subject:( RCPG)

1. Mailhac, Camille. Développement d’outils pour l'étude de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines G, basés sur l'utilisation d'anticorps à domaine unique de lama : Development of tools for the study of G protein-coupled receptor-mediated signaling based on the use of lama single domain antibodies.

Degree: Docteur es, Biologie. Immunologie, 2017, Aix Marseille Université

URL: http://www.theses.fr/2017AIXM0405

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L'objectif principal de ma thèse était de développer de nouvelles technologies et des outils pour l’étude de l’activation des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR).À… (more)

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L'objectif principal de ma thèse était de développer de nouvelles technologies et des outils pour l’étude de l’activation des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR).À la surface de la cellule se trouve une multitude de récepteurs qui jouent un rôle critique dans la communication cellule-cellule, dont les GPCR, une famille de récepteur utilisant les protéines G intracellulaires pour transmettre leurs signaux. Le ciblage de ces récepteurs à des fins thérapeutique est innovant et très prometteur. Mais à ce jour seuls quelques médicaments ciblant les GPCR ont été mis sur le marché, en partie en raison d'un manque d'outils permettant le suivi de leur action sur les cellules natives.L’objectif de cette thèse est donc de développer des tests simples pour suivre l’activation de n’importe quel GPCR. Pour développer ce type de test, nous avons décidé d'utiliser des fragments d'anticorps appelés nanobodies. Les anticorps sont des protéines du sang produites en réponse à un antigène spécifique qui sont capable de le neutraliser. Les nanobodies correspondent au domaine variable de certains anticorps de camélidés. En raison de leur faible taille (13 kDa) et de leur site de liaison à l'antigène réduit, les nanobodies se lient souvent à des cavités et présentent une grande sensibilité aux changements de conformation de l'antigène.

The main objective of my thesis was to develop technologies and tools to study activation of G protein-coupled receptors (GPCRs).The cell surface is displaying a multitude of receptors, who play critical roles in cell-cell communication. Among them, GPCRs represent a large family relying on the use of intracellular G proteins for their signaling. Targeting these receptors for therapies is very promising and innovative. So far, only few new drugs have been put on the market, partly due to a lack of tools enabling the follow-up of their action on native cells.The aim of this thesis is thus to develop simple assays to study activation of any GPCRs. To develop this kind of test, we used antibody fragments called nanobodies. Antibodies are blood protein produced in response to and counteracting a specific antigen. Nanobodies correspond to antibody fragments derived from the variable domain of a special class of camelid antibodies. Because of their small size (13 kDa) and reduced antigen binding site, nanobodies often bind cavities and show a high sensitivity to antigen conformational changes.

Advisors/Committee Members: Chames, Patrick (thesis director).

Subjects/Keywords: RCPG; G protein coupled receptors

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APA (6^th Edition):

Mailhac, C. (2017). Développement d’outils pour l'étude de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines G, basés sur l'utilisation d'anticorps à domaine unique de lama : Development of tools for the study of G protein-coupled receptor-mediated signaling based on the use of lama single domain antibodies. (Doctoral Dissertation). Aix Marseille Université. Retrieved from http://www.theses.fr/2017AIXM0405

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Mailhac, Camille. “Développement d’outils pour l'étude de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines G, basés sur l'utilisation d'anticorps à domaine unique de lama : Development of tools for the study of G protein-coupled receptor-mediated signaling based on the use of lama single domain antibodies.” 2017. Doctoral Dissertation, Aix Marseille Université. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2017AIXM0405.

MLA Handbook (7^th Edition):

Mailhac, Camille. “Développement d’outils pour l'étude de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines G, basés sur l'utilisation d'anticorps à domaine unique de lama : Development of tools for the study of G protein-coupled receptor-mediated signaling based on the use of lama single domain antibodies.” 2017. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Mailhac C. Développement d’outils pour l'étude de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines G, basés sur l'utilisation d'anticorps à domaine unique de lama : Development of tools for the study of G protein-coupled receptor-mediated signaling based on the use of lama single domain antibodies. [Internet] [Doctoral dissertation]. Aix Marseille Université 2017. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2017AIXM0405.

Council of Science Editors:

Mailhac C. Développement d’outils pour l'étude de la signalisation médiée par les récepteurs couplés aux protéines G, basés sur l'utilisation d'anticorps à domaine unique de lama : Development of tools for the study of G protein-coupled receptor-mediated signaling based on the use of lama single domain antibodies. [Doctoral Dissertation]. Aix Marseille Université 2017. Available from: http://www.theses.fr/2017AIXM0405

2. Koensgen, Florian. Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation : C-C chemokine receptor type 5 modelization : characterisation of conformational states and rational design of dimerization modulators.

Degree: Docteur es, Chimie informatique et théorique, 2018, Université de Strasbourg

URL: http://www.theses.fr/2018STRAF026

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De nombreuses études des RCPGs révèlent que leur activation n’implique pas que deux états conformationnels, l’un activé et l’autre inactivé, mais une diversité plus importante… (more)

Subjects/Keywords: Rcpg; CCR5; Criblage virtuel; Rcpg; CCR5; Virtual screening; Molecular dynamics; 541.2

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APA (6^th Edition):

Koensgen, F. (2018). Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation : C-C chemokine receptor type 5 modelization : characterisation of conformational states and rational design of dimerization modulators. (Doctoral Dissertation). Université de Strasbourg. Retrieved from http://www.theses.fr/2018STRAF026

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Koensgen, Florian. “Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation : C-C chemokine receptor type 5 modelization : characterisation of conformational states and rational design of dimerization modulators.” 2018. Doctoral Dissertation, Université de Strasbourg. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2018STRAF026.

MLA Handbook (7^th Edition):

Koensgen, Florian. “Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation : C-C chemokine receptor type 5 modelization : characterisation of conformational states and rational design of dimerization modulators.” 2018. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Koensgen F. Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation : C-C chemokine receptor type 5 modelization : characterisation of conformational states and rational design of dimerization modulators. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Strasbourg; 2018. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2018STRAF026.

Council of Science Editors:

Koensgen F. Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation : C-C chemokine receptor type 5 modelization : characterisation of conformational states and rational design of dimerization modulators. [Doctoral Dissertation]. Université de Strasbourg; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018STRAF026

Université de Bordeaux I

3. Dubrac, Alexandre. Analyse fonctionnelle et structurale du facteur antiangiogénique pf4v1 : Economics of forests and forestry products in Morocco : Balance and prospective.

Degree: Docteur es, Biologie cellulaire et physiopathologie, 2008, Université de Bordeaux I

URL: http://www.theses.fr/2008BOR13751

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De nombreuses équipes se sont intéressées aux fonctions antiangiogéniquesde PF4 (Platelet Factor 4 ou Facteur Plaquettaire 4). Ses capacités inhibitrices vis-àvisde la prolifération et de… (more)

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De nombreuses équipes se sont intéressées aux fonctions antiangiogéniquesde PF4 (Platelet Factor 4 ou Facteur Plaquettaire 4). Ses capacités inhibitrices vis-àvisde la prolifération et de la migration des cellules endothéliales in vitro et son effetinhibiteur sur lʼangiogenèse in vivo ne sont plus à démontrer. En revanche, il existeencore de nombreuses interrogations sur les mécanismes dʼaction responsables deson activité antiangiogénique. La chimiokine PF4v1 (Platelet Factor 4 variant 1)mature ne diverge de PF4 que par trois acides aminés mais son potentielangiostatique est beaucoup plus élevé que celui de PF4. Lʼétude comparative de PF4et PF4v1 est donc susceptible de fournir des éclairages intéressants sur lesmécanismes dʼaction de lʼactivité antiangiogénique de PF4. La question se pose desavoir si la différence dʼactivité antiangiogénique entre ces deux chimiokines pourraitsʼexpliquer par des différences dʼaffinité aux GAGs (Glycoaminoglycans), à unrécepteur ou bien aux voies de transduction utilisées pour médier leurs effets ?Comme les mécanismes dʼaction de PF4v1 demeurent très largement incompris(bien que son utilisation comme agent thérapeutique antiangiogénique soit trèsprometteuse), nous avons adopté plusieurs axes de travail pour élucider lescaractéristiques spécifiques de cette chimiokine.Dans un premier temps, nous avons étudié les caractéristiques de diffusibilité etde biodisponibilité des facteurs PF4 et PF4v1. Nous avons déterminé que cesparamètres étaient liés aux affinités de PF4 et PF4v1 pour lʼhéparine et les GAGs, etnous avons identifié lʼacide aminé principalement responsable des différencesobservées.Sur le plan de lʼactivité antiangiogénique de ces deux chimiokines, nousmontrons une absence de corrélation avec lʼaffinité respective aux GAGs. Par contre,nous identifions que la liaison avec un récepteur spécifique pourrait être à lʼorigine dela différence dʼactivité antiangiogénique. Nous avons mené une étude permettant decomprendre le rôle de chaque acide aminé variant entre ces deux chimiokines dansla liaison spécifique au récepteur.Enfin, nous avons développé le premier anticorps monoclonal spécifique de laprotéine PF4v1 qui, de plus, neutralise son activité antiangiogénique. Ce nouvel outilapporte des informations sur la structure et sur lʼactivité biologique de PF4v1. Il nousa aussi permis de démontrer que la protéine PF4v1 est un nouveau biomarqueur ducancer du pancréas. Grâce à ce nouvel outil, nous avons aussi développé un dosageELISA anti-PF4v1. Dans le cadre de la recherche de nouveaux biomarqueurs pour ladétection précoce des cancers, nous pouvons envisager une utilisation de cet ELISAen collaboration avec des services cliniques.

Abstract :

Advisors/Committee Members: Bikfalvi, Andreas (thesis director).

Subjects/Keywords: PF4v1; PF4; GAG; RCPG; Biodisponibilité; Biomarqueur; Angiogenèse

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APA (6^th Edition):

Dubrac, A. (2008). Analyse fonctionnelle et structurale du facteur antiangiogénique pf4v1 : Economics of forests and forestry products in Morocco : Balance and prospective. (Doctoral Dissertation). Université de Bordeaux I. Retrieved from http://www.theses.fr/2008BOR13751

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Dubrac, Alexandre. “Analyse fonctionnelle et structurale du facteur antiangiogénique pf4v1 : Economics of forests and forestry products in Morocco : Balance and prospective.” 2008. Doctoral Dissertation, Université de Bordeaux I. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2008BOR13751.

MLA Handbook (7^th Edition):

Dubrac, Alexandre. “Analyse fonctionnelle et structurale du facteur antiangiogénique pf4v1 : Economics of forests and forestry products in Morocco : Balance and prospective.” 2008. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Dubrac A. Analyse fonctionnelle et structurale du facteur antiangiogénique pf4v1 : Economics of forests and forestry products in Morocco : Balance and prospective. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Bordeaux I; 2008. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2008BOR13751.

Council of Science Editors:

Dubrac A. Analyse fonctionnelle et structurale du facteur antiangiogénique pf4v1 : Economics of forests and forestry products in Morocco : Balance and prospective. [Doctoral Dissertation]. Université de Bordeaux I; 2008. Available from: http://www.theses.fr/2008BOR13751

Université de Sherbrooke

4. Rollin, Simon. Modulation de la signalisation du récepteur du facteur d'activation plaquettaire par SOCS3 .

Degree: 2009, Université de Sherbrooke

URL: http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4296

► Le facteur d'activation plaquettaire (PAF) est un puissant médiateur pro-inflammatoire impliqué dans des processus physiologiques et pathologiques.Le PAF exerce ses effets suite à la liaison… (more)

▼ Le facteur d'activation plaquettaire (PAF) est un puissant médiateur pro-inflammatoire impliqué dans des processus physiologiques et pathologiques.Le PAF exerce ses effets suite à la liaison à son récepteur, le récepteur du PAF (PAFR), qui est un récepteur à sept domaines transmembranaires et couplé aux protéines G (RCPG). La signalisation du PAFR est en partie médiée par les protéines G et implique principalement des sous-unités G[indice inférieur [alpha]i] et G[indice inférieur [alpha]q] dans plusieurs types cellulaires.Le PAFR peut également activer des effecteurs variés : des canaux ioniques, des phospholipases (PLA[indice inférieur 2], PLC, PLD), ainsi que plusieurs kinases (PKC, PI3K et MAPK). Nous avons récemment démontré que le PAFR peut activer de façon indépendante des protéines G la voie des Janus kinase (JAK) et des Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT). JAK2, TYK2 et STAT1, 2, 3 et 5 sont ainsi activés dans la lignée cellulaire myéloïde humaine MonoMac1. Les SOCS sont une famille de protéines qui régulent négativement la signalisation des cytokines et qui ont récemment été démontrés comme impliqués dans la signalisation de certains RCPG dont le CXCR4 (récepteur de chimiokine 4 de la famille des C-X-C) et l'AT1 (récepteur de l'angiotensine II). Une stimulation au PAF induit de manière transcriptionnelle l'accumulation de l'ARNm de la protéine suppressors of cytokine signalling 3 (SOCS3) dans les monocytes humains et la lignée cellulaire MonoMac1, mais ne l'induit pas dans les cellules endothéliales de veines de cordons ombilicaux humain (HUVEC). En plus d'une augmentation de l'ARNm de SOCS3, une augmentation de la protéine SOCS3 est également observée suivant une stimulation au PAF. Premièrement, nous voulions déterminer l'importance de SOCS3 dans la signalisation du PAFR à l'aide de différentes lignées cellulaires (HEK293, COS7, MonoMac1) et diverses techniques de biologie cellulaire. Ensuite, nous désirions évaluer l'impact des différents domaines de SOCS3 dans ces fonctions par des approches de biologie moléculaire. Finalement, nous avons évalué le/s rôle/s de SOCS3 sur différents aspects fonctionnels pro-inflammatoires du PAF (Voies signalisation, adhésion cellulaires, etc.). Nous démontrons dans la présente thèse que SOCS3 module la signalisation du PAFR en plus de présenter certains aspects moléculaires entourant la relation entre le PAFR, TYK2 et SOCS3. Les présents travaux démontrent que SOCS3 peut être recruté de façon transitoire à la seconde boucle intracellulaire et la queue cytoplasmique du PAFR. Son domaine kinase inhibitory region (KIR) semble être requis pour le recrutement induit au PAFR, alors que son domaine SOCS box semble être impliqué dans le recrutement basal. Suivant une stimulation au PAF, SOCS3 est phosphorylé sur un/des résidus tyrosine. Cette modification est sous le contrôle essentiel de TYK2, alors que son mutant K930I (kinase inactive) ne le fait pas. SOCS3 joue un rôle très important dans la modulation des voies de signalisation du PAFR ainsi que sur… Advisors/Committee Members: Stankova, Jana (advisor).

Subjects/Keywords: SOCS; STAT; JAK; RCPG; Inflammation; PAP

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APA (6^th Edition):

Rollin, S. (2009). Modulation de la signalisation du récepteur du facteur d'activation plaquettaire par SOCS3 . (Doctoral Dissertation). Université de Sherbrooke. Retrieved from http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4296

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Rollin, Simon. “Modulation de la signalisation du récepteur du facteur d'activation plaquettaire par SOCS3 .” 2009. Doctoral Dissertation, Université de Sherbrooke. Accessed December 09, 2019. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4296.

MLA Handbook (7^th Edition):

Rollin, Simon. “Modulation de la signalisation du récepteur du facteur d'activation plaquettaire par SOCS3 .” 2009. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Rollin S. Modulation de la signalisation du récepteur du facteur d'activation plaquettaire par SOCS3 . [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Sherbrooke; 2009. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4296.

Council of Science Editors:

Rollin S. Modulation de la signalisation du récepteur du facteur d'activation plaquettaire par SOCS3 . [Doctoral Dissertation]. Université de Sherbrooke; 2009. Available from: http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4296

Université de Sherbrooke

5. Bella Ndong, Dominique. Design, synthèse et caractérisation fonctionnelle de peptides opioïdergiques linéaires et cycliques .

