▼ This thesis presents statistical modelling approaches and analyses for the filtration function of the kidney in patients with cancer, using widely available clinical data. The filtration function of the kidney is reported as the glomerular filtration rate (GFR). Many clinical decisions, for example dose calculations for chemotherapy drugs, are based on a patient’s GFR. The most accurate way to determine a patient’s GFR involves costly, time-consuming, and consequently frequently unavailable methods. Therefore, GFR is commonly estimated using statistical models based on routine clinical data. Although these models are used in patients with cancer, most of them have been developed using data from non-cancer patients with impaired kidney function. Here we present a new statistical model for GFR in patients with cancer. We initially collected data from 2,579 patients managed at two cancer centres. Using regression modelling based on patient de- mographics and serum creatinine levels, a new model, CamGFR, was developed that is more accurate than other currently available models for GFR. Following this, data from a further 7,944 patients were collected across nine cancer centres. These data enabled the assessment of the impact of different creatinine measurement methods, such as standard- ising creatinine to isotope dilution mass spectrometry (IDMS). Given that the method for creatinine measurement affects the reported laboratory value, the CamGFR model was adjusted to allow use for creatinine, which was or was not IDMS standardised. Further analyses included the search for clinical correlates with renal function and assessment of whether such correlates can improve the estimation of GFR; the effect of treatment on GFR and esti- mated GFR; the examination of the effect of unstable creatinine on GFR estimation using longitudinal data; and a comparison of renal function between patients with and without cancer. In summary, this thesis presents results that may help improve the estimation of kidney function and thereby care for patients with cancer.

▼ ENGLISH SUMMARY : Glomerular filtration rate (GFR) is regarded as the best measure of kidney function. It can either be measured or estimated. This dissertation aims to provide a better understanding of GFR measurement in order to improve its performance and interpretation. It also aims to validate GFR estimation in local populations and to demonstrate the utility of simple adaptations of existing equations to improve estimation. On completion of a GFR measurement, various quality control (QC) checks are performed to ensure the accuracy of the result. However, this requires comparison with clearly defined reference ranges. In a study of healthy, potential kidney donors, reference data for two QC parameters were defined. In a study analysing the effect of measurement errors on GFR, the single-sample method was found to be the most robust technique overall, although for all methods measurement error was generally insignificant compared to expected biological variation in GFR. However, at low GFR values measurement errors were shown to affect all methods significantly. Errors in measurement of the doses were found to have the greatest impact on accuracy. Using nuclear medicine techniques 51Cr-ethylenediaminetetra-acetic acid (51Cr-EDTA) is the most commonly used and widely studied exogenous filtration marker. However, 99mTc-diethylenetriaminepenta-acetic acid (99mTc-DTPA) is gaining favour because of a few technical advantages it has over 51Cr-EDTA, its lower cost, and recent issues with the availability of 51Cr-EDTA. In response to a systematic review suggesting that GFR measurement from the plasma clearance of 99mTc-DTPA was inaccurate, a mini meta-analysis was performed that demonstrated excellent agreement between 51Cr-EDTA and 99mTc-DTPA clearance, thus supporting the use of 99mTc-DTPA as a reliable alternative. Where GFR cannot be routinely measured, it is frequently estimated using a creatinine-based equation. The use of any equation first requires validation in the population in which it will be used. In a study evaluating the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) and Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations in non-cancer, mixed ancestry adults, both equations were found to perform well. However, in a study that evaluated equations in adults with cancer, the GFR estimates were found to be biased and imprecise. This study highlighted the limitations of using estimated GFR for guiding management decisions in cancer patients. A further study evaluated 11 estimating equations in non-cancer and cancer populations of South African children. The accuracy of all estimates was poor, particularly in the cancer group. Given the extensive use of GFR estimates in South Africa, these findings have profound implications for their use in the management of children and adults with cancer in this country. Developing new equations for a specific population requires large datasets and incurs costs that are impractical in most middle- or low-income countries. A simpler alternative is to adapt… Advisors/Committee Members: Warwick, James Mathew, Davids, Mogamat Razeen, Stellenbosch University. Faculty of Medicine and Health Sciences. Dept. of Medical Imaging and Clinical Oncology. Nuclear Medicine..

▼ Objective: The aim of this study was to determine the prevalence of micro- or macroalbuminuria among type 1 and type 2 diabetic patients and to examine the relationship with diabetes control parameters: haemoglobin A1C (HbA1C), blood pressure (BP) and lipids. Design: Analytical cross-sectional study. Setting and subjects: The study consisted of 754 patients with either type 1 or type 2 diabetes mellitus, attending a diabetic clinic at the Kalafong Hospital in Pretoria, South Africa. Outcome measures: Micro- or macroalbuminuria and estimated glomerular filtration rate (eGFR). Results: Of all patients, 88.9% had HbA1C > 7%, and 81% had low-density lipoprotein (LDL) cholesterol ≥1.8 mmol/l. Overall prevalence of micro- or macroalbuminuria was 33.6%. Logistic regression revealed that HbA1C, duration of diabetes, systolic BP, male sex and triglycerides predicted microalbuminuria. Conclusion: The prevalence of micro- or macroalbuminuria in this study falls within the ranges of what has been previously reported in Africa. In all patients, HbA1C and duration of diabetes were the strongest predictors of microalbuminuria, and age was the strongest predictor of a low eGFR. Diabetes was poorly controlled, making the progression to end-stage renal failure a real concern in these patients. Advisors/Committee Members: Van Zyl, Danie G. (advisor), Rheeder, Paul (coadvisor).

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The starting time of renal replacement therapy (RRT) is a complicated issue, which is based on multiple factors including clinical, social and laboratory parameters. To help make decision on when to start hemodialysis in impending end stage renal disease (ESRD) patients, we investigated the clinical features of ESRD patients at the start of hemodialysis at a university hospital center in Korea. We retrospectively analyzed 409 ESRD patients who were newly started on hemodialysis treatment between January 2010 and December 2012. The most common cause of ESRD was diabetic nephropathy (48.7%), followed by biopsy-proven glomerulonephritis (11.7%). The mean eGFR at the start of hemodialysis, ranging between 5.59 – 7.82 ml/min/1.73m2 (except Nankivell equation), were significantly different according to different equations. The modified Cockcroft-Gault, the MDRD and the CKD-EPI equations showed significant correlations with all categories of chronic kidney disease complications. The main reasons to start hemodialysis were fluid overload (38.4%) and uremic symptoms (35.0%). DM patents were older and started dialysis at higher eGFR levels than non-DM patients (mean eGFR by the MDRD equation, 6.92 ± 3.63 vs 5.41 ± 2.91, p < 0.001). Hemodialysis was started in 59.2% patents through outpatient clinic or admission after outpatient clinic (OPD group), and in the remaining 40.8% patients via emergency department (ER group). In the ER group, hyperkalemia and metabolic acidosis were significantly more severe than the OPD group. We hope our study will provide valuable information on the clinical and laboratory characteristics of the patients at the time of hemodialysis initiation in our current practices.

