação de resíduos de substâncias com conhecida dificuldade de solubilização.

This study aimed to develop and validate a new analytical methodology for the determination of residues of Efavirenz by swab method. This methodology was developed based on the technique currently used in Farmanguinhos (FIOCRUZ-RJ), which includes the results requested by the National Health Surveillance Agency (ANVISA) but does not have a performance considered ideal. The studies were based mainly on the comparison of the two models extractive swab selected, the Coventry ™ Model 36060, and Texwipe ® Alpha ® Swab, Model TX761. Each of these was tested with the following solvents or extraction solutions: acetonitrile, acetonitrile / purified water (1:1), methanol / purified water (1:1), ethanol, ethanol / purified water (1:1) and isopropanol. It was also the object of study, the duration of ultrasound used to extract the residue of Efavirenz swabs. The results point to the use of the model swab Texwipe ® Alpha ® Swab, Model TX761, as the best performance for this residue. As to the solvent extractor, the ethanol was indicated due to its good performance with respect to its solubilization of Efavirenz and low…

Advisors/Committee Members: Slana, Glaucia Barbosa Candido Alves, Gomes, Claudia Regina Brandão, Thibaut, Jean Pierre Barros, Carvalho, Edison Luis Santana, Amaral, Ana Cláudia Fernandes.

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Made available in DSpace on 2016-07-01T11:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 3.pdf: 9217684 bytes, checksum: c6a2ecaa489f6ad864c3dd0909b2d127 (MD5) Previous issue date: 2016

Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 3.pdf: 9217684 bytes, checksum: c6a2ecaa489f6ad864c3dd0909b2d127 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016

Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

O efavirenz é um antirretroviral amplamente utilizado no tratamento de HIV, porém este fármaco encontra problemas de biodisponibilidade devido à sua baixa dissolução em meio aquoso. Nanocristais de fármaco são uma forma considerada segura de aumentar a dissolução sem promover uma alteração na molécula. Seu preparo pode ser feito por diferentes técnicas, uma delas é a nanocristalização por antissolvente. Que consiste na precipitação de fármaco a partir de uma fase orgânica, inserindo-a em uma fase aquosa, na qual o fármaco é pouco solúvel. Esta técnica é considerada promissora pois frente a outros tipos de método de preparo tem menor demanda energética, de tempo e custo. O uso de nanocristais preparados por esta técnica é uma alternativa promissora para alcançar o incremento da dissolução. No presente trabalho foram preparados nanocristais de efavirenz testando-se diferentes condições experimentais. Como resultado foram obtidas suspensões que foram levadas então a secagem. O pó obtido foi caracterizado por técnicas de espectroscopia de IV, para identificação da estrutura química; DRX para verificação da cristalinidade e MEV a fim de observar a morfologia das partículas formadas. Também foi realizado ensaio de dissolução por dispersão. Uma vez obtidos os perfis das amostras, foi possível comparar os resultados e realizar alterações necessárias a fim de otimizar uma formulação como alterações nas concentrações de estabilizantes, no grau de saturação do sistema, no método de agitação, dentre outras. Também foi realizado um estudo inicial acerca da estabilidade física das suspensões formadas utilizando técnicas de espalhamento de luz. Por fim, foram encontradas algumas formulações que promoveram grande incremento na dissolução, a que teve melhor desempenho combinava uso de precipitação seguida por moagem em moinho coloidal.A análise da suspensão mostrou controle eficaz do tamanho de partícula, no que diz respeito tanto ao tamanho em escala nanométrica quanto redução na polidispersão das partículas; foi visto por DRX que esta amostra manteve a mesma estrutura cristalina da matériaprima, no IV não foi revelada qualquer reação química entre EFV e estabilizantes. O ensaio de dissolução apresentou incremento significativo do perfil, atingindo 98% de eficiência de dissolução.

Efavirenz is an antiretroviral widely used in the treatment of HIV, but this drug has bioavailability problems due to their low dissolution in an…

Advisors/Committee Members: Rocha, Helvécio Vinícius Antunes, Costa, Jorge Carlos Santos da, Gonçalves, Karen Medeiros, Resende, Jackson Antônio Lamounier Camargos, Rocha, Helvécio Vinícius Antunes.

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Submitted by Gilvan Almeida ([email protected]) on 2016-12-15T12:51:21Z No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 16.pdf: 15962120 bytes, checksum: cf60c03c2bf3664f6f59ca02502aac2f (MD5)

Approved for entry into archive by Michelle Lanzellote ([email protected]) on 2017-02-08T13:08:48Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 16.pdf: 15962120 bytes, checksum: cf60c03c2bf3664f6f59ca02502aac2f (MD5)

Made available in DSpace on 2017-02-08T13:08:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 16.pdf: 15962120 bytes, checksum: cf60c03c2bf3664f6f59ca02502aac2f (MD5) Previous issue date: 2013

Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Nas formas farmacêuticas sólidas, a biodisponibilidade de um fármaco está ligada a sua dissolução e esta, por sua vez, tem relação com a distribuição granulométrica. Além disso, a distribuição granulométrica pode impactar diretamente nos processos de fabricação e na qualidade do medicamento. Atualmente, a técnica de espalhamento de luz laser tem sido amplamente utilizada na análise da distribuição granulométrica. Embora os equipamentos sejam relativamente simples ao manuseio, há a necessidade de um desenvolvimento adequado de metodologia (contemplando diversos pontos) a fim de garantir resultados confiáveis, robustos e precisos. A ISO 13320 (2009) trata da técnica de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser e as farmacopeias referenciam a ISO 13320 na descrição dos métodos e dos parâmetros técnicos, inclusive na validação. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar a metodologia de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser do insumo farmacêutico ativo (IFA) efavirenz, o qual é um fármaco de baixa solubilidade e alta permeabilidade (SCB classe II) e, segundo documento da World Health Organization (WHO) de 2011, o sucesso de formas farmacêuticas de efavirenz depende, dentre outros fatores, da caracterização adequada do IFA, sendo destacada a importância do conhecimento de sua distribuição granulométrica. Foram utilizadas 5 amostras de efavirenz de 3 fabricantes diferentes (A, B e C): EFZ-A1 e EFZ-A2 (etapa de desenvolvimento); EFZ-A3, EFZ-B1 e EFZ-C1 (etapa de validação). As amostras foram avaliadas por microscopia ótica (MO) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). A análise de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser foi realizada no equipamento Mastersizer 2000 (Malvern Instruments), utilizando o módulo Hydro 2000S. As amostras foram previamente dispersas em 10 mL de solução contendo tensoativo e submetidas a ultrassom. Os tensoativos avaliados foram: polissorbato 20, 40, 60, 80 e 85, Triton X-100, LSS, CTAC e Igepal® 630CA. O procedimento de validação foi baseado na repetibilidade do sistema, repetibilidade da metodologia e precisão intermédia. A análise…

Advisors/Committee Members: Silva, Edson Ferreira da, Carvalho, Erika Martins de, Ramos, Mônica Freiman de S., Fonseca, Laís Bastos da, Santos, Tereza Cristina dos.