Degree: 2018, Université de Sherbrooke

URL: http://hdl.handle.net/11143/13583

► La douleur chronique est un sujet d’actualité qui nous touche tant de près que de loin. C’est une problématique mondiale qui requiert beaucoup d’attention et… (more)

▼ La douleur chronique est un sujet d’actualité qui nous touche tant de près que de loin. C’est une problématique mondiale qui requiert beaucoup d’attention et énormément de suivi car la médication pour traiter la douleur chronique implique généralement l’activation du récepteur mu (MOP), un récepteur opioïdergique appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Parmi les récepteurs aux opioïdes, nous retrouvons aussi les récepteurs delta (DOP) et kappa (KOP). La morphine, étalon or pour le traitement de la douleur chronique et agoniste du récepteur mu, présente plusieurs effets secondaires dont la constipation, la dépendance physique, la dépression respiratoire, le myosis et la tolérance. Or, sur une longue période de médication, il y’a de fortes chances de développer une tolérance analgésique. Une augmentation de la dose thérapeutique devient alors nécessaire afin de conserver le même profil analgésique. De là s’ensuit un cercle vicieux quant au traitement de la douleur entre la dose thérapeutique et les effets secondaires observés. Le but premier de ce projet était la conception de peptides linéaires et cycliques ayant pour cible le récepteur delta (DOP), un récepteur prometteur présentant moins d’effets indésirables. Les peptides en question devaient nous aider à en apprendre davantage sur la structure biologiquement active des enképhalines. Pour ce faire, nous avons débuté par l’étude du cinquième résidu de la Leu-enképhaline, résidu vraisemblablement responsable de la sélectivité du ligand pour son récepteur. La Leu-enképhaline est un pentapeptide endogène ciblant DOP et MOP mais présentant un mauvais profil pharmacologique de par sa métabolisation rapide en plus de ne pouvoir traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). Ce projet ciblait donc plus spécifiquement la synthèse et la caractérisation de peptides linéaires en vue d’augmenter l’activité et la sélectivité de la Leu-enképhaline pour DOP via la modification de son cinquième résidu, la leucine. Par la suite, nous nous sommes dirigés vers la synthèse de peptides cycliques visant à améliorer les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des différents composés. Le but à long terme de ce projet: développer des analgésiques ciblant le récepteur delta tout en ayant une analgésie équivalente ou améliorée par rapport à la morphine, ce avec moins d’effets indésirables. Les différents travaux ont été effectués sous la supervision et codirection des professeurs Yves Dory et Louis Gendron. Advisors/Committee Members: Gendron, Louis (advisor), Dory, Yves (advisor).

Subjects/Keywords: Enképhalines; Peptidomimétiques; Récepteurs opioïdergiques; RCPG; Douleur chronique

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APA (6^th Edition):

Bella Ndong, D. (2018). Design, synthèse et caractérisation fonctionnelle de peptides opioïdergiques linéaires et cycliques . (Masters Thesis). Université de Sherbrooke. Retrieved from http://hdl.handle.net/11143/13583

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Bella Ndong, Dominique. “Design, synthèse et caractérisation fonctionnelle de peptides opioïdergiques linéaires et cycliques .” 2018. Masters Thesis, Université de Sherbrooke. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/11143/13583.

MLA Handbook (7^th Edition):

Bella Ndong, Dominique. “Design, synthèse et caractérisation fonctionnelle de peptides opioïdergiques linéaires et cycliques .” 2018. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Bella Ndong D. Design, synthèse et caractérisation fonctionnelle de peptides opioïdergiques linéaires et cycliques . [Internet] [Masters thesis]. Université de Sherbrooke; 2018. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/11143/13583.

Council of Science Editors:

Bella Ndong D. Design, synthèse et caractérisation fonctionnelle de peptides opioïdergiques linéaires et cycliques . [Masters Thesis]. Université de Sherbrooke; 2018. Available from: http://hdl.handle.net/11143/13583

Université de Sherbrooke

6. Sousbie, Marc. Conception, synthèse, caractérisation et opimisation d'analogues macrocycliques de la neurotensine (8-13) .

Degree: 2019, Université de Sherbrooke

URL: http://hdl.handle.net/11143/15584

► La neurotensine est un neuropeptide. C’est le ligand endogène de deux membres de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs NTS1 et… (more)

Subjects/Keywords: Neurotensine; Peptide; RCPG; Macrocycle; RCM; Analgésie

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APA (6^th Edition):

Sousbie, M. (2019). Conception, synthèse, caractérisation et opimisation d'analogues macrocycliques de la neurotensine (8-13) . (Doctoral Dissertation). Université de Sherbrooke. Retrieved from http://hdl.handle.net/11143/15584

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Sousbie, Marc. “Conception, synthèse, caractérisation et opimisation d'analogues macrocycliques de la neurotensine (8-13) .” 2019. Doctoral Dissertation, Université de Sherbrooke. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/11143/15584.

MLA Handbook (7^th Edition):

Sousbie, Marc. “Conception, synthèse, caractérisation et opimisation d'analogues macrocycliques de la neurotensine (8-13) .” 2019. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Sousbie M. Conception, synthèse, caractérisation et opimisation d'analogues macrocycliques de la neurotensine (8-13) . [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Sherbrooke; 2019. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/11143/15584.

Council of Science Editors:

Sousbie M. Conception, synthèse, caractérisation et opimisation d'analogues macrocycliques de la neurotensine (8-13) . [Doctoral Dissertation]. Université de Sherbrooke; 2019. Available from: http://hdl.handle.net/11143/15584

Université de Sherbrooke

7. Lemire, Myriam. Étude de l'interaction fonctionnelle du récepteur NTS2 avec la sécrétogranine III .

Degree: 2013, Université de Sherbrooke

URL: http://hdl.handle.net/11143/6335

► Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) font partie de la plus importante famille de récepteurs membranaires. Leur implication dans une grande majorité de processus… (more)

▼ Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) font partie de la plus importante famille de récepteurs membranaires. Leur implication dans une grande majorité de processus physiologiques et pathologiques en fait une cible pharmaceutique de choix. Parmi les RCPG, nous avons déjà démontré que le récepteur de la neurotensine NTS2 joue un rôle important dans la régulation de la transmission de l'information nociceptive. Cependant, des études ont révélé que le récepteur NTS2 est principalement localisé dans des compartiments intracellulaires et est notamment stocké dans l'appareil de Golgi. Par conséquent, les processus de transport et de trafic du récepteur vers la membrane plasmique sont critiques pour son activation par des agonistes exogènes. Dans le but d'étudier les mécanismes qui conduisent à l’insertion du récepteur NTS2 à la surface cellulaire, nous avons procédé à un criblage en double hybride chez la levure pour identifier des protéines potentiellement impliquées dans la régulation du trafic de NTS2. Nous avons utilisé le fragment correspondant à la troisième boucle intracellulaire du récepteur NTS2 comme appât pour cribler une banque d'ADNc de cerveau de rat. Cet essai a permis d'identifier la sécrétogranine III (SCG3), une protéine de la voie de sécrétion régulée, comme partenaire d'interaction du récepteur NTS2. Pour mieux caractériser cette association, les protéines taguées HA-NTS2 et YFP-SCG3 ont été co-exprimées dans les cellules HEK-293 et immunoprécipitées. L'analyse par immunobuvardage de type Western a révélé la présence de bandes à 45 et 80 KDa, correspondant au récepteur HA-NTS2 et à la protéine YFP-SCG3 respectivement, démontrant l'interaction par la co-immunoprécipitation des protéines. Des études de microscopie confocale effectuées sur des cellules HEK-293 coexprimant CFP-NTS2 et YFP-SCG3, ont également montré que les deux protéines colocalisent à l’échelle subcellulaire. Des analyses de transfert d'énergie entre molécules fluorescentes (frT) ont été réalisées afin de confirmer l'interaction moléculaire NTS2-SCG3. Enfin, dans le but de déterminer l'impact physiologique de la régulation de l'adressage à la membrane plasmique du récepteur NTS2 par la SCG3, nous avons développé deux DsiRNA afin de réduire l'expression de SCG3. Ces DsiRNA dirigés contre SCG3 validés in vitro seront prochainement utilisés in vivo chez le rat adulte afin d'examiner leurs effets sur le rôle du récepteur NTS2 dans le contrôle de la douleur. Ainsi, nos résultats suggèrent que la SCG3 pourrait servir de protéine escorte pour NTS2 dans son adressage vers la membrane plasmique. Aussi, nos résultats renforcent l'idée que les RCPG ne sont pas seulement adressés à la surface cellulaire par la voie constitutive mais qu'ils peuvent être transportés via la voie de sécrétion régulée. Finalement, ces résultats suggèrent que l'interaction physique entre NTS2 et SCG3 pourrait affecter la fonction physiologique du récepteur NTS2, y compris son rôle dans le contrôle de la douleur. Advisors/Committee Members: Sarret, Philippe (advisor).

Subjects/Keywords: Douleur; Sécrétogranine III; NTS2; Neurotensine; RCPG

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APA (6^th Edition):

Lemire, M. (2013). Étude de l'interaction fonctionnelle du récepteur NTS2 avec la sécrétogranine III . (Masters Thesis). Université de Sherbrooke. Retrieved from http://hdl.handle.net/11143/6335

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Lemire, Myriam. “Étude de l'interaction fonctionnelle du récepteur NTS2 avec la sécrétogranine III .” 2013. Masters Thesis, Université de Sherbrooke. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/11143/6335.

MLA Handbook (7^th Edition):

Lemire, Myriam. “Étude de l'interaction fonctionnelle du récepteur NTS2 avec la sécrétogranine III .” 2013. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Lemire M. Étude de l'interaction fonctionnelle du récepteur NTS2 avec la sécrétogranine III . [Internet] [Masters thesis]. Université de Sherbrooke; 2013. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/11143/6335.

Council of Science Editors:

Lemire M. Étude de l'interaction fonctionnelle du récepteur NTS2 avec la sécrétogranine III . [Masters Thesis]. Université de Sherbrooke; 2013. Available from: http://hdl.handle.net/11143/6335

8. Karpenko, Iuliia. Conception, synthesis and evaluation of fluorescent probes and PET radioligands for the oxytocin and vasopressin receptors : Conception, synthèse et évaluation de sondes fluorescentes et de radioligands TEP des récepteurs de l'ocytocine et de la vasopressine.

Degree: Docteur es, Chimie biologique et thérapeutique, 2014, Université de Strasbourg

URL: http://www.theses.fr/2014STRAF045

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Les récepteurs de l’ocytocine (OTR) et de la vasopressine (AVPR) sont connus pour être impliqués dans la modulation d’effets centraux complexes. Récemment l’OTR a été… (more)

Subjects/Keywords: RCPG; Ocytocine; Vasopressine; TEP; Radiotraceurs; Fluorescence; Sondes fluorescentes; TR-FRET; RCPG; Ocytocin; Vasopressin; PET; Radiotracers; Fluorescence; Fluorescent probes; TR-FRET; 615.19

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APA (6^th Edition):

Karpenko, I. (2014). Conception, synthesis and evaluation of fluorescent probes and PET radioligands for the oxytocin and vasopressin receptors : Conception, synthèse et évaluation de sondes fluorescentes et de radioligands TEP des récepteurs de l'ocytocine et de la vasopressine. (Doctoral Dissertation). Université de Strasbourg. Retrieved from http://www.theses.fr/2014STRAF045

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Karpenko, Iuliia. “Conception, synthesis and evaluation of fluorescent probes and PET radioligands for the oxytocin and vasopressin receptors : Conception, synthèse et évaluation de sondes fluorescentes et de radioligands TEP des récepteurs de l'ocytocine et de la vasopressine.” 2014. Doctoral Dissertation, Université de Strasbourg. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2014STRAF045.

MLA Handbook (7^th Edition):

Karpenko, Iuliia. “Conception, synthesis and evaluation of fluorescent probes and PET radioligands for the oxytocin and vasopressin receptors : Conception, synthèse et évaluation de sondes fluorescentes et de radioligands TEP des récepteurs de l'ocytocine et de la vasopressine.” 2014. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Karpenko I. Conception, synthesis and evaluation of fluorescent probes and PET radioligands for the oxytocin and vasopressin receptors : Conception, synthèse et évaluation de sondes fluorescentes et de radioligands TEP des récepteurs de l'ocytocine et de la vasopressine. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Strasbourg; 2014. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2014STRAF045.

Council of Science Editors:

Karpenko I. Conception, synthesis and evaluation of fluorescent probes and PET radioligands for the oxytocin and vasopressin receptors : Conception, synthèse et évaluation de sondes fluorescentes et de radioligands TEP des récepteurs de l'ocytocine et de la vasopressine. [Doctoral Dissertation]. Université de Strasbourg; 2014. Available from: http://www.theses.fr/2014STRAF045

Université Montpellier II

9. Cottet, Martin. Oligomérisation des récepteurs couplés au protéines G de la famille de la vasopressine et de l’ocytocine : mise en évidence dans les tissus natifs : Vasopressin and oxytocin family G-protein coupled receptors oligomerization : proof in native tissues.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2013, Université Montpellier II

URL: http://www.theses.fr/2013MON20030

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Les récepteurs couplés aux protéines G forment une grande famille de récepteurs transmembranaires. De nombreuses études montrent que ces récepteurs présenteraient une tendance à interagir… (more)

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Les récepteurs couplés aux protéines G forment une grande famille de récepteurs transmembranaires. De nombreuses études montrent que ces récepteurs présenteraient une tendance à interagir entre eux et à former des oligomères. Ces structures sont toutefois sujettes à controverse. En effet, très peu d'éléments permettent d'affirmer que ces oligomères existeraient dans les tissus natifs, la plupart des caractérisations se faisant en systèmes hétérologues. Nous avons donc développé une approche basée d'une part sur l'utilisation de ligands fluorescents pour marquer les récepteurs dans leur environnement natif et d'autre part sur le FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) en temps résolu en utilisant des cryptates de lanthanides, en particulier le Lumi4-Tb. Nous avons ainsi pu montrer et publier l'existence d'oligomères du récepteur de l'ocytocine dans la glande mammaire. Le protocole de cette étude a aussi été publié et a été validé pour la mise en évidence d'hétéro-oligomères, plus précisément entre les récepteurs V1a et V2 de la vasopressine. La poursuite de l'étude de ce phénomène dans les tissus natifs nous a poussés à développer notre propre dispositif de microscopie FRET en temps résolu. Ce dispositif est basé sur un microscope en champ large auquel nous avons ajouté une source laser pour l'excitation pulsée et une caméra CCD Multigate pour la détection. Nous en présentons ici les premiers résultats ainsi que sa validation pour l'utilisation de multiples fluorophores accepteurs avec une contamination minimale par le Lumi4-Tb. Enfin, nous proposons un modèle pharmacologique montrant l'utilisation de ligands bivalents pour étudier le couplage des oligomères.

G-protein coupled receptors form a very large family of transmembrane receptors. Numerous studies have shown that these receptors showed a tendency to interact and form oligomers. These structures are however the matter of great debate. Indeed, very few elements allow us to maintain that these oligomers could exist in native tissues, most studies being carried out in heterologous systems. We have therefore developed an approach based for one part on the use of fluorescent ligands to label receptors in their native environment, and on the other part on time-resolved FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) by using lanthanide cryptates, more specifically Lumi4-Tb. We have thus been able to show and publish the existence of oxytocin receptor oligomers in the mammary gland. The protocol used for this study was also published and validated for the study of hetero-oligomers, more specifically between vasopressin V1a and V2 receptors. Following on our study of oligomers in native tissues, we have developed our own setup to perform time-resolved FRET microscopy. This setup is based on a wide field microscope to which we added a laser source for the pulsed excitation and a Multigate CCD camera for imaging. We are here presenting the first results as well as its validation for the use of multiple acceptor fluorophores with minimal bleed through from the…

Advisors/Committee Members: Durroux, Thierry (thesis director), Pin, Jean-Philippe (thesis director).

Subjects/Keywords: Rcpg; Vasopressine ocytocine; Tissus natifs; Oligomérisation; FRET en temps résolu; Microscopie; Rcpg; Vasopressin oxytocin; Native tissues; Oligomerization; Time-resolved FRET; Microscopy

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APA (6^th Edition):

Cottet, M. (2013). Oligomérisation des récepteurs couplés au protéines G de la famille de la vasopressine et de l’ocytocine : mise en évidence dans les tissus natifs : Vasopressin and oxytocin family G-protein coupled receptors oligomerization : proof in native tissues. (Doctoral Dissertation). Université Montpellier II. Retrieved from http://www.theses.fr/2013MON20030

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Cottet, Martin. “Oligomérisation des récepteurs couplés au protéines G de la famille de la vasopressine et de l’ocytocine : mise en évidence dans les tissus natifs : Vasopressin and oxytocin family G-protein coupled receptors oligomerization : proof in native tissues.” 2013. Doctoral Dissertation, Université Montpellier II. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2013MON20030.