신대체요법을 언제 시작해야 하는가?”란 물음에 답하는 것은 어려운 일이다. 신대체요법이 임박한 말기신장질환 환자에서 언제 투석을 시작할지에 대한 결정을 돕기 위하여, 본 연구에서는 한국 3차 의료기관에서 혈액투석 시작 시점에서의 말기신장질환 환자의 임상적 특징을 분석하고자 한다. 2010년 1월부터 2012년 12월까지 처음 혈액투석을 시작한 409명의 환자를 후향적으로 분석하였다. 말기신부전의 가장 흔한 원인은 당뇨병성신증 (48.7%) 였으며, 두 번째로 흔한 원인은 조직검사로 증명된 사구체신염 (11.7%)이었다. 혈액투석 시작 시점에서의 사구체 여과율은 5.59 ~ 7.82 ml/min/1.73m2 였다 (Nankivell equation 으로 계산한 사구체 여과율 제외). 이러한 사구체 여과율은 사구체 여과율 계산 공식을 어떤 것을 사용하는가에 따라 통계학적으로 유의한 차이가 있었다 (p ≤ 0.002). 다섯 가지의 사구체 여과율 공식 중에서, Modified Cockcroft-Gault 식, MDRD 식과 CKD-EPI 식이 만성신부전 합병증과 유의한 상관관계를 보였다. 특히 Modified Cockcroft-Gault 식의 경우 변동 계수 (CV; coefficient of variation)가 가장 작았으며, 이는 이 식이 본 연구의 환자들의 eGFR 값을 가장 재현성 있게 나타낸다는 것을 의미한다. 혈액투석을 시작하게 된 주된 이유는 부종 (38.4%), 요독 증세 (35.0%) 였다. 당뇨 환자는 비당뇨 환자에 비하여 더 나이가 많고, 투석 시작시 높은 사구체 여과율을 보였다. 59.2% 의 환자는 외래를 경유하여 혈액투석을 시작하였고, 40.8% 의 환자는 응급실로 내원하여 혈액투석을 시작하였다. 응급실로 내원하여 투석을 시작한 경우, 고칼륨혈증 및 대사성산증이 외래 내원하여 시작한 환자군에 비하여 더 심한 소견을 보였다. 현재 한국에서 행해지고 있는 혈액 투석 시작 시점에서의 말기신장질환 환자들의 임상적 특징 및 혈액검사 자료 등의 자료가 향후 투석 시작 시점을 결정하는데 유용한 정보가 되길 기대한다.

ABSTRACTS i LIST OF FIGURES iii LIST OF TABLES iv I. INTRODUCTION 1 II. METHODS 2 A. Patient selection 2 B. Laboratory data 2 C. Estimated glomerular filtration rate 2 D. Statistical analysis 3 III. RESULTS 4 IV. DISCUSSION 7 REFERENCES 10 FIGURES 12 TABLES 13 국문요약 19

Master

Advisors/Committee Members: 대학원 의학과, 201224111, 이, 민정.

▼  Many patients may present to Emergency Departments (ED) daily for a multitude of medical issues that may include chest pain, shortness of breath, nausea, vomiting, elevated troponin levels in the presence of CKD, abnormal serum BUN and creatinine levels, or an abnormal renal ultra sound. Troponin levels that are elevated within the presence of CKD with no other signs and symptoms is not concerning for ACS or MI, but for cardiovascular death and mortality. The purpose of this project was to develop, create and deliver an educational program designed to increase nursing knowledge of elevated troponin levels in the presence of Chronic Kidney Disease. A pre-&post-test design was developed and implemented to measure the nursing staff’s knowledge of elevated troponin levels in the presence of CKD. The educational program was designed as a pamphlet that provided information from the literature and relevant clinical experience about signs, symptoms and the diagnosis of CKD, signs & symptoms of Acute Coronary Syndrome, (ACS). Twenty-three nurses (25%) completed both the pretest with a mean score of 74.7% with total scores ranging from 40%-90%. Twenty-three nurses also (25%) also completed the post-test with a mean score of 76.5% with total scores that ranged from 50%-100% which helped to prove there was an overall increase in learning, therefore suggesting that nurses’ knowledge on the topic was improved. Recommendations and implications for APRNs are also discussed.

▼ Introduction: Currently, there are no accurate methods to assess kidney function in the setting of end stage liver disease (ESLD) prior to orthotopic liver transplantation (OLT). Traditional, proven, non-invasive measures, such as serum creatinine (sCr) are inaccurate secondary to reduced creatinine production. Consequently, renal function is underestimated and under-diagnosed resulting in inappropriate post-OLT management leading to further progression of renal disease. A more accurate assessment of renal function at the time of OLT beyond sCr would aid clinicians in identifying the subgroup of patients with baseline disease and allow for the selection of less nephrotoxic immunosuppressant regimens post-OLT. Cystatin C (Cys C), a low molecular weight cystine protease inhibitor, has been proposed as a reliable marker of kidney function in these patients because its production is independent of muscle mass. The objective of this study was to compare Cys C and traditional markers for estimating renal function in patients with ESLD undergoing OLT. It was hypothesized that Cys C will provide a more accurate measure of renal function when compared to traditional sCr based estimations. Methods: Adult non-fulminant patients’ waitlisted for OLT able to make at least 1 liter of urine per day and able to give informed consent were enrolled. Patients undergoing renal dialysis or listed for multiple organ transplants were excluded. Glomerular filtration rate (GFR) was measured by a 24-hour urine collection, and calculated from multiple sCr and Cys C based estimating equations pre-OLT and on post-OLT days 7, 30, 180 and 365. Pearson correlation was performed to compare GFR estimates at each visit and across visits. Mixed model regression analysis was performed to compare estimates across visits. Additionally, the coefficient of variation (CV) was utilized to describe the degree of variation amongst the data. Results: 43 subjects were enrolled and 18 included in the final analysis. Mean age 56.6 + 7.8 years, median MELD 20 (range 16 – 41). Indications for OLT varied. 100% of subjects completed the first visit pre-OLT with less completing the post-OLT visits from 61-83%. The percent of assessments collected was less than expected with 96%, 57%, 70%, 57% and 57% collected for visits 1 through 5 respectively. CysC and sCr based GFR estimates were associated at many time points with varying significance. There was a high degree of variability amongst the data. Conclusion: The lack of a gold standard GFR measure, a large percentage of incomplete or missing assessments and the high degree of variability within the data place doubt over the utility of our study findings in clinical practice. No new information or evidence that Cys C provides any advantage over the traditional sCr based estimations of GFR in patients with ESLD listed for OLT or OLT recipients was provided by our study. Additional studies are needed to identify more suitable measures or perhaps better ways to use the current estimates of GFR within this specific patient… Advisors/Committee Members: Succop, Paul (Committee Chair).