MLA Handbook (7^th Edition):

Cottet, Martin. “Oligomérisation des récepteurs couplés au protéines G de la famille de la vasopressine et de l’ocytocine : mise en évidence dans les tissus natifs : Vasopressin and oxytocin family G-protein coupled receptors oligomerization : proof in native tissues.” 2013. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Cottet M. Oligomérisation des récepteurs couplés au protéines G de la famille de la vasopressine et de l’ocytocine : mise en évidence dans les tissus natifs : Vasopressin and oxytocin family G-protein coupled receptors oligomerization : proof in native tissues. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Montpellier II; 2013. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2013MON20030.

Council of Science Editors:

Cottet M. Oligomérisation des récepteurs couplés au protéines G de la famille de la vasopressine et de l’ocytocine : mise en évidence dans les tissus natifs : Vasopressin and oxytocin family G-protein coupled receptors oligomerization : proof in native tissues. [Doctoral Dissertation]. Université Montpellier II; 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013MON20030

Université de Sherbrooke

10. Jarine, Hajar. Caractérisation d'analogues de l'Angiotensine II sur le récepteur humain d'Angiotensine II AT[indice inférieur 1] .

Degree: 2013, Université de Sherbrooke

URL: http://hdl.handle.net/11143/6314

► Le récepteur d’angiotensine II du type 1 (AT?) est un récepteur couplé aux protéines G faisant partie de la famille des rhodopsines-like. Il participe à… (more)

Subjects/Keywords: Sélectivité fonctionnelle; RCPG; Angiotensine II; AT[indice inférieur 1]

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APA (6^th Edition):

Jarine, H. (2013). Caractérisation d'analogues de l'Angiotensine II sur le récepteur humain d'Angiotensine II AT[indice inférieur 1] . (Masters Thesis). Université de Sherbrooke. Retrieved from http://hdl.handle.net/11143/6314

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Jarine, Hajar. “Caractérisation d'analogues de l'Angiotensine II sur le récepteur humain d'Angiotensine II AT[indice inférieur 1] .” 2013. Masters Thesis, Université de Sherbrooke. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/11143/6314.

MLA Handbook (7^th Edition):

Jarine, Hajar. “Caractérisation d'analogues de l'Angiotensine II sur le récepteur humain d'Angiotensine II AT[indice inférieur 1] .” 2013. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Jarine H. Caractérisation d'analogues de l'Angiotensine II sur le récepteur humain d'Angiotensine II AT[indice inférieur 1] . [Internet] [Masters thesis]. Université de Sherbrooke; 2013. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/11143/6314.

Council of Science Editors:

Jarine H. Caractérisation d'analogues de l'Angiotensine II sur le récepteur humain d'Angiotensine II AT[indice inférieur 1] . [Masters Thesis]. Université de Sherbrooke; 2013. Available from: http://hdl.handle.net/11143/6314

Université de Sherbrooke

11. Arsenault, Jason. Le photomarquage en fonction de la température du récepteur d'angiotensine II de type 1 mène à une meilleure compréhension du mécanisme d'activation .

Degree: 2010, Université de Sherbrooke

URL: http://hdl.handle.net/11143/5813

► Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont réfractaires à l'application efficace des méthodes structurales pour étudier la structure 3D du complexe récepteur-ligands. Nous présentons… (more)

▼ Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont réfractaires à l'application efficace des méthodes structurales pour étudier la structure 3D du complexe récepteur-ligands. Nous présentons une nouvelle méthode basée sur l'analyse de l'interaction ligand-RCPG à différentes températures avec le photomarquage par affinité exploitant des ligands contenant le photomarqueur pBenzoyl-L-phénylalanine (Bpa). Cette approche nous a permis de générer un modèle du complexe du récepteur d'angiotensine H de type 1 (hAT [indice inférieur 1] ) avec le [Sar [indice supérieur 1] , Bpa [indice supérieur 8] AngII à plus haute résolution et aussi d'identifier des différences conformationnelles entre la forme active et la forme inactive du récepteur. Notre laboratoire a démontré que la position 8 du [indice supérieur 125] I-[Sar [indice supérieur 1] , Bpa [indice supérieur 8] AngII formait un lien covalent avec le domaine transmembranaire 7 (DTM7) dans hAT [indice inférieur 1] . Le Bpa, qui a une sélectivité réactionnelle pour les méthionines (Met), était ambigue dans son rayon d'action variable. Néanmoins, cette sélectivité a permis d'élaborer l'essai de proximité aux Met (MPA). La température de photomarquage a été subséquemment identifiée comme un facteur important à contrôler dans les études de photomarquage. En étudiant ainsi les mutants Met positifs en MPA du récepteur hAT 1 , nous avons observé des changements importants lors de l'interaction ligand-récepteur en fonction de la température. A basse température, les fluctuations conformationnelles du complexe ligand-récepteur sont minimisées. Inversement, à 37 [degrés Celsius], le complexe démontre une flexibilité structurale très importante.Les analyses de ces résidus photomarqués suivis d'une digestion au CNBr'démontrent que l'accessibilité aux Met augmente proportionnellement avec la température. Ensuite, en photomarquant le mutant constitutivement actif, le N111G-hAT [indice inférieur 1] , nous pouvons comparer les différences entre une forme basale et une forme plus active du récepteur.Les résultats sont quantifiés en un ratio du marquage Met/DTMVII et ceci nous donne un indice d'accessibilité entre le ligand et le résidu muté dans hAT [indice inférieur 1] . Nous avons observé des différences thermodépendantes entre ces ratios d'accessibilités des mutants X[arrow right]Met et N111G/X[arrow right]Met. Ces ratios d'accessibilités ont été transformés en distance et insérés comme contraintes dans la modélisation moléculaire par refondu simulée. Nous voyons dans le récepteur un éloignement du haut du DTMVI, un rapprochement du DTMII et V et un petit déplacement du DTMIII lors de l'activation.Les différences dans les structures sont à la base des mécanismes d'activations d'hAT [indice inférieur 1] et des RCPGs en général. Advisors/Committee Members: Escher, Emanuel (advisor), Lavigne, Pierre (advisor).

Subjects/Keywords: Angiotensine II; Photomarquage; HAT[indice inférieur 1]; Thermodynamique; RCPG

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APA (6^th Edition):

Arsenault, J. (2010). Le photomarquage en fonction de la température du récepteur d'angiotensine II de type 1 mène à une meilleure compréhension du mécanisme d'activation . (Doctoral Dissertation). Université de Sherbrooke. Retrieved from http://hdl.handle.net/11143/5813

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Arsenault, Jason. “Le photomarquage en fonction de la température du récepteur d'angiotensine II de type 1 mène à une meilleure compréhension du mécanisme d'activation .” 2010. Doctoral Dissertation, Université de Sherbrooke. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/11143/5813.

MLA Handbook (7^th Edition):

Arsenault, Jason. “Le photomarquage en fonction de la température du récepteur d'angiotensine II de type 1 mène à une meilleure compréhension du mécanisme d'activation .” 2010. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Arsenault J. Le photomarquage en fonction de la température du récepteur d'angiotensine II de type 1 mène à une meilleure compréhension du mécanisme d'activation . [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Sherbrooke; 2010. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/11143/5813.

Council of Science Editors:

Arsenault J. Le photomarquage en fonction de la température du récepteur d'angiotensine II de type 1 mène à une meilleure compréhension du mécanisme d'activation . [Doctoral Dissertation]. Université de Sherbrooke; 2010. Available from: http://hdl.handle.net/11143/5813

Université de Grenoble

12. Siauciunaite-Gaubard, Lina. Exploration de nouvelles approches pour les études de RCPG au niveau moléculaire : application aux récepteurs de chimiokines : Exploring new approaches for GPCR studies at the molecular level : application to chemokine receptors.

Degree: Docteur es, Sciences de la vie, 2012, Université de Grenoble

URL: http://www.theses.fr/2012GRENV039

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Les récepteurs de chimiokines sont des régulateurs essentiels de la migration cellulaire dans le cadre de la surveillance immunitaire, et le développement. Les récepteurs CCR5… (more)

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Les récepteurs de chimiokines sont des régulateurs essentiels de la migration cellulaire dans le cadre de la surveillance immunitaire, et le développement. Les récepteurs CCR5 et CXCR4 sont de plus spécifiquement impliqués dans les métastases cancéreuses et l'infection par le VIH. Nous avons développé un système permettant de sur-exprimer ces deux RCPGs. Afin de s'affranchir des problèmes de toxicité inhérents à l'expression des protéines membranaires en bactérie notre approche de production consiste à adresser les protéines vers les corps d'inclusion d'E. coli grâce à une fusion protéique N-terminale permettant de hauts niveaux d'expression. Après purification en conditions dénaturantes, les protéines sont alors repliées en présence de surfactants originaux, les amphipoles. La validation de cette nouvelle approche pour les récepteurs des chimiokines représente un des objectifs principaux de ce travail. Afin de tester la fonctionnalité des protéines repliées, une série d'outils a été développée : des versions modifiées des chimiokines ont été produites (RANTES pour CCR5 et SDF 1a pour CXCR4). La fonctionnalité des chimiokines a été évaluée au niveau moléculaire et cellulaire. L'interaction entre le récepteur replié en amphipole et son ligand a été testé par résonance de plasmons de surface (SPR). Différents types de surfaces fonctionalisées avec le récepteur de chimiokine replié en amphipole ont été explorés au cours de ce travail. A la fin de ce projet, la production des chimiokines et de leur récepteur a été mise au point. L'accès à ces outils ouvre la voie à de futures études moléculaires telles que la compréhension de la dimérisation du récepteur ou la détermination de la stoechiométrie du complexe.

Chemokine receptors are critical regulators of cell migration in the context of immune surveillance, inflammation and development. The GPCRs (G protein-coupled receptors) CCR5 and CXCR4 are specifically implicated in cancer metastasis and HIV-1 infection. An expression system to over-express these two GPCRs was developed. To overcome the toxicity problem of membrane protein expression in bacterial system, the production approach consists in targeting the proteins towards E. coli inclusion bodies thanks to a N-terminal fusion allowing a high yield expression. After purification under denaturing conditions, these GPCRs were then folded using original polymeric surfactants: the amphipols. The validation of this new approach for the chemokine receptor production is one of the goals of this work. In order to assess the functionality of the folded proteins, series of tools have been developed: engineered chemokine ligands (RANTES for CCR5 and SDF1a for CXCR4) were produced. The functionality of chemokines was evaluated at cellular and molecular levels. Interaction between the receptor folded in amphipols and its ligand was evaluated using Surface Plasmon Resonance (SPR) technique. Several types of surfaces, functionalized with the chemokine receptor/amphipol complex have been explored in this work. At the end of this…

Advisors/Committee Members: Fieschi, Franck (thesis director), Vives, Corinne (thesis director).

Subjects/Keywords: RCPG; Recepteurs de chimiokines; Chimiokines; Renaturation des RCPG; Amphipoles; Resonance de Plasmons de Surface; GPCR; Chemokine receptors; Chemokines; GPCR folding; Amphipols; Surface Plasmon Resonance

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APA (6^th Edition):

Siauciunaite-Gaubard, L. (2012). Exploration de nouvelles approches pour les études de RCPG au niveau moléculaire : application aux récepteurs de chimiokines : Exploring new approaches for GPCR studies at the molecular level : application to chemokine receptors. (Doctoral Dissertation). Université de Grenoble. Retrieved from http://www.theses.fr/2012GRENV039

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Siauciunaite-Gaubard, Lina. “Exploration de nouvelles approches pour les études de RCPG au niveau moléculaire : application aux récepteurs de chimiokines : Exploring new approaches for GPCR studies at the molecular level : application to chemokine receptors.” 2012. Doctoral Dissertation, Université de Grenoble. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2012GRENV039.

MLA Handbook (7^th Edition):

Siauciunaite-Gaubard, Lina. “Exploration de nouvelles approches pour les études de RCPG au niveau moléculaire : application aux récepteurs de chimiokines : Exploring new approaches for GPCR studies at the molecular level : application to chemokine receptors.” 2012. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Siauciunaite-Gaubard L. Exploration de nouvelles approches pour les études de RCPG au niveau moléculaire : application aux récepteurs de chimiokines : Exploring new approaches for GPCR studies at the molecular level : application to chemokine receptors. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Grenoble; 2012. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2012GRENV039.

Council of Science Editors:

Siauciunaite-Gaubard L. Exploration de nouvelles approches pour les études de RCPG au niveau moléculaire : application aux récepteurs de chimiokines : Exploring new approaches for GPCR studies at the molecular level : application to chemokine receptors. [Doctoral Dissertation]. Université de Grenoble; 2012. Available from: http://www.theses.fr/2012GRENV039

Université de Montréal

13. Guité-Vinet, François. CXCR3 biased signaling, heteromerization and decoy properties .

Degree: 2015, Université de Montréal

URL: http://hdl.handle.net/1866/13112

► Le récepteur de chimiokine CXCR3 est un récepteur couplé à la protéine G (RCPG) exprimé, entre autre, sur les cellules T activées lors d’une réponse… (more)

Subjects/Keywords: RCPG; Signalisation biaisée; Hétéromérisation; BRET; CXCR3; CXCR4; CXCR7; CXCL4; GPCR; Biased signaling; Heteromerization

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APA (6^th Edition):

Guité-Vinet, F. (2015). CXCR3 biased signaling, heteromerization and decoy properties . (Thesis). Université de Montréal. Retrieved from http://hdl.handle.net/1866/13112

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Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Guité-Vinet, François. “CXCR3 biased signaling, heteromerization and decoy properties .” 2015. Thesis, Université de Montréal. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/1866/13112.

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MLA Handbook (7^th Edition):

Guité-Vinet, François. “CXCR3 biased signaling, heteromerization and decoy properties .” 2015. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Guité-Vinet F. CXCR3 biased signaling, heteromerization and decoy properties . [Internet] [Thesis]. Université de Montréal; 2015. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/1866/13112.

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Council of Science Editors:

Guité-Vinet F. CXCR3 biased signaling, heteromerization and decoy properties . [Thesis]. Université de Montréal; 2015. Available from: http://hdl.handle.net/1866/13112

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Université de Montréal

14. Héroux, Isabelle. Nouvelles stratégies d’imageries afin de faciliter l’étude des interactions entre les récepteurs couplés aux protéines G .

Degree: 2009, Université de Montréal

URL: http://hdl.handle.net/1866/2661

► L’étude de l’assemblage et de l’acheminement à la membrane plasmique des complexes de signalisation des RCPGs va jouer un rôle crucial dans le développement de… (more)

▼ L’étude de l’assemblage et de l’acheminement à la membrane plasmique des complexes de signalisation des RCPGs va jouer un rôle crucial dans le développement de nouveaux médicaments ayant moins d’effets secondaires. Des outils permettant l’étude de ces phénomènes existent déjà, mais un outil polyvalent qui permettrait d’étudier plusieurs aspects pourrait grandement faciliter et accélérer ces études. L’étiquette SNAP est un candidat intéressant puisqu’avec cette étiquette il est possible de marquer une seule construction avec une variété de différents substrats. Une construction encodant pour le récepteur β2AR avec une étiquette SNAP à son extrémité C-terminale a été ingénérée. Cette construction est apte à lier son ligand, à être acheminée à la membrane plasmique et à homodimériser. La protéine exprimée a été marquée avec le fluorophore BG-430. De la fluorescence non spécifique a été détectée dans la cellule (même en absence de l’étiquette SNAP sur le récepteur). Un essai BRET a été développé, utilisant la construction HA-β2AR-SNAP en tant qu’accepteur et est fonctionnel. L’étiquette SNAP, comme utilisée ici, ne présente pas un aussi bon candidat qu’attendu, puisque le substrat n’ayant pas réagi demeure coincé dans la cellule. Le facteur activateur de plaquette (PAF) et son récepteur (PAFR) jouent un rôle critique dans plusieurs réponses inflammatoires et le récepteur FP est impliqué dans l’accouchement prématuré. Une meilleure compréhension des complexes de signalisation associés à ces récepteurs pourrait être la première étape dans la compréhension de leur signalisation dans des situations normales ou de maladies. Des expériences de BRET étudiant des interactions de bases entre les récepteurs et leurs partenaires d’interactions connus ont été réalisées. Elles ont permis de déterminer que : les récepteurs PAF et FP homodimérisent, que les récepteurs PAF et FP hétérodimérisent, que les protéines Gβγ interagissent de manière constitutive avec ces récepteurs et qu’aucun signal de BRET n’a été détecté avec la protéine Gα et ce, en présence ou en absence de stimulation par un agoniste (suggérant qu’il est nécessaire d’optimiser le système présentement utilisé). Advisors/Committee Members: Hébert, Terry (advisor).

Subjects/Keywords: RCPG; β2AR; PAFR; FPR; étiquette SNAP; BRET; GPCR; β2AR; PAFR; FPR; SNAP tag; BRET

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APA (6^th Edition):

Héroux, I. (2009). Nouvelles stratégies d’imageries afin de faciliter l’étude des interactions entre les récepteurs couplés aux protéines G . (Thesis). Université de Montréal. Retrieved from http://hdl.handle.net/1866/2661

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Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Héroux, Isabelle. “Nouvelles stratégies d’imageries afin de faciliter l’étude des interactions entre les récepteurs couplés aux protéines G .” 2009. Thesis, Université de Montréal. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/1866/2661.

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MLA Handbook (7^th Edition):

Héroux, Isabelle. “Nouvelles stratégies d’imageries afin de faciliter l’étude des interactions entre les récepteurs couplés aux protéines G .” 2009. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Héroux I. Nouvelles stratégies d’imageries afin de faciliter l’étude des interactions entre les récepteurs couplés aux protéines G . [Internet] [Thesis]. Université de Montréal; 2009. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/1866/2661.

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Council of Science Editors:

Héroux I. Nouvelles stratégies d’imageries afin de faciliter l’étude des interactions entre les récepteurs couplés aux protéines G . [Thesis]. Université de Montréal; 2009. Available from: http://hdl.handle.net/1866/2661

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15. Gata, Gabriel. Regulated export of G-protein coupled receptors : L’export régulé de récepteurs couplés aux protéines G.

Degree: Docteur es, Biologie cellulaire, 2014, Université Paris Descartes – Paris V

URL: http://www.theses.fr/2014PA05T066

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La plus grande famille de récepteurs membranaires est constituée par des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG). Ces récepteurs sont impliqués… (more)

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La plus grande famille de récepteurs membranaires est constituée par des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG). Ces récepteurs sont impliqués dans un grand nombre de réponses cellulaires physiologiques et pathologiques et représentent la ciblé de une grande majorité des produits thérapeutiques. La fonction d’un récepteur est déterminée par la quantité de récepteur fonctionnel à la surface cellulaire, qui dépend de différents paramètres comme le niveau de biosynthèse, l’export vers la surface cellulaire à partir de stocks intracellulaires, l’endocytose et les modifications post-transcriptionelles (ex. phosphorylation). Le nouveau concept d’export régulé pour les RCPG présent l’importance physiologique de la rétention de récepteurs, leur relargage, leur interaction avec les partenaires chaperonnes et les escortes. Les études présentées ici concernent les mécanismes d’export régulé de deux RCPG, le récepteur métabotropique de l’acide γ-amino butyrique (GABAB) et le récepteur de chimiokines CC 5 (CCR5). GABAB est un récepteur constitué de deux sous-unités GB1 et GB2 et CCR5 est probablement un homo-dimer. GB1 ainsi que CCR sont retenus dans des compartiments intracellulaire (RE et appareil Golgi) d’où ils sont relâchés en réponse à un signal extern (CCR5) ou/et en interagissant avec protéines d’escorte (comme CD4 pour CCR5 et GB2 pour GB1). L’objectif de ces études était de comprendre le mécanisme de rétention de ces récepteurs et leur régulation. Dans ce contexte, nous avons déterminé en utilisant des approches biophysiques et biochimiques que ces récepteurs interagissent de façon spécifique avec les membres de Prenylated Rab Acceptors Family (PRAF). Ces protéines sont résidentes dans le RE (PRAF2 et PRAF3) et dans le appareil Golgi (PRAF1) où elles fonctionnent comme de gatekeepers pour les récepteurs. Nous avons pu démontrer que PRAF2 interagie de manière spécifique avec des motifs de rétention connus pour leur implication dans la rétention de récepteurs. Cette interaction détermine une rétention au niveau de RE donc régule de façon négatif l’export vers la membrane cellulaire. Dans le cas de récepteur GABAB, l’interaction de GB2 avec GB1 permet la libération de GB1 de sa rétention par PRAF2 par simple compétition. La modification de l’équilibre stoichiométrique entre les gatekeepers PRAF et les protéines d’escorte pour les récepteurs induit des modifications de la fonction du récepteur in vitro et in vivo. Les PRAFs sont ubiquitaires et peuvent interagir avec plusieurs RCPG représentant dans ce cas des régulateurs majors de la fonction de RCPG dans des conditions physiologiques et pathologiques.

The largest family of membrane receptors is constituted by conserved seven-membrane domain spanning receptors, the G-protein coupled receptors (GPCRs). They are involved in numerous cell responses and diseases thus being a major drug target. Receptor function is determined by the amount of active receptors at the cell surface, which depends on various parameters, such as the…

Advisors/Committee Members: Marullo, Stefano (thesis director).

Subjects/Keywords: RCPG; Export; Rétention intracellulaire; Gatekkeper; GB1; CCR5; GPCR; Export; Intracellular retention; Gatekeeper; GB1; CCR5; 571.6

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APA (6^th Edition):

Gata, G. (2014). Regulated export of G-protein coupled receptors : L’export régulé de récepteurs couplés aux protéines G. (Doctoral Dissertation). Université Paris Descartes – Paris V. Retrieved from http://www.theses.fr/2014PA05T066

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Gata, Gabriel. “Regulated export of G-protein coupled receptors : L’export régulé de récepteurs couplés aux protéines G.” 2014. Doctoral Dissertation, Université Paris Descartes – Paris V. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2014PA05T066.

MLA Handbook (7^th Edition):

Gata, Gabriel. “Regulated export of G-protein coupled receptors : L’export régulé de récepteurs couplés aux protéines G.” 2014. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Gata G. Regulated export of G-protein coupled receptors : L’export régulé de récepteurs couplés aux protéines G. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris Descartes – Paris V; 2014. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2014PA05T066.

Council of Science Editors:

Gata G. Regulated export of G-protein coupled receptors : L’export régulé de récepteurs couplés aux protéines G. [Doctoral Dissertation]. Université Paris Descartes – Paris V; 2014. Available from: http://www.theses.fr/2014PA05T066

16. Guigues, Adeline. Interactions entre CCR5 et trois récepteurs couplés aux protéines G : EBI2, A2A et S1P1 : effets sur l'infection par le VIH-1, mécanismes d'action et perspectives thérapeutiques : Interactions of CCR5 and three G protein coupled receptors : EBI2, A2A and S1P1 : impact on infection with HIV-1, action mechanism and therapeutic prospect.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2017, Montpellier

URL: http://www.theses.fr/2017MONTT048

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Mon laboratoire d’accueil avait montré que la densité de CCR5 à la surface des cellules cibles du VIH détermine très fortement leur infectabilité par les… (more)

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Mon laboratoire d’accueil avait montré que la densité de CCR5 à la surface des cellules cibles du VIH détermine très fortement leur infectabilité par les souches virales R5, et que les signaux d’activation cellulaire induits par la fixation virale et transitant par CCR5 favorisent une infection productive des cellules primaires. L’hypothèse de notre travail était que d’autres récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) exprimés dans les lymphocytes T CD4+ CCR5+ pourraient également influer sur le cycle de réplication des virus R5. Pour tester cette hypothèse, les RCPGs co-exprimés avec CCR5 dans les cellules T CD4+ ont été identifiés, puis la capacité des plus exprimés d’entre eux à s’hétérodimériser avec CCR5 et à perturber l’infection par le VIH a été déterminée. Au cours de cette thèse, j’ai initié l’étude de deux de ces récepteurs, EBI2 et A2A, et j'ai participé à l’étude d’un troisième, S1P1.J’ai montré que la présence d’EBI2 ou d’A2A qui chacun s’hétérodimérise avec CCR5, augmente la production virale dans des cellules HOS ou MT4, comme c’est le cas pour S1P1. Étudiant les changements au niveau des étapes du cycle viral provoqués par l’expression ou la stimulation de ces RCPGS, j’ai mis en évidence que le principal effet est une augmentation de la transcription virale. De plus, nous avons montré que la signalisation via S1P1 active le facteur de transcription NFKB et par là le promoteur du VIH. De plus, la stimulation de ce récepteur dans un modèle de cellules infectées de façon latente permet la réactivation du virus. Ce résultat ouvre la possibilité de tester la capacité d’agonistes de S1P1 à éliminer les cellules servant de réservoir chez les personnes vivant avec le VIH.

It was shown in the laboratory that CCR5 density at the surface of primary CD4+ T cells strongly determines their R5 HIV-1 productive infectability. This is due to the fact that viral envelope - CCR5 interaction triggers signals that boost the viral life cycle. Our working hypothesis was that other G-protein coupled receptors (GPCR) co-expressed with CCR5 might also modulate HIV replicative cycle. To test this hypothesis, the GPCR coexpressed with CCR5 in CD4+ T cells have been identified, and the ability of the most highly expressed of them to dimerize with CCR5 and to interfere with the infection has been determined. During this thesis, I have initiated the study of two of these GPCR, EBI2 and A2A, and participated in the study of another one, S1P1.I have shown that the presence of EBI2 or A2A that each heterodimerize with CCR5, boosts the viral production in HOS and MT4 cells, similarly to S1P1. Analyzing the stages of HIV life cycle modified by the expression and triggering of these GPCR, I unveiled that the major effect was an increase in HIV genome transcription. Furthermore, we have shown that S1P1 signaling activates the transcription factor NFKB and thereby the HIV promoter. Moreover, triggering S1P1 in an in vitro model of HIV reservoir cells results in the reversion of the viral latency. These findings suggest that S1P1 agonists…

Advisors/Committee Members: Corbeau, Pierre (thesis director), François, Vincent (thesis director).

Subjects/Keywords: Vih; Co-Récepteur; Rcpg; Activation immunitaire; Hétérodimérisation; Hiv; Coreceptor; Gpcr; Immune activation; Heterodimerization

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APA (6^th Edition):

Guigues, A. (2017). Interactions entre CCR5 et trois récepteurs couplés aux protéines G : EBI2, A2A et S1P1 : effets sur l'infection par le VIH-1, mécanismes d'action et perspectives thérapeutiques : Interactions of CCR5 and three G protein coupled receptors : EBI2, A2A and S1P1 : impact on infection with HIV-1, action mechanism and therapeutic prospect. (Doctoral Dissertation). Montpellier. Retrieved from http://www.theses.fr/2017MONTT048

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Guigues, Adeline. “Interactions entre CCR5 et trois récepteurs couplés aux protéines G : EBI2, A2A et S1P1 : effets sur l'infection par le VIH-1, mécanismes d'action et perspectives thérapeutiques : Interactions of CCR5 and three G protein coupled receptors : EBI2, A2A and S1P1 : impact on infection with HIV-1, action mechanism and therapeutic prospect.” 2017. Doctoral Dissertation, Montpellier. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2017MONTT048.

MLA Handbook (7^th Edition):

Guigues, Adeline. “Interactions entre CCR5 et trois récepteurs couplés aux protéines G : EBI2, A2A et S1P1 : effets sur l'infection par le VIH-1, mécanismes d'action et perspectives thérapeutiques : Interactions of CCR5 and three G protein coupled receptors : EBI2, A2A and S1P1 : impact on infection with HIV-1, action mechanism and therapeutic prospect.” 2017. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Guigues A. Interactions entre CCR5 et trois récepteurs couplés aux protéines G : EBI2, A2A et S1P1 : effets sur l'infection par le VIH-1, mécanismes d'action et perspectives thérapeutiques : Interactions of CCR5 and three G protein coupled receptors : EBI2, A2A and S1P1 : impact on infection with HIV-1, action mechanism and therapeutic prospect. [Internet] [Doctoral dissertation]. Montpellier; 2017. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2017MONTT048.

Council of Science Editors:

Guigues A. Interactions entre CCR5 et trois récepteurs couplés aux protéines G : EBI2, A2A et S1P1 : effets sur l'infection par le VIH-1, mécanismes d'action et perspectives thérapeutiques : Interactions of CCR5 and three G protein coupled receptors : EBI2, A2A and S1P1 : impact on infection with HIV-1, action mechanism and therapeutic prospect. [Doctoral Dissertation]. Montpellier; 2017. Available from: http://www.theses.fr/2017MONTT048

Université Montpellier II

17. Duquenne, Charline. Modulation de l’activité des corécepteurs CCR5 et CXCR4 du VIH 1 comme stratégie thérapeutique : étude des deux isoformes de CXCR4 et interaction de CCR5 avec le récepteur S1P1 : Modulation of CCR5 and CXCR4 HIV-1 coreceptor activities as a therapeutic strategy : studying the two CXCR4 isoforms and the interaction of CCR5 with S1P1.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2013, Université Montpellier II

URL: http://www.theses.fr/2013MON20188

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CCR5 et CXCR4 sont les corécepteurs d'entrée du VIH utilisés par le virus in vivo en plus du récepteur principal CD4 pour infecter les cellules.… (more)

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CCR5 et CXCR4 sont les corécepteurs d'entrée du VIH utilisés par le virus in vivo en plus du récepteur principal CD4 pour infecter les cellules. Au début et tout le long de l'infection, on retrouve chez les patients infectés par le VIH, des virions R5 utilisant le corécepteur CCR5 pour infecter les cellules. Dans les stades tardifs de l'infection et chez environ la moitié des personnes infectées par le VIH, on observe en plus de ces souches R5, l'apparition de souches X4, utilisant le corécepteur CXCR4 pour infecter les cellules. Cette apparition de souches X4 est un facteur d'aggravation de la maladie. Les causes de cette commutation de R5 vers X4 sont mal définies. Le but de mon travail de thèse a été de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques visant l'un ou l'autre de ces corécepteurs. La première partie de mon travail compare les deux isoformes de CXCR4 en tant que corécepteurs du VIH. Ces deux isoformes, CXCR4-A et CXCR4-B, diffèrent de 9 acides aminés en NH2 terminal suite à un épissage alternatif. Nous avons montré que l'isoforme CXCR4-B est la plus performante en tant que corécepteur du VIH mais que ces deux variants sont équivalents pour la migration vers leur ligand commun SDF-1. Ainsi, nous proposons qu'en ciblant exclusivement l'isoforme B qui est la plus favorable à l'infection, via par exemple des siRNA, il serait possible de limiter les infections par des souches X4 tout en gardant une partie des fonctions essentielles de ce récepteur dans l'organisme, assurées par l'isoforme A. Nos résultats suggèrent également que l'infection par des souches R5 augmente le ratio en ARNm CXCR4-B / CXCR4-A dans des PBMC, et que ce ratio est en partie responsable de la commutation de R5 vers X4 associée à une aggravation de la maladie. Cibler cette isoforme CXCR4-B pourrait donc se révéler bénéfique. La deuxième partie de cette thèse étudie la modulation de la fonction de corécepteur du VIH de CCR5 par S1P1, un autre membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines G qui permet la remise en circulation des lymphocytes après leur séjour dans les organes lymphoïdes secondaires par chimiotactisme vers son ligand S1P, abondant dans le sang. Nous montrons que S1P1 interagit physiquement avec CCR5 et gêne l'entrée des virus R5 dans la cellule-hôte. A l'inverse, S1P1 active les étapes post-entrée du cycle viral, notamment l'expression génique virale. La résultante de ces effets opposés est une augmentation de la production virale par des cellules infectées in vitro. Ce projet a également montré que l'utilisation de FTY720, un antagoniste fonctionnel de S1P1, diminue l'infection de cellules dendritiques par des virus HIV-R5 in vitro, ainsi que la virémie dans un modèle de souris SCID infectées après reconstitution immunologique. La mise en évidence des interactions entre CCR5 et S1P1 ouvre donc des perspectives thérapeutiques.

CCR5 and CXCR4 are the two HIV entry coreceptors used by the virus in addition to the main receptor CD4 in vivo to infect cells. R5 virions, that use CCR5 as a coreceptor to infect…

Advisors/Committee Members: François, Vincent (thesis director), Corbeau, Pierre (thesis director).