▼ Background: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) was associated with an increased risk of renal toxicity, resulting in proximal tubular dysfunction, proteinuria, and chronic kidney disease (CKD). However, TDF-related nephrotoxicity has not been studied in the context of end-state renal disease (ESRD). We hypothesized that TDF-induced toxicity mainly affected a subset of susceptible HIV-infected patients that led to faster progression to ESRD. Methods: Data was extracted from 12 clinical cohorts under the North American AIDS Cohort Collaboration for Research and Design study that carried out systematic ESRD validation from January 2000 to December 2009. Piece-wise log-linear mixed effects models were used to compare and contrast estimated glomerular filtration rate (eGFR) trajectories in TDF and other nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) therapy groups. A nested design was employed to identify risk factors associated with increased ESRD risk after TDF exposure. Results: Among the 19,653 patients, over 20% of high-risk individuals received less than two serum creatinine-based assessments of kidney function per year. For TDF users with baseline eGFR≥90, 60-89.9 and 45-59.9 mL/min/1.73m2, the annualized eGFR change decreased at -10.1% (p<-0.001), -9.9% (p<-0.001) and -27.2% (p<-0.001), respectively during the first 6 months after therapy initiation. In contrast, eGFR decreased at a slower rate or stabilized among alternative NRTI initiators during this period at rates of -5.9% (p<0.001), 0.7% (p=0.596) and 9.8% (p=0.027) for the same eGFR categories. For patients with baseline eGFR in ranges of 30-44.9 and <30 mL/min/1.73m2, eGFR change was non-significant at -14.0% (p=0.068) and -9.3% (p=0.617) per year, respectively among TDF initiators, whereas among alternative NRTI users, eGFR declined at -27.7% (p<0.001) and -31.2% (p<0.001) per year. Among TDF-exposed patients, black race was independently associated with 3.4 [95% CI: 1.2-9.6] times higher ESRD risk. Conclusion: Insufficient screening and monitoring of kidney function remains as an issue for clinical care of kidney diseases among HIV-infected patients. TDF-based therapies are associated with higher ESRD risks. TDF-induced toxicity mainly affects a small subset of susceptible individuals. Advisors/Committee Members: Abraham, Alison G (advisor).

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Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária

A incidência de lesões oncológicas em animais de companhia tem vindo a aumentar nos últimos anos, devido principalmente a uma maior longevidade dos mesmos. Consequentemente, cada vez mais, animais de companhia são submetidos a protocolos de quimioterapia. O uso de quimioterapia surge com intuito de induzir a remissão em neoplasias quimiossensíveis, mas também de forma paliativa, apresentando potenciais efeitos secundários nefastos, entre os quais surge a nefrotoxicidade. O rim é um órgão fundamental, no que toca à eliminação de xenobióticos. Esta eliminação pode acontecer por filtração glomerular, secreção, reabsorção e metabolização a nível tubular. Assim, compreende-se que, ligeiras e discretas alterações em qualquer uma das suas funções possam ter um papel relevante, no que toca à farmacocinética dos fármacos com eliminação/metabolização renal. A função renal deve ser sempre avaliada, previamente à realização de um protocolo quimioterápico, de modo a condicionar as doses, duração e escolha do fármaco ou mesmo a sua realização. Em Medicina Veterinária, esta avaliação é feita, na grande maioria das vezes, através da medição da concentração de ureia e creatinina séricas e densidade urinária. No entanto, estes parâmetros apenas se encontram alterados quando há perda de pelo menos 65-75% da massa renal funcional. Por outro lado, estudos em Medicina Humana evidenciam um aumento acentuado na prevalência de insuficiência renal em pacientes oncológicos sendo que, o seu diagnóstico precoce é cada vez mais importante para a instituição de uma terapêutica adequada de forma a diminuir a sua progressão. Este diagnóstico pode ser feito, através da avaliação da taxa de filtração glomerular (TFG), pela depuração de um marcador de filtração, sendo considerado hoje, tanto em Medicina Humana como em veterinária, o método mais preciso na avaliação da função renal. Com este projeto, pretende-se avaliar a função renal através da determinação da TFG através da depuração plasmática de creatinina exógena em cães submetidos a protocolos quimioterápicos. Foi escolhido este método uma vez que oferece resultados precisos, é pouco dispendioso, rápido e conveniente de medir na clínica de rotina do hospital escolar da FMV.

ABSTRACT - As pets live longer the incidence of oncological diseases have been increased in the last years. Consequently our pets are more and more submitted to chemotherapy protocols. The use of chemotherapy came to lead the mitigation of chemosensible neoplasias, but also in a palliatve way, presenting potential secondary effects, among them, the nephrotoxity. The kidney is a fundamental organ because it eliminates xenobiotics and this elimination can occur by glomerular filtration, secretion, reabsortion and tubular metabolization. So we can understand that light and discreet alterations in each of its functions can have a relevant role in the field of pharmacocinetic of the medicines with renal elimination/metabolization. The renal function must always be…

Advisors/Committee Members: Lourenço, Ana Mafalda Gonçalves Xavier Félix, Vicente, Gonçalo Eduardo Vítor.

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As diretrizes nacionais e internacionais de nefrologia e diabetologia recomendam que, em pacientes com diabete melito (DM), além da aferição anual da excreção urinária de albumina, seja realizada a estimativa da TFG por meio de equações que incluam a creatinina sérica. As equações mais empregadas e analisadas têm sido as dos estudos MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) e CKD-EPI (Chronic kidney Disease Epidemiology Collaboration). No entanto, algumas evidências demonstram um pior desempenho dessas equações em indivíduos com DM, com acentuada subestimativa da TFG. Este desempenho limitado parece estar relacionado a peculiaridades do paciente com DM, como a presença de hiperglicemia e hiperfiltração glomerular, mas também a limitações da própria creatinina como marcador pouco sensível e específico da TFG. O uso de novos marcadores endógenos com perfil mais próximo do ideal, como é o caso da cistatina C, tem se mostrado promissor, mas a sua acurácia ainda não foi adequadamente demonstrada no DM. O objetivo desse artigo foi analisar criticamente os métodos disponíveis de medida e de estimativa da TFG em pacientes com DM, enfatizando aspectos peculiares e possíveis interferentes.

The current guidelines of Nephrology and Diabetology recommend that in patients with diabetes mellitus (DM), along with the annual measure of urinary albumin excretion, the glomerular filtration rate (GFR) should be estimated using creatinine-based equations. The most frequently recommended equations were developed by the MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) and CKDEPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) studies. However, recent evidences show a worse performance of these equations in diabetic patients, with a significant underestimation of GFR. This limited performance seems to be related to the peculiarities of the patient with DM, such as the presence of hyperglycemia and glomerular hyperfiltration, but also due to the limitations in the sensitivity and specificity of serum creatinine as GFR marker. The use of new markers with closer–to-the ideal endogenous profile, like cystatin C, has shown promise, but its accuracy has not been yet adequately demonstrated in DM. The purpose of this article was to critically analyze the current available methods of measurement and estimation of GFR in patients with DM, emphasizing its peculiarities and possible interferences.

Advisors/Committee Members: Silveiro, Sandra Pinho.

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IntroduÃÃo - O envolvimento glomerular na esquistossomose mansÃnica està bem documentado, sobretudo naqueles pacientes com a forma hepatoesplÃnica da doenÃa. O objetivo deste estudo à investigar a ocorrÃncia de alteraÃÃes renais em pacientes com EHE, em especial, as alteraÃÃes tubulares. MÃtodos - Foi realizado estudo transversal com 20 pacientes com EHE, acompanhados em um ambulatÃrio de MaceiÃ, Alagoas, Brasil. Testes de acidificaÃÃo e concentraÃÃo urinÃrias foram realizados usando cloreto de cÃlcio (CaCl2) e DDAVP, respectivamente, e apÃs perÃodo de 12h de jejum e privaÃÃo hÃdrica. Foi quantificado na urina o biomarcador MCP-1. Foram calculados fraÃÃo de excreÃÃo de sÃdio (FENa), fraÃÃo de excreÃÃo de potÃssio (FEK), fraÃÃo de excreÃÃo de magnÃsio (FEMg), gradiente de transporte transtubular de potÃssio (TTKG) e transporte de Ãgua livre de solutos (TcH2O). O grupo de pacientes com EHE foi comparado com um grupo de 17 voluntÃrios sadios (grupo-controle). Resultados - A mÃdia de idade e a distribuiÃÃo de gÃnero foram similares entre os dois grupos. DÃfice de acidificaÃÃo urinÃria foi encontrado em nove pacientes com EHE (45%), que apresentaram pH urinÃrio > 5,5 apÃs o teste com CaCl2. A osmolaridade urinÃria foi significativamente menor entre os pacientes com EHE (588  112 vs. 764  165 mOsm/kg, P = 0,001), apÃs perÃodo de 12h de jejum e privaÃÃo hÃdrica. DÃfice de concentraÃÃo urinÃria foi encontrado em 85% dos casos de EHE. Os valores de MCP-1 foram mais elevados no grupo com EHE do que no grupo-controle (122  134 vs. 40  28 pg/mg-Cr, P = 0,01) e correlacionaram-se positivamente com os valores de microalbuminÃria e proteinÃria no grupo com EHE. Os valores de TcH2O foram menores nos pacientes com EHE (0,72  0,5 vs. 1,1  0,3, P =0,04). ConclusÃo - A EHE à associada a importantes alteraÃÃes renais. As principais alteraÃÃes encontradas foram dÃfice de concentraÃÃo e acidificaÃÃo urinÃria, evidenciando a ocorrÃncia da disfunÃÃo tubular. Houve tambÃm um aumento do MCP-1 urinÃrio, que parece ser um marcador de lesÃo renal mais sensÃvel do que a microalbuminÃria.

Background - The glomerular involvementin schistosomiasis is well documented, especially in patients with hepatosplenic disease. The aim of this study is to investigate the occurrence of renal abnormalities among patients with HSS, especially tubular disorders. Methods - This is a cross-sectional study with 20 consecutive patients with HSSfollowed in a medical center in MaceiÃ, Alagoas, Brazil. Urinary acidification and concentration tests were performed using calcium chloride (CaCl2) and DDAVP, respectively, and after a 12h period of water and food deprivation. The biomarker MCP-1 was quantified in urine. Fractional excretion of sodium (FENa+), fractional excretion of magnesium (FEMg++) and fractional excretion of potassium (FEK+), transtubular potassium gradient (TTKG) and solute free water reabsorption (TcH2O) were calculated by standard formulae. The HSS group was compared to a group of 17 healthy volunteers (control group). Results - Patient`s…

Advisors/Committee Members: Geraldo Bezerra da Silva JÃnior, Maria Eliete Pinheiro, Elizabeth de Francesco Daher.

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ABSTRACT Background - Kidney abnormalities are one of the main chronic complications of sickle cell disease (SCD). The aim of this study is to investigate the occurrence of renal abnormalities among patients with SCD. Methods - This is a cohort study with 26 SCD patients followed in a medical center in Fortaleza, CearÃ, Brazil. Urinary acidification and concentration tests were performed using calcium chloride (CaCl2), and after a 12h period of water and food deprivation. Fractional excretion of sodium (FENa), transtubular potassium gradient (TTKG) and solute free water reabsorption (TcH2O) were calculated. The SCD group was compared to a group of 15 healthy volunteers (control group). Aquaporin-2 (AQP2) and renal outer medullary K+ channels (ROMK) were quantified through exosomes search in urine. Results - Patient`s average age and gender were similar to controls. Urinary acidification deficit was found in 5 SCD patients (19.2%), who presented urinary pH > 5.5 after CaCl2 test. Urinary osmolality was significantly lower in SCD patients (355Â60 vs. 818Â202mOsm/kg, p=0.0001, after 12h period water deprivation). Urinary concentration deficit was found in all SCD patients (100%). FENa was higher among SCD patients (0.75Â0.3 vs. 0.55Â0.2%, p=0.02). The TTKG was higher in SCD patients (5.5Â2.5 vs. 3.0Â1.5, p=0.001), and TcH2O was lower (0.22Â0.3 vs. 1.1Â0.3L/day, p=0.0001). The search for AQP2 did not show significant difference between SCD patients and control group (102Â6.0 vs. 100Â7.2%, p=0.874), as well as for ROMK (172Â38 vs. 100Â25%, p=0.207). Conclusions - SCD is associated with important kidney dysfunction. The main abnormalities found were urinary concentrating and incomplete distal acidification defect. There was also an increase in the potassium transport and decrease in water transport, evidencing the occurrence of distal tubular dysfunction.

RESUMO IntroduÃÃo - AlteraÃÃes renais representam uma das complicaÃÃes crÃnicas principais da doenÃa falciforme (DF). O objetivo deste estudo à investigar a ocorrÃncia de alteraÃÃes renais em pacientes com DF. MÃtodos - Foi realizado estudo de coorte com 26 pacientes com DF acompanhados em um ambulatÃrio de Fortaleza, CearÃ, Brasil. Testes de acidificaÃÃo e concentraÃÃo urinÃrias foram realizados usando cloreto de cÃlcio (CaCl2) e apÃs perÃodo de 12h de jejum e privaÃÃo hÃdrica. Foram calculados fraÃÃo de excreÃÃo de sÃdio (FENa), transporte transtubular de potÃssio (TTKG) e transporte de Ãgua livre de solutos (TcH2O). O grupo de pacientes com DF foi comparado com um grupo de 15 voluntÃrios sadios (grupo controle). Os transportadores aquaporina-2 (AQP2) e canal de K+ apical (ROMK) foram quantificados pela pesquisa de exossomas na urina. Resultados - A mÃdia de idade e a distribuiÃÃo de gÃnero foi similar entre os dois grupos. DÃficit de acidificaÃÃo urinÃria foi encontrada em 5 pacientes com DF (19,2%), que apresentaram pH urinÃrio > 5,5 apÃs o teste com CaCl2. A osmolaridade urinÃria foi significativamente menor entre os pacientes com DF (355Â60 vs.…

Advisors/Committee Members: Elizabeth de Francesco Daher, SÃnia Leite da Silva.