Subjects/Keywords: S1p1; Vih; Ccr5; Cxcr4; Rcpg; Fty720; S1p1; Hiv; Ccr5; Cxcr4; Gpcr; Fty720

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APA (6^th Edition):

Duquenne, C. (2013). Modulation de l’activité des corécepteurs CCR5 et CXCR4 du VIH 1 comme stratégie thérapeutique : étude des deux isoformes de CXCR4 et interaction de CCR5 avec le récepteur S1P1 : Modulation of CCR5 and CXCR4 HIV-1 coreceptor activities as a therapeutic strategy : studying the two CXCR4 isoforms and the interaction of CCR5 with S1P1. (Doctoral Dissertation). Université Montpellier II. Retrieved from http://www.theses.fr/2013MON20188

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Duquenne, Charline. “Modulation de l’activité des corécepteurs CCR5 et CXCR4 du VIH 1 comme stratégie thérapeutique : étude des deux isoformes de CXCR4 et interaction de CCR5 avec le récepteur S1P1 : Modulation of CCR5 and CXCR4 HIV-1 coreceptor activities as a therapeutic strategy : studying the two CXCR4 isoforms and the interaction of CCR5 with S1P1.” 2013. Doctoral Dissertation, Université Montpellier II. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2013MON20188.

MLA Handbook (7^th Edition):

Duquenne, Charline. “Modulation de l’activité des corécepteurs CCR5 et CXCR4 du VIH 1 comme stratégie thérapeutique : étude des deux isoformes de CXCR4 et interaction de CCR5 avec le récepteur S1P1 : Modulation of CCR5 and CXCR4 HIV-1 coreceptor activities as a therapeutic strategy : studying the two CXCR4 isoforms and the interaction of CCR5 with S1P1.” 2013. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Duquenne C. Modulation de l’activité des corécepteurs CCR5 et CXCR4 du VIH 1 comme stratégie thérapeutique : étude des deux isoformes de CXCR4 et interaction de CCR5 avec le récepteur S1P1 : Modulation of CCR5 and CXCR4 HIV-1 coreceptor activities as a therapeutic strategy : studying the two CXCR4 isoforms and the interaction of CCR5 with S1P1. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Montpellier II; 2013. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2013MON20188.

Council of Science Editors:

Duquenne C. Modulation de l’activité des corécepteurs CCR5 et CXCR4 du VIH 1 comme stratégie thérapeutique : étude des deux isoformes de CXCR4 et interaction de CCR5 avec le récepteur S1P1 : Modulation of CCR5 and CXCR4 HIV-1 coreceptor activities as a therapeutic strategy : studying the two CXCR4 isoforms and the interaction of CCR5 with S1P1. [Doctoral Dissertation]. Université Montpellier II; 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013MON20188

18. Rahmeh, Rita. Etude des bases structurales de l’efficacité et de la sélectivité fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : cas du récepteur V2 de la vasopressine : Study of structural bases of efficacy and functional selectivity of G protein-coupled receptors : a case study with vasopressin V2 receptor.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2010, Université Montpellier I

URL: http://www.theses.fr/2010MON1T033

► Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la plus grande famille de protéines membranaires. Ils sont activés par une grande variété d'hormones, de neurotransmetteurs,… (more)

▼ Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la plus grande famille de protéines membranaires. Ils sont activés par une grande variété d'hormones, de neurotransmetteurs, et par des stimuli sensoriels. Ces récepteurs jouent un rôle central dans le contrôle de la grande majorité des fonctions physiologiques et constituent une cible thérapeutique majeure. Plusieurs études supportent l'existence de plusieurs états conformationnels de ces récepteurs stabilisés par les ligands. Le caractère dynamique des RCPG est essentiel dans leur fonctionnement. Une question majeure est de déterminer comment un ligand modifie la structure et la fonction de son récepteur. Pour cela, nous avons analysé les changements conformationnels d'un récepteur prototype de la famille des récepteurs à ligands peptidiques, le sous-type V2 de la vasopressine (V2R). Le V2R présente un large éventail de ligands ayant des efficacités différentes (agoniste partiels et complets, agonistes inverses et antagonistes) ainsi que des agonistes biaisés vis-à-vis des voies de signalisation dépendantes de Gs et des arrestines. Afin de déterminer les bases structurales de l'efficacité (amplitude de la réponse biologique) et de la sélectivité fonctionnelle (la capacité d'un RCPG à activer ou à inactiver préférentiellement une voie de signalisation parmi l'ensemble des voies de transduction auxquelles il est couplé), nous avons purifié et stabilisé le V2R par reconstitution en amphipols neutres (Napols). La fonctionnalité du récepteur a été vérifiée par mesure de son interaction directe avec la protéine Gs et les arrestines purifiés. Les profils d'efficacité des ligands vis-à-vis des deux voies de signalisation sont cohérents avec ceux décrits dans des cellules vivantes. Afin d'aborder directement les changements conformationnels dépendants des ligands, nous avons développé deux approches de fluorescence, la fluorescence intrinsèque des tryptophanes et le LRET (Lanthanide Resonance Energy Transfer). La liaison des ligands ayant des efficacités opposées pour la voie Gs ont induit des variations opposées de la fluorescence intrinsèque des tryptophanes, suggèrant l'existence d'états conformationnels distincts. En parallèle, l'analyse des changements des signaux de LRET entre deux domaines fonctionnels du récepteur marqués par deux fluorophores compatibles, le domaine transmembranaire 6 (TM6) côté cytoplasme et l'extrémité C-terminale distale, a permis de calculer une distance moyenne de 33 Å. En accord avec les variations de fluorescence intrinsèque des tryptophanes, les ligands ayant des efficacités opposées pour la voie Gs ont induit un mouvement opposé de ces deux domaines. Les agonistes complets entraînent un éloignement de la boucle i3 et de l'extrémité C-terminale (+2.4 Å) alors qu'un rapprochement des deux domaines est associé à la liaison de l'agoniste inverse (-0.9 Å). Nos résultats démontrent qu'un récepteur à ligands peptidiques répond à la liaison de ses ligands spécifiques par des changements conformationnels dynamiques. Chaque ligand est… Advisors/Committee Members: Mouillac, Bernard (thesis director).

Subjects/Keywords: Rcpg; Arginine-vasopressine; Efficacité; Sélectivité fonctionnelle; Gpcr; Arginine-vasopressin; Efficacy; Functional selectivity

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APA (6^th Edition):

Rahmeh, R. (2010). Etude des bases structurales de l’efficacité et de la sélectivité fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : cas du récepteur V2 de la vasopressine : Study of structural bases of efficacy and functional selectivity of G protein-coupled receptors : a case study with vasopressin V2 receptor. (Doctoral Dissertation). Université Montpellier I. Retrieved from http://www.theses.fr/2010MON1T033

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Rahmeh, Rita. “Etude des bases structurales de l’efficacité et de la sélectivité fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : cas du récepteur V2 de la vasopressine : Study of structural bases of efficacy and functional selectivity of G protein-coupled receptors : a case study with vasopressin V2 receptor.” 2010. Doctoral Dissertation, Université Montpellier I. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2010MON1T033.

MLA Handbook (7^th Edition):

Rahmeh, Rita. “Etude des bases structurales de l’efficacité et de la sélectivité fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : cas du récepteur V2 de la vasopressine : Study of structural bases of efficacy and functional selectivity of G protein-coupled receptors : a case study with vasopressin V2 receptor.” 2010. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Rahmeh R. Etude des bases structurales de l’efficacité et de la sélectivité fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : cas du récepteur V2 de la vasopressine : Study of structural bases of efficacy and functional selectivity of G protein-coupled receptors : a case study with vasopressin V2 receptor. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Montpellier I; 2010. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2010MON1T033.

Council of Science Editors:

Rahmeh R. Etude des bases structurales de l’efficacité et de la sélectivité fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : cas du récepteur V2 de la vasopressine : Study of structural bases of efficacy and functional selectivity of G protein-coupled receptors : a case study with vasopressin V2 receptor. [Doctoral Dissertation]. Université Montpellier I; 2010. Available from: http://www.theses.fr/2010MON1T033

19. Marir, Rafik. Caractérisation d’outils pharmacologiques pour l’étude des récepteurs centraux de la vasopressine : Characterization of pharmacological tools for the study of the central vasopressin receptors.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2013, Université Montpellier I

URL: http://www.theses.fr/2013MON13525

► Les neuropeptides tels que la vasopressine et l’ocytocine, hormis leurs actions périphériques bien connues, régulent de nombreuses fonctions cognitives et comportementales via une action centrale.… (more)

▼ Les neuropeptides tels que la vasopressine et l’ocytocine, hormis leurs actions périphériques bien connues, régulent de nombreuses fonctions cognitives et comportementales via une action centrale. Récemment, il a été démontré que la vasopressine régule, par le biais des récepteurs centraux V1A, V1B et OT de l’ocytocine, l’humeur, l’apprentissage et les désordres affectifs évoluant dans le système limbique. Néanmoins, les isoformes V1A et V1B restent les moins étudiées, souffrant d’un manque d’outils pharmacologiques sélectifs. Chez le rat, un modèle animal des plus utilisé en laboratoire, aucun agoniste de haute affinité sélectif du récepteur V1A n’a été caractérisé. De la même façon pour le récepteur V1B, nous manquons d’outils sélectifs permettant sa localisation dans le système nerveux central. D’où la nécessité de développer de nouvelles molécules sélectives pour répondre à ces besoins. Ceci nous a conduit, lors de ce travail de thèse, à privilégier deux axes de recherches ciblant : Le récepteur V1A.Cette partie concerne la caractérisation des propriétés pharmacologiques d’un nouveau composé, le FE 201874. Ce composé, dérivé du F-180 a été présenté comme un agoniste sélectif du récepteur V1A humain à courte durée de vie. Les résultats de cette étude ont confirmé que le FE 201874 est un très bon ligand sélectif V1B/V1A et V2/V1A vis à vis des expériences de liaison et peu sélectif OT/V1A, ce composé ayant une affinité non négligeable pour le récepteur OT. Son caractère, agoniste V1A et antagoniste OT lui confère une sélectivité complète V1A pour toute approche fonctionnelle. La validation des résultats s’est faite également par des approches ex vivo et in vivo qui ont confirmé le caractère agoniste sélectif du FE 201874. Notre étude a permis donc à la caractérisation du premier agoniste sélectif du récepteur V1A chez le rat. Ce peptide sélectif serait particulièrement utile pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou pour les études pharmacologiques ayant pour but de mieux comprendre les rôles centraux de ces récepteurs dans les pathologies comportementales et les pathologies liées au stress. Le récepteur V1B Cette partie concerne la caractérisation des propriétés pharmacologiques et de marquage de ligands fluorescents dérivés de la d[Leu4,Lys8]VP, le premier agoniste sélectif du récepteur V1B, en vue d’étudier la distribution centrale des récepteurs V1B chez le rat. Les résultats obtenus ont montré que les 3 analogues testés sont des agonistes sélectifs V1A/V1B et V2/V1B et peu si ce n’est pas sélectif OT/V1B. Leur capacité à marquer les récepteurs V1B en système hétérologue de culture cellulaire et en culture cellulaire primaire a également été évaluée, démontrant que ces ligands fluorescents représentent d’excellents outils pour le marquage et l’étude de la localisation des récepteurs V1B. Ces ligands ont ensuite été utilisés sur coupes fraiches de cerveau de rat pour l’étude de la distribution des récepteurs V1B centraux dans les régions impliquées dans les différents processus comportementaux.… Advisors/Committee Members: Guillon, Gilles (thesis director), Meraihi, Zahia (thesis director).

Subjects/Keywords: Rcpg; Vasopressine; Pharmacologie; Polymorphysme génique; Anxiété; Dépression; Gpcr; Vasopressin; Pharmacology; Gene polymorphysim; Anxiety; Depression; 616

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APA (6^th Edition):

Marir, R. (2013). Caractérisation d’outils pharmacologiques pour l’étude des récepteurs centraux de la vasopressine : Characterization of pharmacological tools for the study of the central vasopressin receptors. (Doctoral Dissertation). Université Montpellier I. Retrieved from http://www.theses.fr/2013MON13525

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Marir, Rafik. “Caractérisation d’outils pharmacologiques pour l’étude des récepteurs centraux de la vasopressine : Characterization of pharmacological tools for the study of the central vasopressin receptors.” 2013. Doctoral Dissertation, Université Montpellier I. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2013MON13525.

MLA Handbook (7^th Edition):

Marir, Rafik. “Caractérisation d’outils pharmacologiques pour l’étude des récepteurs centraux de la vasopressine : Characterization of pharmacological tools for the study of the central vasopressin receptors.” 2013. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Marir R. Caractérisation d’outils pharmacologiques pour l’étude des récepteurs centraux de la vasopressine : Characterization of pharmacological tools for the study of the central vasopressin receptors. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Montpellier I; 2013. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2013MON13525.

Council of Science Editors:

Marir R. Caractérisation d’outils pharmacologiques pour l’étude des récepteurs centraux de la vasopressine : Characterization of pharmacological tools for the study of the central vasopressin receptors. [Doctoral Dissertation]. Université Montpellier I; 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013MON13525

Université de Sherbrooke

20. Lafrance, Mylène. Relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs couplés aux protéines G : NTS2 et APJ .

Degree: 2014, Université de Sherbrooke

URL: http://hdl.handle.net/11143/5396

► Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de classe A sont les cibles de plus de 25% des médicaments sur le marché et nombreux sont… (more)

▼ Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de classe A sont les cibles de plus de 25% des médicaments sur le marché et nombreux sont ceux impliqués dans le traitement de la douleur. Les enjeux dans les traitements de la douleur chronique est énorme puisque nombreux sont ceux qui ne répondent pas à la médication usuelle. La recherche de nouvelles avenues thérapeutiques est indispensable afin d’aider les patients dont le soulagement est limité. Le récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2) et le récepteur APJ de l’apéline sont deux RCPG qui pourraient être des cibles pour deux éventuels traitements contre la douleur. Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser des analogues synthétiques ciblant les récepteurs NTS2 ou APJ, examiner la distribution de ces récepteurs dans le cerveau, la moelle épinière et les ganglions spinaux pour ensuite déterminer leur implication dans la régulation du contrôle descendant au niveau spinal et supraspinal dans la région bulbaire rostro-ventrale (RVM) en conditions de douleurs aiguë et tonique. Nous avons observé que l’immunoréactivité du récepteur NTS2 était distribuée dans l’axe rostrocaudal de la substance grise périaqueductal (SGPA) et dans tous les noyaux de la RVM. Les résultats sont similaires avec l’anticorps anti-APJ démontrant que ces deux récepteurs sont impliqués dans le contrôle de la douleur. Aussi, les résultats en immunohistochimie dans la moelle épinière ont illustré la présence du récepteur APJ dans les laminae superficielles. Dans les ganglions spinaux, APJ colocalise dans les neurones substance P. Les résultats aux tests comportementaux avec administration intra-RVM d’analogues modifiés neurotensinergiques ont montré une analgésie impliquée par l’activation de NTS2 dans la RVM. L’analgésie provoquée par le récepteur NTS2 serait médiée via la relâche de sérotonine au niveau de la moelle épinière en conditions de douleurs aiguë et tonique. Les résultats en douleur tonique avec les analogues Apeline-13 modifiés en position carboxy-terminale illustrent que les modifications comportant les groupements 2-naphtalenalanine (2 Nal) et de l’acide aminoisobutyrique (Aib) permettent une plus forte analgésie générale, cependant nos expériences à ce jour ne nous permettent pas de statuer sur les différentes voies de signalisation activées dans ces conditions. La modélisation moléculaire pourrait nous aider davantage afin d’explorer les différentes caractéristiques des ligands biaisés. Ces études sur la relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs NTS2 et APJ dans la modulation de douleur ne sont qu’un début vers des nouveaux traitements contre la douleur. Advisors/Committee Members: Sarret, Philippe (advisor).

Subjects/Keywords: RCPG; NTS2; APJ; Analgésie; Inhibition descendante; Structure; GPCR; NTS2; APJ; Analgesia; Pain inhibition; Structure

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APA (6^th Edition):

Lafrance, M. (2014). Relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs couplés aux protéines G : NTS2 et APJ . (Doctoral Dissertation). Université de Sherbrooke. Retrieved from http://hdl.handle.net/11143/5396

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Lafrance, Mylène. “Relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs couplés aux protéines G : NTS2 et APJ .” 2014. Doctoral Dissertation, Université de Sherbrooke. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/11143/5396.

MLA Handbook (7^th Edition):

Lafrance, Mylène. “Relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs couplés aux protéines G : NTS2 et APJ .” 2014. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Lafrance M. Relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs couplés aux protéines G : NTS2 et APJ . [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Sherbrooke; 2014. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/11143/5396.

Council of Science Editors:

Lafrance M. Relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs couplés aux protéines G : NTS2 et APJ . [Doctoral Dissertation]. Université de Sherbrooke; 2014. Available from: http://hdl.handle.net/11143/5396

21. Tranchant, Thibaud. Variants A189V et N680S du récepteur humain de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) : caractérisation fonctionnelle et implications cliniques : Variants A189V and N680S of the human follicle-stimulating hormone (FSH) receptor : functional characterization and clinical involvement.

Degree: Docteur es, Sciences de la Vie et de la Santé, 2011, Université François-Rabelais de Tours

URL: http://www.theses.fr/2011TOUR3307

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La FSH est une hormone qui joue un rôle central dans la fonction de reproduction. De ce fait, elle est utilisée en assistance médicale à… (more)

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La FSH est une hormone qui joue un rôle central dans la fonction de reproduction. De ce fait, elle est utilisée en assistance médicale à la procréation (AMP) afin de recruter un pool de follicules et de l’amener jusqu'à l'ovulation. La FSH agit sur un récepteur spécifique (RFSH) qui active des voies de signalisation par l'intermédiaire des protéines G et des β-arrestines. L'étude in vitro d’un mutant et de variants du RFSH décrits chez l’homme nous a permis de mettre en évidence différents mécanismes conduisant à des biais de signalisation de ce récepteur. Ces altérations génétiques, en modifiant l'équilibre qui existe entre les différentes voies de signalisation activées par le RFSH, conduisent à des manifestations cliniques. En parallèle, nous avons mené une étude clinique sur le polymorphisme N680S du RFSH, qui nous a permis de confirmer et de prolonger les résultats de la littérature tout en corrélant les résultats obtenus in vitro à la signalisation des récepteurs N680 et S680. L’ensemble de nos résultats ouvre des perspectives pour le développement de nouvelles stratégies en AMP.

FSH is a hormone which is centrally involved in reproduction. For this reason, FSH is extensively used in in vitro fertilization (IVF) to recruit and lead a pool of follicle to ovulation. FSH acts on its cognate receptor (FSHR) which activates signaling pathways through the canonical G-protein pathways as well as through β-arrestin-dependent transduction mechanisms. In vitro studies of a mutant and of variants of the FSHR identified in patients allowed us to highlight different mechanisms leading to bias in the signaling pathways triggered by this receptor. These genetic alterations, by modifying the equilibrium that exists between the different signaling pathways activated by the FSHR, lead to clinical consequences. In parallel, we have carried out a clinical study centered on the N680S polymorphism of the FSHR. Our results confirm and extend previous studies from the literature while correlating the results we obtained in vitro with the functional consequences of the N680S polymorphism of the FSHR. Together, our results open new avenues for developing new strategies in IVF.

Advisors/Committee Members: Royère, Dominique (thesis director).

Subjects/Keywords: FSH; RCPG; SNP; Biais de signalisation; AMP; FSH; GPCR; SNP; Signaling bias; IVF

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APA (6^th Edition):

Tranchant, T. (2011). Variants A189V et N680S du récepteur humain de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) : caractérisation fonctionnelle et implications cliniques : Variants A189V and N680S of the human follicle-stimulating hormone (FSH) receptor : functional characterization and clinical involvement. (Doctoral Dissertation). Université François-Rabelais de Tours. Retrieved from http://www.theses.fr/2011TOUR3307

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Tranchant, Thibaud. “Variants A189V et N680S du récepteur humain de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) : caractérisation fonctionnelle et implications cliniques : Variants A189V and N680S of the human follicle-stimulating hormone (FSH) receptor : functional characterization and clinical involvement.” 2011. Doctoral Dissertation, Université François-Rabelais de Tours. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2011TOUR3307.

MLA Handbook (7^th Edition):

Tranchant, Thibaud. “Variants A189V et N680S du récepteur humain de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) : caractérisation fonctionnelle et implications cliniques : Variants A189V and N680S of the human follicle-stimulating hormone (FSH) receptor : functional characterization and clinical involvement.” 2011. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Tranchant T. Variants A189V et N680S du récepteur humain de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) : caractérisation fonctionnelle et implications cliniques : Variants A189V and N680S of the human follicle-stimulating hormone (FSH) receptor : functional characterization and clinical involvement. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université François-Rabelais de Tours; 2011. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2011TOUR3307.

Council of Science Editors:

Tranchant T. Variants A189V et N680S du récepteur humain de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) : caractérisation fonctionnelle et implications cliniques : Variants A189V and N680S of the human follicle-stimulating hormone (FSH) receptor : functional characterization and clinical involvement. [Doctoral Dissertation]. Université François-Rabelais de Tours; 2011. Available from: http://www.theses.fr/2011TOUR3307

22. Abbaci, Amazigh. Caractérisation fonctionnelle du récepteur de type 2 de la neurotensine dans la résistance à la mort cellulaire des lymphocytes B au cours de la Leucémie Lymphoïde Chronique : Functional characterization of neurotensin type 2 receptor in cell death-resistance of chronic lymphocytic leukemia B cells.

Degree: Docteur es, Immunologie - Oncologie, 2017, Limoges

URL: http://www.theses.fr/2017LIMO0029

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La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est caractérisée par une accumulation anormale de lymphocytes B matures. Les thérapies actuelles reposent sur l'utilisation d'inhibiteurs ciblant les kinases… (more)

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La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est caractérisée par une accumulation anormale de lymphocytes B matures. Les thérapies actuelles reposent sur l'utilisation d'inhibiteurs ciblant les kinases impliquées dans la voie du récepteur des cellules B (BCR), mais elles sont limitées par le niveau élevé de résistance à l’apoptose des cellules leucémiques. En effet, celles-ci échouent à éradiquer les cellules résistantes à l'apoptose, il est donc essentiel d'identifier d'autres voies de survie comme nouvelles cibles pour les thérapies anticancéreuses. La surexpression des récepteurs de surface couplés aux protéines G (RCPGs) entraîne une transformation cellulaire et joue ainsi un rôle essentiel dans les tumeurs malignes. Dans cette étude, nous montrons que le récepteur de la neurotensine de type 2 (NTSR2), un récepteur couplé aux protéines G, est un acteur essentiel dans les mécanismes de résistance à l'apoptose dans les cellules leucémiques. Le récepteur NTSR2 est surexprimé et constitutivement actif dans les cellules leucémiques, son activation dépend de son interaction avec le récepteur TrkB (Tropomyosin-related kinase B) et du recrutement des protéines Giα à la place de son interaction avec son ligand naturel, la neurotensine (NTS). L'interaction NTSR2-TrkB agit comme un oncogène conditionnel nécessitant le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), le ligand de TrkB, qui est fortement exprimé dans les cellules B leucémiques, contrairement à son ligand naturel la NTS. L'interaction NTSR2-TrkB active les voies de signalisation de survie, y compris les voies de Src et Akt, ainsi que l'expression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) et Bcl-xL (B-cell lymphoma-extra large). Néanmoins le récepteur TrkB seul ne protège pas les cellules B leucémiques d'une diminution drastique de la viabilité par apoptose lorsque NTSR2 est inactivé. L’ensemble de ces résultats suggèrent que l'interaction NTSR2-TrKB et l'activation soutenue des voies de signalisation dépendante de cette interaction constituent un mécanisme essentiel d’échappement à l'apoptose des cellules B leucémiques. Le ciblage du récepteur NTSR2 représente une stratégie prometteuse pour le traitement de cette pathologie.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by the abnormal accumulation of mature B lymphocytes. Current therapies for CLL rely on using kinase inhibitors targeting B-cell receptor (BCR) pathways, but they are limited by the high level of apoptosis-resistant B-CLL cells, which results in a high frequency of patient relapse. Because current therapies fail to eradicate these apoptosis-resistant cells, it is essential to identify alternative survival pathways as novel targets for anticancer therapies. Overexpression of cell-surface G protein-coupled receptors (GPCRs) drives cell transformation, and thus plays a critical role in malignancies. In this study, we show that neurotensin receptor 2 (NTSR2), a G-protein-coupled receptor, is an essential driver of apoptosis resistance in B-CLL. NTSR2 was highly expressed and…

Advisors/Committee Members: Jauberteau-Marchan, Marie-Odile (thesis director), Fauchais, Anne-Laure (thesis director).

Subjects/Keywords: Lymphocytes B leucémiques; RCPG; NTSR2; TrkB; Apoptose; B-CLL; GPCR; NTSR2; TrkB; Apoptosis; 616.99; 615.37

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APA (6^th Edition):

Abbaci, A. (2017). Caractérisation fonctionnelle du récepteur de type 2 de la neurotensine dans la résistance à la mort cellulaire des lymphocytes B au cours de la Leucémie Lymphoïde Chronique : Functional characterization of neurotensin type 2 receptor in cell death-resistance of chronic lymphocytic leukemia B cells. (Doctoral Dissertation). Limoges. Retrieved from http://www.theses.fr/2017LIMO0029

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Abbaci, Amazigh. “Caractérisation fonctionnelle du récepteur de type 2 de la neurotensine dans la résistance à la mort cellulaire des lymphocytes B au cours de la Leucémie Lymphoïde Chronique : Functional characterization of neurotensin type 2 receptor in cell death-resistance of chronic lymphocytic leukemia B cells.” 2017. Doctoral Dissertation, Limoges. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2017LIMO0029.

MLA Handbook (7^th Edition):

Abbaci, Amazigh. “Caractérisation fonctionnelle du récepteur de type 2 de la neurotensine dans la résistance à la mort cellulaire des lymphocytes B au cours de la Leucémie Lymphoïde Chronique : Functional characterization of neurotensin type 2 receptor in cell death-resistance of chronic lymphocytic leukemia B cells.” 2017. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Abbaci A. Caractérisation fonctionnelle du récepteur de type 2 de la neurotensine dans la résistance à la mort cellulaire des lymphocytes B au cours de la Leucémie Lymphoïde Chronique : Functional characterization of neurotensin type 2 receptor in cell death-resistance of chronic lymphocytic leukemia B cells. [Internet] [Doctoral dissertation]. Limoges; 2017. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2017LIMO0029.

Council of Science Editors:

Abbaci A. Caractérisation fonctionnelle du récepteur de type 2 de la neurotensine dans la résistance à la mort cellulaire des lymphocytes B au cours de la Leucémie Lymphoïde Chronique : Functional characterization of neurotensin type 2 receptor in cell death-resistance of chronic lymphocytic leukemia B cells. [Doctoral Dissertation]. Limoges; 2017. Available from: http://www.theses.fr/2017LIMO0029

23. Maurel, Benjamin. Etude de la régulation du répertoire exhaustif des récepteurs couplés aux protéines G murins dans un modèle de différenciation neuronale et adipocytaire. : The comprehensive murin G protein-coupled receptors repertoire studying in neuronal and adipocyte differentiation models.

Degree: Docteur es, Biologie cellulaire, 2010, Université Montpellier I

URL: http://www.theses.fr/2010MON1T029

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Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires. Ils contrôlent de nombreux processus physiologiques et leurs implications dans… (more)

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Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires. Ils contrôlent de nombreux processus physiologiques et leurs implications dans de nombreuses pathologies fait de cette famille une cible de près de 30% des médicaments. Cependant nombre d'entre eux sont orphelins et/ou possèdent des fonctions inconnues, constituant ainsi un réservoir important de cibles pharmacologiques.Afin de déterminer quelles peuvent être les applications thérapeutiques des RCPG, il faut être capable d'identifier les tissus dans lesquels ils s'expriment et ont des effets biologiques. Pour cela, nous avons développé une approche de PCR quantitative à haut débit permettant l'étude de l'ensemble des gènes codants les RCPG murin.Nous avons tout d'abord recherché tous les endoRCPG de souris et pour chacune des séquences identifiées un couple d'amorces a été synthétisé.Nous avons ensuite utilisé cette banque d'amorces dans deux modèles de différenciation cellulaire. La culture primaire de neurones granulaires du cervelet et une lignée de préadipocytes.Nous nous sommes appuyés sur l'hypothèse suivante : si l'expression d'un RCPG varie au cours d'un phénomène particulier, c'est qu'il est possiblement impliqué dans la régulation de celui-ci.Nous avons donc dans un premier temps identifié les endoRCPG dont l'expression variait au cours de la différenciation cellulaire. Dans un deuxième temps nous avons testé par des approches pharmacologiques et de biologie cellulaire l'implication de ces récepteurs dans la régulation des divers aspects de la différenciation cellulaire des modèles étudiés.

G protein-coupled receptors (GPCRs) constitute the largest family of membrane receptors and control numerous physiological processes. Accordingly, ~45% of drugs used to treat human pathologies target a GPCR. However, a number of GPCRs are orphans and/or involved in unknown functions, which makes GPCRs an attractive reservoir of pharmacological targets.To identify novel therapeutic applications of GPCR ligands, it is necessary to identify organs in which GPCRs are expressed and have biological effects. To that end, we developed a high-throughput, real-time PCR approach to quantify each and every murine GPCR transcripts. We first established a census of all endo-GPCRs, i.e. those GPCRs having an endogenous ligand, encoded in the murine genome. We then designed and validated a primer pair for each identified sequence.We used this primer collection in 2 models of cell differentiation, namely primary cultures of cerebellar granule neuroblasts and the preadipocyte 3T3-L1 cell line. Our basic premise in this approach is that changes in the expression levels of a GPCR in a given biological phenomenon is an indication that this GPCR might be functionally relevant to the biological process under study.We first focused on GPCRs whose expression changed during cellular differentiation, which enabled the identification of candidate GPCRs in this phenomenon. Using pharmacological and genomic tools, we tested the implication…

Advisors/Committee Members: Journot, Laurent (thesis director).

Subjects/Keywords: Rcpg; Adipocyte; Différenciation; Lipolyse; Lipogénèse; Neurone; Gpcr; Adipocyte; Differentiation; Lipolysis; Lipogenesis; Neuron

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APA (6^th Edition):

Maurel, B. (2010). Etude de la régulation du répertoire exhaustif des récepteurs couplés aux protéines G murins dans un modèle de différenciation neuronale et adipocytaire. : The comprehensive murin G protein-coupled receptors repertoire studying in neuronal and adipocyte differentiation models. (Doctoral Dissertation). Université Montpellier I. Retrieved from http://www.theses.fr/2010MON1T029

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Maurel, Benjamin. “Etude de la régulation du répertoire exhaustif des récepteurs couplés aux protéines G murins dans un modèle de différenciation neuronale et adipocytaire. : The comprehensive murin G protein-coupled receptors repertoire studying in neuronal and adipocyte differentiation models.” 2010. Doctoral Dissertation, Université Montpellier I. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2010MON1T029.

MLA Handbook (7^th Edition):

Maurel, Benjamin. “Etude de la régulation du répertoire exhaustif des récepteurs couplés aux protéines G murins dans un modèle de différenciation neuronale et adipocytaire. : The comprehensive murin G protein-coupled receptors repertoire studying in neuronal and adipocyte differentiation models.” 2010. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Maurel B. Etude de la régulation du répertoire exhaustif des récepteurs couplés aux protéines G murins dans un modèle de différenciation neuronale et adipocytaire. : The comprehensive murin G protein-coupled receptors repertoire studying in neuronal and adipocyte differentiation models. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Montpellier I; 2010. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2010MON1T029.

Council of Science Editors:

Maurel B. Etude de la régulation du répertoire exhaustif des récepteurs couplés aux protéines G murins dans un modèle de différenciation neuronale et adipocytaire. : The comprehensive murin G protein-coupled receptors repertoire studying in neuronal and adipocyte differentiation models. [Doctoral Dissertation]. Université Montpellier I; 2010. Available from: http://www.theses.fr/2010MON1T029

Université Paris-Sud – Paris XI

24. Borrull, Aurélie. Obtention et caractérisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs des endothélines, ETAR et ETBR, surexprimés dans de nombreux cancers et impliqués dans la progression tumorale : Production and characterization of monoclonal antibodies targeting endothelin receptors, ETAR and ETBR, overexpressed in many cancers and implicated in tumor progression.