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Os efeitos da suplementação de creatina sobre a função renal são debatidos intensamente na literatura científica. Os poucos trabalhos sobre o tema envolvendo humanos têm sido severamente criticados por apresentarem ausência de randomização, dosagens não uniformes de creatina, baixo poder estatístico e, sobretudo, ausência de marcadores padrão-ouro de função renal. Além disso, embora tenhamos mostrado recentemente que a suplementação de creatina não prejudica a função renal em sujeitos submetidos a treinamento aeróbio, a natureza desse tipo de atividade, bem como o habitual consumo de proteína dessa amostra, não permite que generalizemos nossos achados à população que mais utiliza creatina: praticantes de treinamento de força sob dietas ricas em proteína. Desta forma, foi conduzido um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com o objetivo de investigar os efeitos da suplementação de creatina e sua possível interação com o alto consumo de proteínas sobre a função renal, em praticantes de treinamento de força. Os sujeitos foram divididos aleatoriamente em 2 grupos: a) suplementação de creatina (20g/dia durante cinco dias e 5g/dia até o término do estudo) e b) placebo (dextrose). No período basal e após 12 e 24 semanas, os sujeitos tiveram acompanhamento do consumo alimentar, e foram analisados o clearance de 51Cr-EDTA, creatinina sérica, sódio e potássio séricos e urinários e microalbuminúria. Não foram encontradas diferenças significativas nas variáveis analisadas após 12 e 24 semanas. Demonstrando assim, a ausência de alteração da função renal decorrente da suplementação de creatina, em praticantes de treinamento de força recreacionais com consumo proteico >=1,2g/kg peso/dia

The effects of creatine supplementation on renal function are discussed extensively in the literature. Few studies on the topic involving humans have been severely criticized because of the absence of randomization, non-uniform doses of creatine, low statistical power and, above all, the absence of a gold standard markers of renal function. Furthermore, although we have recently shown that creatine supplementation does not impair renal function in subjects undergoing aerobic training, the nature of this type of activity, as well as the usual protein intake in this sample does not allow generalization of our findings to the population who consume creatine: practitioners of strength training with a high protein intake. Thus, we conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled study, in order to investigate the effects of creatine supplementation and its possible interaction with high protein intake on renal function in practicioners of strength training. The subjects were randomly assigned to 2 groups: a) creatine supplementation (20g/day during five days and 5g/day until the end of the study) and b) placebo (dextrose). At baseline and after 12 and 24 weeks, food intake, 51Cr-EDTA clearance, serum creatinine, sodium and potassium serum and urinary microalbuminuria was assessed. No significant differences were observed…

Advisors/Committee Members: Gualano, Bruno.

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Introdução: Rosiglitazone (RGL) é um ligante dos receptores PPAR e vem sendo usada no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 e nas doenças inflamatórias. Mas, RGL pode reduzir a filtração glomerular (FG), a carga excretada de sódio na urina (UVNa) e aumentar a expressão da Na+,K+- ATPase na medula renal. Então, RGL pode causar edema e insuficiência cardíaca congestiva. Entretanto, não tem sido reportado se RGL pode induzir insuficiência renal aguda (IRA). Objetivo: Verificar se a redução da FG causada pelo tratamento com RGL predispõe à IRA em ratos. Avaliar em condições basais e de vasoconstrição renal e se há diferenças entre ratos normocolesterolêmicos (NC) e hipercolesterolêmicos (HC). Métodos: A FG foi medida pelo clearance de inulina no 8º dia em ratos (~200g) NC e HC tratados ou não com RGL (48 mg/kg/dieta) na situação basal e durante a infusão endovenosa de Ang II (40 ng/kg/min). Além disso, a atividade da Na+,K+-ATPase foi avaliada em homogenato renal em outra série de animais. Resultados: Na situação basal, NC e HC apresentaram FG semelhante e o tratamento com RGL reduziu a FG apenas em NC de 0,78±0,03 para 0,50±0,05* ml/min/100g, *p<0,001. Apesar da redução da FG, a UVNa em NC+RGL não se modificou. Durante a infusão de Ang II, a FG de NC, HC e HC+RGL reduziu-se para o mesmo patamar de NC+RGL e um significante aumento da UVNa foi observada apenas em NC+RGL (NC= 3,32±0,88; NC+RGL=5,86±1,04*; HC= 2,63±0,43 e HC+RGL= 2,23±0,39 uEq/min, *p<0,01). Além disso, RGL induziu aumento na atividade da Na+,K+-ATPase em HC+RGL e não modificou em NC+RGL. Os valores expressos em M Pi/mg proteína.h-1 foram de 45±7 em NC, 43±5 em NC+RGL, 48±7 em HC e 64±4* em HC+RGL, *p<0,05. Analisando todos os resultados em conjunto, a redução da FG associada com a alta natriurese e ausência da modulação da atividade da Na+,K+-ATPase em NC+RGL sugerem lesão renal neste grupo. Conclusão: Os mecanismos de ação da RGL diferem de acordo com a condição metabólica. Então, RGL deve ser prescrita com cautela na ausência de hipercolesterolemia e requer a monitoração da função renal principalmente nas situações de vasoconstrição

Introduction: Rosiglitazone (RGL) is a ligand for PPAR used to treat type 2 Diabetes Mellitus and inflammatory diseases. However, RGL can reduce the glomerular filtration rate (GFR), urinary sodium excretion (UVNa) and increase the expression of Na+, K+-ATPase in renal medulla. Thus, RGL may induce edema and congestive heart failure. However, acute renal failure (ARF) provoked by RGL treatment has not been reported. Aim: To test whether reduced GFR by RGL may predispose to ARF at baseline and during a renal vasoconstriction state, and if the findings differ between normocholesterolemic (NC) and hypercholesterolemic (HC) rats. Methods: GFR was measured by inulin clearance on the 8th day in NC and HC rats (~200g) treated or not with RGL (48 mg/kg diet) at baseline and during intravenous infusion of Ang II (40 ng/kg/min). Furthermore, the Na+,K+- ATPase activity was determined in renal homogenates in other series of animals.…

Advisors/Committee Members: Helou, Claudia Maria de Barros.