Degree: Docteur es, Immunologie, 2015, Université Paris-Sud – Paris XI

URL: http://www.theses.fr/2015PA114820

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Il est admis que l’axe endothéline (endothélines ET-1, -2 et -3 et leurs RCPG ETAR et ETBR), participe à la progression tumorale. Alors qu’ETAR est… (more)

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Il est admis que l’axe endothéline (endothélines ET-1, -2 et -3 et leurs RCPG ETAR et ETBR), participe à la progression tumorale. Alors qu’ETAR est par exemple surexprimé dans le cancer de l’ovaire, ETBR l’est dans le mélanome. Cette surexpression, ainsi que l’implication d’ETA/BR dans la carcinogenèse, font de ces RCPG une cible tumorale pertinente. En raison de leurs forte spécificité, actions cytotoxiques variées, possibilités de couplage, les anticorps monoclonaux (AcM) sont des outils de choix en diagnostic et thérapie anti-cancéreuse. Cependant, on déplore actuellement l’absence d’AcM ciblant des RCPG sur le marché. Par une technique d’immunisation génique, 4 AcM anti-ETAR et 24 anti-ETBR ont été produits. Les résultats préliminaires obtenus avec les anti-ETAR sont prometteurs puisque ces AcM lient avec une haute affinité ETAR surexprimé dans des cellules CHO, l’un d’eux inhibant fortement la liaison du ligand. Mon travail de thèse s’est cependant concentré sur la caractérisation d’un anti-ETBR. Cet AcM reconnaît de façon spécifique et avec une forte affinité la conformation native d’ETBR surexprimé à la surface de cellules de mélanomes, suggérant l’existence d’une forme tumorale du récepteur. Suite à sa liaison aux cellules UACC-257 (lignée de mélanome), l’AcM se trouve internalisé. Dans ces cellules, malgré son incapacité à inhiber la liaison de l’ET, cet AcM inhibe l’activation de la voie PLC induite par le ligand et est également un fort inhibiteur de la migration due à l’activation de l’axe endothéline. Ces travaux soulignent l’intérêt de cet AcM comme outil diagnostique et thérapeutique dans le cas du mélanome.

It has been admitted that endothelin axis (endothelins ET-1, -2 and -3 and related GPCRs ETAR and ETBR) is involved in tumor progression. For instance, while ETAR is overexpressed in ovarian cancer, ETBR is in melanoma. This overexpression, as well as ETA/BR involvement in carcinogenesis, make these GPCRs a relevant tumor target. Because of their high specificity, various cytotoxic actions, possibilities of coupling, the monoclonal antibodies (mAbs) are useful tools in diagnosis and anti-cancer therapy. However, the absence of mAbs targeting GPCRs on the market is regrettable. Thanks to DNA immunization, 4 anti-ETAR mAbs and 24 anti-ETBR mAbs were produced. Preliminary results obtained with anti-ETAR are promising since these mAbs bind ETAR overexpressed in CHO cells with high affinity, one of them being a potent inhibitor of ligand binding. However, the aim of my PhD research works focused on the characterization of one anti-ETBR. This mAb specifically recognizes with high affinity the native conformation of ETBR overexpressed on the surface of melanoma cells, suggesting the existence of a tumor-specific receptor. Following its binding on UACC-257 cells (melanoma cell line), the mAb is internalized. In these cells, despite its inability to inhibit ET binding, this mAb is able to inhibit the ligand-induced activation of PLC pathway and display a potent inhibition of endothelin axis-induced…

Advisors/Committee Members: Couraud, Jean-Yves (thesis director), Robin, Philippe (thesis director).

Subjects/Keywords: Axe endothéline; RCPG; Cancer; Anticorps monoclonaux; Endothelin axis; GPCR; Cancer; Monoclonal antibodies

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APA (6^th Edition):

Borrull, A. (2015). Obtention et caractérisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs des endothélines, ETAR et ETBR, surexprimés dans de nombreux cancers et impliqués dans la progression tumorale : Production and characterization of monoclonal antibodies targeting endothelin receptors, ETAR and ETBR, overexpressed in many cancers and implicated in tumor progression. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Sud – Paris XI. Retrieved from http://www.theses.fr/2015PA114820

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Borrull, Aurélie. “Obtention et caractérisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs des endothélines, ETAR et ETBR, surexprimés dans de nombreux cancers et impliqués dans la progression tumorale : Production and characterization of monoclonal antibodies targeting endothelin receptors, ETAR and ETBR, overexpressed in many cancers and implicated in tumor progression.” 2015. Doctoral Dissertation, Université Paris-Sud – Paris XI. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2015PA114820.

MLA Handbook (7^th Edition):

Borrull, Aurélie. “Obtention et caractérisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs des endothélines, ETAR et ETBR, surexprimés dans de nombreux cancers et impliqués dans la progression tumorale : Production and characterization of monoclonal antibodies targeting endothelin receptors, ETAR and ETBR, overexpressed in many cancers and implicated in tumor progression.” 2015. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Borrull A. Obtention et caractérisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs des endothélines, ETAR et ETBR, surexprimés dans de nombreux cancers et impliqués dans la progression tumorale : Production and characterization of monoclonal antibodies targeting endothelin receptors, ETAR and ETBR, overexpressed in many cancers and implicated in tumor progression. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2015. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2015PA114820.

Council of Science Editors:

Borrull A. Obtention et caractérisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs des endothélines, ETAR et ETBR, surexprimés dans de nombreux cancers et impliqués dans la progression tumorale : Production and characterization of monoclonal antibodies targeting endothelin receptors, ETAR and ETBR, overexpressed in many cancers and implicated in tumor progression. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2015. Available from: http://www.theses.fr/2015PA114820

Université Paris-Sud – Paris XI

25. Wojciech, Stéfanie. The orphan 7TM protein GPR50 as a novel regulator of TGFβ signal transduction : La protéine à 7TM GPR50 : un nouveau régulateur de la voie de signalisation TGFβ.

Degree: Docteur es, Biochimie et biologie moléculaire, 2013, Université Paris-Sud – Paris XI

URL: http://www.theses.fr/2013PA11T084

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La protéine GPR50, qui fait partie de la famille des récepteurs de la mélatonine, est classée, avec une centaine d’autres protéines à sept domaines transmembranaires… (more)

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La protéine GPR50, qui fait partie de la famille des récepteurs de la mélatonine, est classée, avec une centaine d’autres protéines à sept domaines transmembranaires (7TM), dans la catégorie des récepteurs couplés aux protéines G hétérotrimériques (RCPG) orphelins, c’est-à-dire pour lesquels aucun ligand n’a pu être identifié. De plus en plus d’études montrent que les 7TM peuvent avoir des fonctions indépendantes d’un ligand. C’est le cas de GPR50 qui inhibe les fonctions du récepteur de la mélatonine MT1 en interagissant directement avec lui. Nous avons cherché à identifier d’autres partenaires associés à GPR50 en appliquant la technique de purification par affinité en tandem et avons mis en évidence son interaction avec un récepteur du facteur de croissance Transforming Growth Factor ß (TGFβ), le récepteur de type I (TβRI).Nous décrivons ici la formation d’un complexe entre GPR50 et le récepteur TβRI au niveau de la membrane plasmique, avec pour conséquence l’induction d’une activité constitutive du récepteur et des voies de signalisation en aval en l’absence de TGFβ, mais également en l’absence du récepteur TßRII qui est habituellement indispensable pour l’activation de TβRI par phosphorylation. Cette activité constitutive se traduit par la phosphorylation des protéines Smad2 et Smad3, leur intégration dans un complexe avec Smad4, la translocation du complexe dans le noyau et finalement l’activation de la transcription de leurs gènes-cibles. Nous avons décrypté les mécanismes moléculaires de cette activation constitutive en montrant que GPR50 entre en compétition, pour l’interaction avec TβRI, avec le régulateur négatif FKBP12, une protéine inhibitrice de l’activité basale du récepteur en l’absence de ligand. Nous avons identifié dans la queue intracytoplasmique de GPR50 un motif répétitif similaire à la séquence de FKBP12 impliquée dans son interaction avec TβRI , motif qui constitue la base moléculaire de cette compétition.Nous avons étudié les conséquences fonctionnelles de cette activation en surexprimant GPR50 de manière stable dans la lignée cellulaire MDA-MB-231, dérivée d’un cancer de sein. Nous avons observé dans ces cellules des effets pro-migratoires et anti-prolifératifs similaires à ceux causés par l’administration de TGFβ.En conclusion, ce travail décrit un nouveau mode d’activation du récepteur TβRI en l’absence de ligand, mais identifie également une nouvelle fonction indépendante d’un ligand pour le RCPG orphelin GPR50. En perspective de ce travail, nous allons essayer d’identifier des conditions biologiques où cette interaction pourrait prendre place afin de confirmer ces résultats dans un contexte plus physiologique.

During the last years, it became more and more accepted, that orphan G Protein coupled receptors (GPCRs) with a transmembrane spanning heptahelical core (7TM) can have ligand-independent functions. One of those 100 orphan GPCRs is GPR50, a 7TM protein with a long cytosolic domain. Recently, studies revealed ligand-independent functions for GPR50, where it has the capacity to…

Advisors/Committee Members: Jockers, Ralf (thesis director).

Subjects/Keywords: RCPG orphelin; GPR50; Voie de signalisation TGFβ; TβRI; Orphan GPCR; GPR50; TGFβ signaling; TβRI

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APA (6^th Edition):

Wojciech, S. (2013). The orphan 7TM protein GPR50 as a novel regulator of TGFβ signal transduction : La protéine à 7TM GPR50 : un nouveau régulateur de la voie de signalisation TGFβ. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Sud – Paris XI. Retrieved from http://www.theses.fr/2013PA11T084

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Wojciech, Stéfanie. “The orphan 7TM protein GPR50 as a novel regulator of TGFβ signal transduction : La protéine à 7TM GPR50 : un nouveau régulateur de la voie de signalisation TGFβ.” 2013. Doctoral Dissertation, Université Paris-Sud – Paris XI. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2013PA11T084.

MLA Handbook (7^th Edition):

Wojciech, Stéfanie. “The orphan 7TM protein GPR50 as a novel regulator of TGFβ signal transduction : La protéine à 7TM GPR50 : un nouveau régulateur de la voie de signalisation TGFβ.” 2013. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Wojciech S. The orphan 7TM protein GPR50 as a novel regulator of TGFβ signal transduction : La protéine à 7TM GPR50 : un nouveau régulateur de la voie de signalisation TGFβ. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2013. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2013PA11T084.

Council of Science Editors:

Wojciech S. The orphan 7TM protein GPR50 as a novel regulator of TGFβ signal transduction : La protéine à 7TM GPR50 : un nouveau régulateur de la voie de signalisation TGFβ. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013PA11T084

26. Lemel, Laura. Développement de la technologie des récepteurs couplés à un canal ionique pour la caractérisation fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : Development of the ion channel-couplées receptor technology for functional study of G protein couplées and receptor.

Degree: Docteur es, Biologie structurale et nanobiologie, 2018, Grenoble Alpes

URL: http://www.theses.fr/2018GREAV062

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Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont des protéines membranaires impliquées dans la communication entre cellules via des messagers circulants (hormones, neurotransmetteurs) ainsi que… (more)

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Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont des protéines membranaires impliquées dans la communication entre cellules via des messagers circulants (hormones, neurotransmetteurs) ainsi que dans la perception de notre environnement (vision, odorat, goût). Ils sont essentiels à de nombreuses fonctions physiologiques vitales (cardiaques,respiratoires...) et comportementales (relations sociales et affectives) et sont donc une cible thérapeutique de choix pour la découverte de nouveaux médicaments.Au sein de l'équipe Canaux, de l’Institut de Biologie Structurale, un biocapteur original a été créé se basant sur la fusion de ces RCPG avec un canal ionique (Kir6.2) appelé Ion Channel-Coupled Receptor (ICCR). Les changements conformationnels du récepteur induit par son activité (fixation de ligand, activation des protéines G) sonttraduits par le canal ionique en courant électrique aisément détectable par des techniques électrophysiologiques. Cette nouvelle génération de biocapteurs permet d'étudier en temps réel l’activité des RCPG par des techniques électrophysiologiques très sensibles.Le travail de thèse s’est principalement focalisé sur l’étude du récepteur de l’ocytocine (OXTR) impliqué dans l’accouchement, l’allaitement et le lien social. La technologie ICCR a été utilisée pour trois des projets de cette thèse. Le premier avait pour but l’étude des mécanismes moléculaires de la dépendance au cholestérol du récepteur del’ocytocine, et a ainsi permis d’identifier un nouveau mécanisme de régulation allostérique entre le cholestérol et la fixation des ligands. Un second projet a porté sur l’utilisation de ce biocapteur pour identifier de nouveaux types de ligands, plus spécifiques de certaines voies intracellulaires, appelés ligands biaisés. Enfin, un troisième projet a mis en relief l’effet de certains composés environnementaux sur les RCPG et a permis de mettre en avant de nouveaux récepteurs ciblés par ce type de composés.Pour terminer, un projet parallèle s’est porté sur l'étude de la formation de pores par des protéines bactériennes dépendantes des RCPG. Il s’agit des « pore-forming toxins » (PFTs) de la famille des hémolysines gamma, produitespar un des pathogènes humains les plus virulents, Staphylococcus aureus. Certaines de ces toxines sont capables de sefixer sur des RCPG très spécifiques, les récepteurs aux chimiokines, et ont donc un rôle important dans les infections virales et dans certaines pathologies cancéreuses. Les travaux ont notamment permis d’obtenir des informations nouvelles sur le mécanisme d’insertion de ces pores dans la membrane.

G protein-coupled receptors (GPCRs) are membrane proteins involved in communication between cells via circulatingmessengers (hormones, neurotransmitters) as well as in the perception of the environment (vision, smell, taste). Theyare essential for many physiological functions (cardiac, respiratory...) and behavioral (social and emotional responses)and therefore represent interesting therapeutic targets.Within the Channels team, at the Institute of Structural…

Advisors/Committee Members: Moreau, Christophe (thesis director).

Subjects/Keywords: Rcpg; Perturbateurs; Endocrinien; Protéines G; Cholesterol; Toxines; Gpcr; Disruptors; Endocrine; G proteins; Cholesterol; Toxins; 570

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APA (6^th Edition):

Lemel, L. (2018). Développement de la technologie des récepteurs couplés à un canal ionique pour la caractérisation fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : Development of the ion channel-couplées receptor technology for functional study of G protein couplées and receptor. (Doctoral Dissertation). Grenoble Alpes. Retrieved from http://www.theses.fr/2018GREAV062

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Lemel, Laura. “Développement de la technologie des récepteurs couplés à un canal ionique pour la caractérisation fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : Development of the ion channel-couplées receptor technology for functional study of G protein couplées and receptor.” 2018. Doctoral Dissertation, Grenoble Alpes. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2018GREAV062.

MLA Handbook (7^th Edition):

Lemel, Laura. “Développement de la technologie des récepteurs couplés à un canal ionique pour la caractérisation fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : Development of the ion channel-couplées receptor technology for functional study of G protein couplées and receptor.” 2018. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Lemel L. Développement de la technologie des récepteurs couplés à un canal ionique pour la caractérisation fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : Development of the ion channel-couplées receptor technology for functional study of G protein couplées and receptor. [Internet] [Doctoral dissertation]. Grenoble Alpes; 2018. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2018GREAV062.

Council of Science Editors:

Lemel L. Développement de la technologie des récepteurs couplés à un canal ionique pour la caractérisation fonctionnelle des récepteurs couplés aux protéines G : Development of the ion channel-couplées receptor technology for functional study of G protein couplées and receptor. [Doctoral Dissertation]. Grenoble Alpes; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018GREAV062

Université de Bordeaux I

27. Sellami Chakroun, Azza. Rôles fonctionnels de neuropeptides chez Drosophila melanogaster : développement d'outils génétiques et exemples d'études physiologique et comportementale : Functional implications of the tVTA in the control of mesencephalic dopamine systems.

Degree: Docteur es, Neurosciences, 2010, Université de Bordeaux I

URL: http://www.theses.fr/2010BOR14043

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Dans le but d’étudier le rôle fonctionnel des neuropeptides chez la drosophile, nous avons essayé d’utiliser le récepteur µ aux opioïdes (MOR) afin d’inhiber temporairement… (more)

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Dans le but d’étudier le rôle fonctionnel des neuropeptides chez la drosophile, nous avons essayé d’utiliser le récepteur µ aux opioïdes (MOR) afin d’inhiber temporairement la libération de neuropeptides. Cependant, quand nous l’avons exprimé dans les cellules endocrines produisant l’hormone adipokinétique (AKH), le récepteur MOR a présenté une activité constitutive empêchant tout contrôle dans le temps. Nous proposons d’utiliser les récepteurs RASSL (Receptors Activated Solely by Synthetic Ligands) développés chez les vertébrés. Ces récepteurs, activés uniquement par des ligands synthétiques, ont été modifiés afin qu’ils soient dénués d’activité constitutive. Afin de tester rapidement l’efficacité d’un récepteur RASSL inhibiteur chez la drosophile, nous avons cherché une alternative à la mesure des taux de tréhalose et de glycogène (démontrant la libération d’AKH) qui en plus d’être laborieuse produit des résultats variables. L’hormone GPA2/GPB5, récemment découverte, est particulièrement intéressante, en effet, elle semble avoir un rôle antidiurétique. Nous avons généré des lignées transgéniques exprimant la protéine Gal4 dans les cellules GAP2/GPB5 et nous avons montré que l’ablation génétique de ces cellules compromet la survie suggérant qu’elles pourraient représenter un bon système pour tester l’efficacité du RASSL inhibiteur. Ensuite nous nous sommes intéressés au contrôle de la libération du neuropeptide AKH qui a un rôle fonctionnel homologue à celui du glucagon des vertébrés. Malgré quelques résultats encourageants, nous n’avons pas pu confirmer le rôle inhibiteur de l’AstA sur la libération de l’AKH. Enfin nous nous sommes intéressés au réseau qui contrôle le comportement de cour. Nous avons généré des lignées transgéniques exprimant la protéine Gal4 sous la dépendance du promoteur potentiel du récepteur du neuropeptide SIFamide (SIFR) et nous avons démontré que ce neuropeptide contrôle le comportement de cour via son récepteur SIFR en agissant, du moins en partie, sur les neurones fruitless.

In order to study the functional roles of neuropeptides in Drosophila, I attempted to use the µ opioïd receptor (MOR) to temporarily inhibit liberation of neuropeptides. However, when expressed in the AKH (adipokinetic hormone) endocrine cells of Drosophila, MOR turned out to be constitutively active, making it impossible to use it as envisioned. Others have encountered and subsequently solved similar problems for the so-called RASSL (Receptors Activated Solely by Synthetic Ligands) in vertebrates. As the bioassay for testing release of AKH is cumbersome, time-consuming and variable, I searched for an alternative neuroendocrine system to test the efficiency of an inhibitory RASSL in Drosophila. The recently discovered GPA2/GPB5 seemed particularly attractive, as it is likely an antidiuretic hormone. Transgenic flies expressing Gal4 in the GPA2/GPB5 were produced and genetic ablation of these cells severely compromised survival, suggesting that this might indeed be good model system. Attempts so demonstrate a…

Advisors/Committee Members: Veenstra, Jan Adrianus (thesis director).

Subjects/Keywords: Drosophile; Neuropeptide; Rcpg; Akh; AstA; SIFamide; Sifr; Fruitless; Mor; Drosophila; Neuropeptide; Gpcr; Akh; AstA; SIFamide; Sifr; Fruitless; Mor

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APA (6^th Edition):

Sellami Chakroun, A. (2010). Rôles fonctionnels de neuropeptides chez Drosophila melanogaster : développement d'outils génétiques et exemples d'études physiologique et comportementale : Functional implications of the tVTA in the control of mesencephalic dopamine systems. (Doctoral Dissertation). Université de Bordeaux I. Retrieved from http://www.theses.fr/2010BOR14043

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Sellami Chakroun, Azza. “Rôles fonctionnels de neuropeptides chez Drosophila melanogaster : développement d'outils génétiques et exemples d'études physiologique et comportementale : Functional implications of the tVTA in the control of mesencephalic dopamine systems.” 2010. Doctoral Dissertation, Université de Bordeaux I. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2010BOR14043.

MLA Handbook (7^th Edition):

Sellami Chakroun, Azza. “Rôles fonctionnels de neuropeptides chez Drosophila melanogaster : développement d'outils génétiques et exemples d'études physiologique et comportementale : Functional implications of the tVTA in the control of mesencephalic dopamine systems.” 2010. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Sellami Chakroun A. Rôles fonctionnels de neuropeptides chez Drosophila melanogaster : développement d'outils génétiques et exemples d'études physiologique et comportementale : Functional implications of the tVTA in the control of mesencephalic dopamine systems. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université de Bordeaux I; 2010. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2010BOR14043.

Council of Science Editors:

Sellami Chakroun A. Rôles fonctionnels de neuropeptides chez Drosophila melanogaster : développement d'outils génétiques et exemples d'études physiologique et comportementale : Functional implications of the tVTA in the control of mesencephalic dopamine systems. [Doctoral Dissertation]. Université de Bordeaux I; 2010. Available from: http://www.theses.fr/2010BOR14043

28. Rossato, Maxime. La dilution isotopique en spectrométrie de masse MALDI-ToF pour la mesure d’interactions entre récepteurs couplés aux protéines G et ligands peptidiques : Isotopic dilution in MALDI-ToF mass spectrometry for measurement of interaction between G protein coupled receptors and peptidic ligands.

Degree: Docteur es, Ingénierie biomoléculaire, 2016, Montpellier

URL: http://www.theses.fr/2016MONTS007

► La dilution isotopique, SID pour « Stable Isotope Dilution », est une méthode largement utilisée pour la quantification de peptides et protéines en spectrométrie de… (more)

▼ La dilution isotopique, SID pour « Stable Isotope Dilution », est une méthode largement utilisée pour la quantification de peptides et protéines en spectrométrie de masse, généralement associée aux techniques d’ionisation ambiante. Les travaux de cette thèse sont donc consacrés à l’application de la méthodologie de la dilution isotopique (SID) en spectrométrie de masse par désorption/ionisation laser assistée par une matrice (MALDI) pour la mesure d’interaction récepteur/ligand en pharmacologie. En effet, un nombre important de pathologies mettent en jeu des récepteurs membranaires tels que les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) en interaction avec différents ligands, souvent peptidiques. En particulier, le récepteur V1A est impliqué dans l’activité vasoconstrictrice de l’hormone peptidique AVP (Arginine VasoPressine) et la contraction de cellules musculaires ainsi que dans certains comportements sociaux. Ce récepteur a été choisi comme modèle d’étude nécessitant le marquage par voie chimique du ligand Homo-HO-LVA (pour « Hydroxy Linear Vasopressin Antagonist »), sélectionné pour sa forte affinité envers le récepteur V1A afin d’introduire l’entité permettant le dosage en SID/MALDI. Cette méthodologie est mise en œuvre via la génération d’une liaison covalente de la matrice HCCA (4-hydroxy-α-cyanocinnamic acid), couramment utilisée pour l’analyse peptidique pour obtenir le peptide modifié (JMV4854) par acylation en position N-terminale. Le but est alors de tirer profit de l’utilisation conjointe de ce marquage et de la matrice neutre HCCE (4-hydroxy-α-cyanocinnamate de méthyle) pour la détection spécifique et sensible de composés jusqu’à des concentrations picomolaires. L’étape stratégique de quantification par dilution isotopique nécessite un étalonnage et une validation statistique avant de pouvoir passer à l’application pharmacologique. Celle-ci consiste à mesurer l’affinité du JMV4854 pour le récepteur V1A par des expériences thermodynamiques de mesure de constantes de dissociation (Kd) afin de déterminer par la suite des constantes de dissociation de molécules non marquées via des expériences de compétition. Un second modèle de récepteur, le CCKB-R (cholecystokinine B receptor), a ensuite été étudié pour valider la méthodologie de quantification. Devant le regain d’intérêt des laboratoires pharmaceutiques pour les expériences cinétiques de mesure de constantes de dissociation, il serait intéressant d’y appliquer cette méthodologie. Celle-ci présente un potentiel intéressant en tant qu’alternative aux méthodologies actuellement incontournables que sont la radioactivité et la fluorescence. Un second d’axe d’étude a été initié avec un marquage conçu pour diriger la fragmentation de peptides pour des mesures en spectrométrie de masse en tandem par ionisation Electrospray (ESI-MS/MS). Des modifications par introduction en position N-terminale des peptides d’une charge fixe ont été envisagées. Des études préliminaires (synthèse d’ions préformés par incorporation d’une entité pyridinium) ont montré un… Advisors/Committee Members: Enjalbal, Christine (thesis director).

Subjects/Keywords: Spectrométrie de masse; Dilution isotopique; Maldi; Pharmacologie; Rcpg; Peptide; Mass spectrometry; Isotopic dilution; Maldi; Pharmacology; Gpcr; Peptide

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Rossato, M. (2016). La dilution isotopique en spectrométrie de masse MALDI-ToF pour la mesure d’interactions entre récepteurs couplés aux protéines G et ligands peptidiques : Isotopic dilution in MALDI-ToF mass spectrometry for measurement of interaction between G protein coupled receptors and peptidic ligands. (Doctoral Dissertation). Montpellier. Retrieved from http://www.theses.fr/2016MONTS007

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Rossato, Maxime. “La dilution isotopique en spectrométrie de masse MALDI-ToF pour la mesure d’interactions entre récepteurs couplés aux protéines G et ligands peptidiques : Isotopic dilution in MALDI-ToF mass spectrometry for measurement of interaction between G protein coupled receptors and peptidic ligands.” 2016. Doctoral Dissertation, Montpellier. Accessed December 09, 2019. http://www.theses.fr/2016MONTS007.

MLA Handbook (7^th Edition):

Rossato, Maxime. “La dilution isotopique en spectrométrie de masse MALDI-ToF pour la mesure d’interactions entre récepteurs couplés aux protéines G et ligands peptidiques : Isotopic dilution in MALDI-ToF mass spectrometry for measurement of interaction between G protein coupled receptors and peptidic ligands.” 2016. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Rossato M. La dilution isotopique en spectrométrie de masse MALDI-ToF pour la mesure d’interactions entre récepteurs couplés aux protéines G et ligands peptidiques : Isotopic dilution in MALDI-ToF mass spectrometry for measurement of interaction between G protein coupled receptors and peptidic ligands. [Internet] [Doctoral dissertation]. Montpellier; 2016. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://www.theses.fr/2016MONTS007.

Council of Science Editors:

Rossato M. La dilution isotopique en spectrométrie de masse MALDI-ToF pour la mesure d’interactions entre récepteurs couplés aux protéines G et ligands peptidiques : Isotopic dilution in MALDI-ToF mass spectrometry for measurement of interaction between G protein coupled receptors and peptidic ligands. [Doctoral Dissertation]. Montpellier; 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016MONTS007

Université de Montréal

29. Benredjem, Besma. Identification des résidus essentiels à l’interaction du récepteur CXCR7 avec ses ligands SDF-1 et ITAC .

Degree: 2016, Université de Montréal

URL: http://hdl.handle.net/1866/13662

► Les chimiokines sont des petites protéines secrétées dont la fonction principale est la stimulation de la migration de cellules immunitaires vers différents organes et tissus.… (more)

▼ Les chimiokines sont des petites protéines secrétées dont la fonction principale est la stimulation de la migration de cellules immunitaires vers différents organes et tissus. Elles sont souvent impliquées lors des maladies inflammatoires, auto-immunes et des cancers. Ainsi, les chimiokines et leurs récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont la cible pharmacologique de plusieurs molécules, actuellement testées en essais cliniques. Nous avons pris comme modèle, lors de notre étude, le récepteur atypique CXCR7. Ce récepteur est dit atypique, car il ne signalise pas via la voie classique des protéines G, mais plutôt via la voie de la β-arrestine. CXCR7 est impliqué dans de nombreux cancers, favorise la progression métastatique et est un co-récepteur pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Cependant, aucune donnée sur son mode de liaison avec ses ligands CXCL11/ITAC et CXCL12/SDF-1 n’existe à date. Nous pensons que cette information est essentielle pour le développement efficace d’agonistes et d’antagonistes, et nous nous sommes intéressés à identifier les résidus essentiels à la liaison des deux ligands de CXCR7 et à son activation par ces derniers. Pour cela, nous avons créé une série de mutants par substitution ou délétion d’acides aminés de la partie N-terminale, des boucles extracellulaires et des domaines transmembranaires du récepteur. Nous avons testé leur marquage en surface cellulaire par cytométrie en flux, leur liaison des deux ligands par expériences de radio-liaison, et leur capacité à recruter la β-arrestine en réponse aux ligands par essais BRET. Les résultats obtenus ont permis d’identifier des résidus importants à l’interaction des systèmes CXCR7/SDF-1 et CXCR7-ITAC et suggèrent des modes de liaison à CXCR7 différents entre ITAC et SDF-1. Tout comme la liaison d’ITAC à son autre récepteur CXCR3, sa liaison à CXCR7 suivrait le mode conventionnel de liaison en deux étapes des récepteurs de chimiokines. Cependant, la liaison de SDF-1 à CXCR7 suivrait un autre mode de liaison, contrairement à sa liaison à son autre récepteur, CXCR4. Advisors/Committee Members: Heveker, Nikolaus (advisor).

Subjects/Keywords: CXCR7; RCPG; ACKR; ITAC; SDF-1; Interaction ligand/récepteur; Résidus chargés; Cancer; CXCR3; CXCR4; Charged residues; Interaction ligand/receptor

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APA (6^th Edition):

Benredjem, B. (2016). Identification des résidus essentiels à l’interaction du récepteur CXCR7 avec ses ligands SDF-1 et ITAC . (Thesis). Université de Montréal. Retrieved from http://hdl.handle.net/1866/13662

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Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Benredjem, Besma. “Identification des résidus essentiels à l’interaction du récepteur CXCR7 avec ses ligands SDF-1 et ITAC .” 2016. Thesis, Université de Montréal. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/1866/13662.

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MLA Handbook (7^th Edition):

Benredjem, Besma. “Identification des résidus essentiels à l’interaction du récepteur CXCR7 avec ses ligands SDF-1 et ITAC .” 2016. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Benredjem B. Identification des résidus essentiels à l’interaction du récepteur CXCR7 avec ses ligands SDF-1 et ITAC . [Internet] [Thesis]. Université de Montréal; 2016. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/1866/13662.

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Council of Science Editors:

Benredjem B. Identification des résidus essentiels à l’interaction du récepteur CXCR7 avec ses ligands SDF-1 et ITAC . [Thesis]. Université de Montréal; 2016. Available from: http://hdl.handle.net/1866/13662

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Université de Montréal

30. Guimond, Julie. Rôle de la protéine kinase C dans la désensibilisation hétérologue des récepteurs [bêta]₁-et [bêta]₂-adrénergiques .

Degree: 2004, Université de Montréal

URL: http://hdl.handle.net/1866/14206

Subjects/Keywords: Récepteurs adrénergiques; RCPG; Régulation croisée; PKC; Désensibilisation hétérologue

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APA (6^th Edition):

Guimond, J. (2004). Rôle de la protéine kinase C dans la désensibilisation hétérologue des récepteurs [bêta]₁-et [bêta]₂-adrénergiques . (Thesis). Université de Montréal. Retrieved from http://hdl.handle.net/1866/14206

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Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Guimond, Julie. “Rôle de la protéine kinase C dans la désensibilisation hétérologue des récepteurs [bêta]₁-et [bêta]₂-adrénergiques .” 2004. Thesis, Université de Montréal. Accessed December 09, 2019. http://hdl.handle.net/1866/14206.

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MLA Handbook (7^th Edition):

Guimond, Julie. “Rôle de la protéine kinase C dans la désensibilisation hétérologue des récepteurs [bêta]₁-et [bêta]₂-adrénergiques .” 2004. Web. 09 Dec 2019.

Vancouver:

Guimond J. Rôle de la protéine kinase C dans la désensibilisation hétérologue des récepteurs [bêta]₁-et [bêta]₂-adrénergiques . [Internet] [Thesis]. Université de Montréal; 2004. [cited 2019 Dec 09]. Available from: http://hdl.handle.net/1866/14206.

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Council of Science Editors:

Guimond J. Rôle de la protéine kinase C dans la désensibilisation hétérologue des récepteurs [bêta]₁-et [bêta]₂-adrénergiques . [Thesis]. Université de Montréal; 2004. Available from: http://hdl.handle.net/1866/14206

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