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INTRODUÇÃO: A cistatina C sérica apresenta boa correlação com o ritmo de filtração glomerular (RFG) e não é influenciada pela função renal materna, podendo ser um bom marcador da função renal, especialmente na 1ª semana de vida. Porém, não há valores normais definidos para o período neonatal. OBJETIVO: Determinar a evolução dos níveis séricos da cistatina C (Cis) em recém-nascidos (RN) de termo saudáveis ao longo do 1º mês de vida. MÉTODOS: Estudo prospectivo. Inclusão: idade gestacional (IG) entre 37 e 41 6/7 semanas; peso de nascimento adequado para a IG; Apgar 1º min > 7; mães sem insuficiência renal, hipertensão arterial ou uso de drogas que interferissem com a função renal do feto. Exclusão: má-formação major ou renal; ausência de diurese nas primeiras 12 horas de vida ou diurese no 2° ou 3° dia < 1mL/kg/h; perda de peso > 10% até o 3º dia; pressão arterial elevada; insuficiência cardíaca ou renal, fototerapia, infecção, alteração da função tireoidiana ou uso de drogas vasoativas ou diuréticos. Dosagens laboratoriais: Cis (mg/L) por imunonefelometria e creatinina sérica (Cr) (mg/dL) pelo método de Jaffé, da mãe e do RN, no cordão umbilical (d0) e com 3 (d3), 7 (d7) e 28 (d28) dias. O clearance de creatinina foi estimado pela fórmula de Schwartz (mL/min/1,73m2). Comparação de médias pelo teste ANOVA one way para medidas repetidas e teste de Tukey. Análise de correlação pelo coeficiente de correlação de Pearson. Nível de significância=0,05. RESULTADOS: Preencheram os critérios de inclusão 35 RN e, destes, 14 foram excluídos. Foram analisados 21 RN. Mães: idade (média): 29,1 anos. Os RN apresentaram IG (mediana) de 39,4 sem e peso (média) de 3224 g; 57,1% eram do sexo masculino. A diurese (média) no 2° e no 3° dias foi 2,1 e 2,4 mL/kg/h, respectivamente, e a perda de peso máxima (média) foi 7,1% e ocorreu com 2 dias (mediana). Dos 21 RN, 17 (81%) receberam aleitamento materno exclusivo e 13 (61,9%) tiveram icterícia. Cis (média±dp): mãe: 1,00±0,20; RN: d0=1,70±0,26; d3=1,51±0,19; d7=1,54±0,15; d28=1,51±0,15. Cr (média±dp): mãe: 0,63±0,15; RN: d0=0,63±0,15; d3=0,48±0,16; d7=0,37±0,10; d28=0,26±0,05. Os valores de Cr não foram diferentes dos encontrados na literatura para RN de termo saudáveis. A Cr da mãe não foi diferente de d0, enquanto a Cis materna foi menor do que em d0 (p<0,001). A Cr no RN diminuiu com o tempo (d0xd3, p=0,007; d3xd7, p=0,002; d7xd28, p<0,001). A Cis diminuiu de d0 para d3 (p=0,004) e manteve-se estável após d3. A Cis e a Cr da mãe apresentaram correlação positiva. Houve correlação positiva entre Cis e Cr em d3 e d28. CONCLUSÕES: A Cis do RN, que ao nascimento foi maior do que a da mãe, reduziu-se até d3 e permaneceu estável até d28. A Cis e a Cr da mãe correlacionaram-se entre si. Em d3 e d28 houve correlação entre Cis e Cr do RN.

INTRODUCTION: Cystatin C (Cys) is a good marker of glomerular filtration rate (GFR), and is not affected by maternal renal function. OBJECTIVE: To determine the levels of Cys in healthy term newborns (NB), along the 1st month of life. METHODS: Cohort study.…

Advisors/Committee Members: Leone, Clea Rodrigues.

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INTRODUÇÃO: A cistatina C é uma proteína não glicosilada de baixo peso molecular que é produzida por todas as células nucleadas. A medida da concentração sérica (CS) de cistatina C tem sido aclamada como um marcador de função renal superior à medida da CS de creatinina. No presente estudo, avaliou-se a acurácia diagnóstica da proteína cistatina C em estimar mudanças no Ritmo de Filtração Glomerular (RFG) medido por 51Cr-EDTA, em análise longitudinal prospectiva de pacientes transplantados renais com tempo de transplante recente e tardio. Em uma fase inicial (Fase A), definimos a melhor estratégia metodológica para a realização do RFG por depuração plasmática de 51Cr-EDTA em receptores de enxerto renal utilizando a depuração renal de inulina como método padrão-ouro. MÉTODOS: Medidas simultâneas de depuração renal de inulina e de depuração plasmática de 51Cr-EDTA foram feitas em pacientes transplantados renais. A precisão do método de medida do RFG por 51Cr-EDTA foi avaliada em doadores após um ano de doação de rim. A análise de Bland&Altman foi empregada para avaliar a concordância entre os métodos. Em uma segunda fase, foram realizadas medidas das CS de cistatina C e de creatinina e do RFG por 51Cr-EDTA nos meses 1, 3, 6 e 12 de seguimento clínico do estudo em pacientes transplantados renais. A cistatina C foi dosada em amostras de soro, por técnica de imunonefelometria (N Latex Cystatin C kit - Dade Behring). A tendência da função renal foi obtida por Regressão Linear Simples. RESULTADOS: Na fase A, foram incluídos 44 pacientes transplantados renais e 22 doadores de rim com tempo de doação de 12,4 a 53,5 meses. A depuração de 51Cr-EDTA com amostras de sangue coletadas nos tempos 2, 4, 6 e 8 horas após injeção do radiofármaco apresentou forte correlação e alto grau de concordância com a depuração de inulina; uma estratégia única para todos os níveis de função foi estabelecida com amostras de sangue nos tempos 4 e 6 horas. Em uma segunda fase do estudo, oitenta e dois pacientes foram incluídos, com idade média de 43,4 ± 11,9 anos. A maioria era da raça branca (56%) e do sexo masculino (68%). No mês 1, a média do RFG por 51Cr-EDTA foi de 50,6 ± 17,3 ml/min/1,73m², e foi de 1,62 ± 0,65 mg/L para a CS de cistatina C e de 1,40 ± 0,62 mg/dL para a CS de creatinina. Na análise transversal, foi encontrada uma forte correlação entre o RFG e a medida de CS de cistatina C. Entretanto, na análise longitudinal do seguimento clínico a CS de cistatina C não estimou a tendência de mudança no RFG. CONCLUSÕES: A depuração plasmática de 51Cr-EDTA é uma medida precisa e acurada de RFG que pode ser utilizada em substituição à depuração renal de inulina, em pacientes transplantados renais. Medidas seriadas da CS de cistatina C não foram capazes de detectar mudanças no RFG em pacientes transplantados renais.

INTRODUCTION: Cystatin C is a nonglycosylated protein that is synthesized by all nucleated cells. The present study aimed to analyze the accuracy of serum concentration of cystatin C for detecting longitudinal change in glomerular…

Advisors/Committee Members: David Neto, Elias.

▼ A esquistossomose é uma doença crônica e debilitante que afeta cerca de 240 milhões de pessoas em todo o mundo e outras 700 milhões vivem em áreas endêmicas de países em desenvolvimento, o que tem sido um problema de saúde pública. Em 2009, havia 6.780.683 casos confirmados da doença no Brasil. A esquistossomose crônica pode levar a processos inflamatórios hepáticos graves, desencadear distúrbios renais e danos celulares que incluem o aumento do estresse oxidativo e a disfunção endotelial. Isto contribui para o surgimento da microalbuminúria, uma perda de proteínas que pode ser um preditor precoce de doenças cardiovasculares e renais. Neste estudo, foi investigado em 130 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica ou hepatointestinal a ocorrência de microalbuminúria, e sua correlação com o aumento dos níveis pressóricos. A função renal também foi avaliada utilizando biomarcadores (Cistatina C / Creatinina) e estimada através da medida da taxa de filtração glomerular. Os valores obtidos foram comparados com 40 pessoas (Grupo Controle) saudáveis, advindos das mesmas classes sociais. Por fim, foi investigado em ratos infectados pelo parasita Schistosoma mansoni, a elevação da pressão arterial, a ocorrência de proteinúria, o estresse oxidativo renal e o estresse oxidativo hepático. Dos 130 pacientes (grupo Schistosoma mansoni) avaliados, 14,6% (11 homens e 8 mulheres) apresentaram microalbuminúria (valores entre 30 e 300 mg / g de creatinina) em comparação ao grupo controle, que mostrou apenas 5 % (um homem e uma mulher) com microalbuminúria. Dos 19 pacientes que apresentaram microalbuminúria, 15 tinham esquistossomose hepatoesplênica, e 4 tinham esquistossomose hepatointestinal. A taxa de filtração glomerular renal e a pressão arterial aumentaram no grupo Schistossoma mansoni em relação ao Grupo Controle. O resultado obtido na avaliação da taxa de filtração glomerular com a Cistatina C sérica foi superior ao resultado obtido com a Creatinina sérica. No estudo realizado com animais, os ratos infectados pelo parasita Schistossoma mansoni tiveram aumento da pressão arterial e perda de proteína na urina em comparação ao grupo controle. Este processo foi mais intenso em animais infectados e tratados com sobrecarga de sódio. Os animais não infectados pelo parasita Schistossoma mansoni e que não foram tratados com a sobrecarga de sódio, não tiveram proteinúria, nem aumento dos níveis pressóricos. Todos os resultados obtidos permitem sugerir que a microalbuminúria pode ser utilizada como um novo marcador não invasivo para o diagnóstico precoce de hipertensão arterial e de glomerulopatia esquistossomótica. Advisors/Committee Members: Lima Filho, José Luiz de (advisor), http://lattes.cnpq.br/2834403735297272 (advisor).

▼ A doença renal crônica (DRC) caracteriza-se por perda irreversível e progressiva da função renal, definida por redução da taxa de filtração glomerular (TFG) ou alteração renal estrutural. É bastante prevalente no Brasil e no mundo e está associada a alta morbimortalidade por doença cardiovascular (DCV). Apesar de ser a principal causa de mortalidade, a DCV nestes pacientes com frequência é subdiagnosticada e subtratada. Estudos mostram que a prevalência de alterações cardíacas aumenta a medida que ocorre declínio da função renal. A forma mais frequentemente utilizada para estimar a TFG é através da dosagem sérica da creatinina. No entanto, a cistatina C tem se sobressaído como marcador mais fidedigno por apresentar vantagens em relação à creatinina, como por exemplo, não sofrer influência de massa muscular, sexo ou idade. Entretanto, estudos sugerem que a TFG calculada pela combinação das medidas da creatinina e da cistatina C é mais precisa do que as medidas isoladas. O uso combinado destes marcadores pode ser útil para distinguir melhor os estágios de disfunção renal e, desta maneira, identificar mais precocemente a necessidade de estudo ecodopplercardiográfico para detecção de alterações cardíacas subclínicas estruturais e funcionais. Objetivou-se realizar um estudo de corte transversal em pacientes com DRC em tratamento conservador avaliando a TFG estimada pela creatinina, cistatina C e combinação de ambas e suas associações com alterações cardíacas. Os pacientes foram classificados em estágios da DRC, de acordo com as diretrizes do Kidney Disease Impoving Global Outcomes e com a TFG estimada, utilizando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, através das medidas séricas da creatinina e da cistatina C. Para critério de comparação os pacientes classificados em estágios 3a, 3b e 4 foram considerados grupo 1 e os pacientes do estágio 5, grupo 2. As alterações ecodopplercardiográficas avaliadas incluíram: disfunção diastólica, disfunção sistólica, alterações de geometria do ventrículo esquerdo (VE) e disfunção valvar. Foram avaliados 140 pacientes, em um único centro de referência em nefrologia, por um período de 6 meses. Quando a TFG foi estimada pela cistatina C, observou-se associação inversa entre o grau de disfunção renal e a presença de alteração de geometria do VE (45,4% no grupo 1 e 87,5% no grupo 2, p = 0,028) e disfunção valvar (8,3% no grupo 1 e 50 % no grupo 2, p = 0,005). Essa associação não foi observada quando a TFG foi estimada pela creatinina ou pela combinação de creatinina e cistatina C. Não houve associação entre o grau de disfunção renal e a presença de disfunção diastólica e disfunção sistólica. Concluiu-se que a TFG estimada pela combinação de creatinina e cistatina C não foi 9 superior ao uso isolado dos marcadores em predizer alterações ecodopplercardiográficas em pacientes portadores de DRC em tratamento conservador. Advisors/Committee Members: MARKMAN FILHO, Brivaldo (advisor), VALENTE, Lucila Maria (advisor), http://lattes.cnpq.br/3717117699548097 (advisor).

▼ Einleitung Die exakte Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) trägt entscheidend zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Nierenerkrankungen bei. Die etablierten endogenen Biomarker Kreatinin und Cystatin C weisen einige Nachteile auf, sodass trotz intensiver Forschung der ideale Biomarker zur Bestimmung der Nierenfunktion noch nicht identifiziert werden konnte. Insbesondere in der älteren Bevölkerung ist die exakte Bestimmung jedoch unerlässlich für wichtige Therapieentscheidungen und die Verlaufsbeurteilung der chronischen Niereninsuffizienz. In den letzten Jahren kam das Beta-Trace Protein (BTP) als Alternative zu den etablierten Biomarkern auf. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zu überprüfen, ob BTP einen Vorteil bei der Be-stimmung der Nierenfunktion bei Personen über 70 Jahren liefert. Methodik Bei 566 Probanden der Berliner Initiative Studie (BIS) mit einem mittleren Alter von 78,5 Jahren erfolgte die Goldstandardbestimmung der GFR mittels Iohexol-Plasmaclearancemessung. Kreatinin, Cystatin C und BTP wurden im Serum analy-siert. Die statistische Auswertung erfolgte erstens durch eine Korrelationsanalyse, in der die gemessene GFR (mGFR) mit den Biomarkern sowie die Biomarker miteinander korre-liert wurden. Zweitens wurde in einem doppelt linearen logarithmischen Modell die Genauigkeit der Vorhersage der mGFR von BTP überprüft. Die Analysen fanden mit BTP alleine sowie in Kombination mit Kreatinin und Cystatin C statt. Das Modell wurde auf Alter und Geschlecht angepasst. Des Weiteren wurde die mGFR mit den Ergeb-nissen aus GFR-Schätzformeln (estimated GFR (eGFR)) verglichen. Subgruppenana-lysen fanden in schlanken und übergewichtigen Individuen sowie bei Individuen mit arterieller Hypertonie und Diabetes mellitus statt. Ergebnisse In der Korrelationsanalyse zeigte Cystatin C die höchste Korrelation mit der mGFR. In dem doppelt logarithmischen Modell konnte durch die Kombination der drei Biomarker die genaueste Vorhersage der mGFR (r2 = 0,83) getroffen werden, die Kombination aus Kreatinin und Cystatin C zeigte jedoch nur minimal schlechtere Ergebnisse (r2 = 0,82). BTP schnitt als alleiniger Biomarker am schlechtesten ab (r2 = 0,67). Im Ver-gleich der BTP-basierten eGFR-Schätzformeln erzielte die Inker-Formel die besten Ergebnisse. In den Subgruppenanalysen konnte ein minimaler Vorteil bei schlanken Individuen sowie Individuen mit Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie festgestellt werden. Schlussfolgerung BTP übertrifft in der Patientengruppe von Personen im Alter von 70 Jahren und älter die etablierten Filtrationsmarker Kreatinin und Cystatin C nicht und liefert keinen Vor-teil bei der Bestimmung der GFR. Insbesondere dem etablierten Cystatin C ist es nicht überlegen. Advisors/Committee Members: female (gender), N.N. (firstReferee), N.N. (furtherReferee).

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Background: Higher protein diets, especially from animal sources, have seen a rise in popularity due to potential metabolic. This may have consequences for kidney function particularly in rising middle class populations who are allocating more income towards meat. The objective of this systematic review and meta-analysis was to evaluate the effects of higher versus lower protein intake on glomerular filtration rate (GFR) in adult populations without renal impairment. Methods: Search strategies were developed and electronic databases searched: MEDLINE and EMBASE. Data were extracted up until June 3, 2015. The main outcome measure was GFR and a random effect model (Cochrane’s Review Manager Version 5.3) was used to pool mean differences in GFR values. Results: Database searches yielded 25 trials from 1914 articles that were eligible for analysis based on inclusion/exclusion criteria. 12 studies were randomized controlled trials and 11 studies were crossover trials. As a result of data presented, 2 crossover studies were treated as 4 trials to result in 25 total trials. A total of 810 subjects from 25 trials were included in this systematic review and meta-analyses. The age of participants was 24-62 years and their BMI was 21-36 kg/m2. Higher protein compared to lower protein-containing diets were associated with increased GFR values [mean difference (MD): 8.33 ml/min (95% CI 4.87 to 11.79), P < 0.00001] but this was less pronounced when assessing change from baseline GFR values [MD: 4.71 ml/min (95% CI 0.06 to 9.36), P = 0.05]. Moreover, significant heterogeneity was present and funnel plot asymmetry indicated potential publication bias in both meta-analyses. Conclusion: Higher protein diets were associated with increased GFR, however, these results were inconclusive due to significant heterogeneity and overestimation by random effect analyses. There is still no clear evidence that high protein diets negatively impact renal function in healthy populations.

Thesis

Master of Science (MSc)

Globally, the leading causes of mortality in industrialized countries are cardiovascular disease (CVD), stroke, and type 2 diabetes (T2D). Deaths from these chronic diseases now outpace deaths due to malnutrition. Being overweight and obese increases the risk of both morbidity and mortality from CVD, stroke, and T2D. Global rates of overweight and obesity have now reached ‘epidemic’ proportions and the World Health Organization has stated that, “… [a] global epidemic of overweight and obesity – ‘globesity’ – is taking over many parts of the world. If immediate action is not taken, millions will suffer from an array of serious health disorders.” Over the past 20-30 years, the popularity of higher protein energy restricted diets have grown due to the potential benefits regarding weight loss, appetite regulation, and maintenance of lean (muscle) mass. Additionally, the expansion of the global ‘middle-class’ has resulted in families allocating more income towards meat products as a primary protein source in their diet. A health…

Advisors/Committee Members: PHILLIPS, STUART, M., Global Health.

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Objetivo: O objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto da doença periodontal sobre a função renal em pacientes pré–dialíticos nos estágios 3, 4 e 5 da doença renal crônica (DRC). Metodologia: Dados demográficos, socioeconômicos e de história médica de 139 pacientes do Serviço Nefrologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) foram obtidos por meio de entrevista e análise de prontuário. Exames clínicos periodontais completos foram realizados por examinadores treinados e calibrados. Foram realizadas associações entre a condição periodontal e os diferentes estágios da DRC e com a taxa de filtração glomerular (TFG). Resultados: Ter periodontite grave aumentou em, aproximadamente, 2,8 e 3,4 vezes a chance de estar nos estágios 4 e 5 da DRC quando comparado a estar no estágio 3 (referência), respectivamente (p<0,05). Além disso, ter dois ou mais dentes com perda de inserção maior ou igual a 6mm aumentou em 3,9 vezes a chance de estar no estágio 5 da DRC (p<0,05). Com relação à TFG, tanto o fato de ter periodontite grave quanto o de apresentar dois ou mais dentes com perda de inserção maior ou igual a 6mm estiveram significativamente associados a uma menor taxa de filtração glomerular (p=0,02 e p=0,01, respectivamente). Conclusão: A doença periodontal aumenta a chance de piores desfechos renais em pacientes com DRC pré-dialiticos, mesmo quando ajustado para importantes confundidores.

Aims: The aim of the present study was to evaluate the impact of periodontal disease on renal function in pre-dialytic patients in stages 3, 4 and 5 of chronic kidney disease (CKD). Materials and Methods: Demographic, socioeconomic and medical history data of 139 patients from the Nephrology Service at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) were obtained through interview and clinical records. Complete periodontal clinical examinations were performed by trained and calibrated examiners. Associations between the periodontal condition and different stages of CKD, as well as with the glomerular filtration rate (GFR) were evaluated. Results: Severe periodontitis increased by 2.8 and 3.4 times the chance of being in stages 4 and 5 of CKD when compared to the reference (stage 3), respectively (p <0.05). In addition, having two or more teeth with clinical attachment loss ≥6mm increased by 3.9 times the probability of being in stage 5 of the CKD (p <0.05). Regarding GFR, severe periodontitis and having two or more teeth with clinical attachment loss ≥6mm were significantly associated with a lower glomerular filtration rate (p = 0.02 and p = 0.01, respectively). Conclusion: Periodontal disease increases the chance of worse renal outcomes in patients with pre-dialytic CKD, even when adjusted for major confounders.

Advisors/Committee Members: Fiorini, Tiago.

▼ Hemodialysis (HD) is the most common form of renal replacement therapy for end-stage renal disease. However, patients develop complications that are driven by HD-induced circulatory stress from rapidly removing large fluid volumes during HD, making various vascular beds vulnerable to ischemia. By assessing how HD-induced circulatory stress affects different organs, it may be possible to characterize the mechanisms behind these complications and evaluate therapeutic interventions. This thesis aims to explore how HD affects renal and hepatic blood flow and function using CT perfusion imaging. For this work, patients received either standard or cooled HD first in a two-visit, crossover study design, where imaging was performed before, during and after each HD session. Residual renal function is linked to improved clinical outcomes, yet characteristically declines upon HD initiation. In the first thesis project, we determined that renal perfusion deceases during HD, which could be an early manifestation of HD-mediated residual renal function loss. Although the liver normally clears endotoxin, increased circulating endotoxin levels have been found in HD patients. In the second thesis project, we showed that concurrent hepatic perfusion redistribution and decreased liver function during HD are likely responsible for increased circulating toxin levels. Dialysate cooling is a low-cost, feasible intervention that ameliorates HD-induced circulatory stress. In the first and second thesis projects, we found that cooling trended towards mitigating the drop in renal perfusion during HD and ameliorating the changes in liver perfusion and function during HD. If it were possible to accurately assess glomerular filtration rate (GFR) in HD patients, HD prescriptions could be adjusted in accordance with residual renal function to preserve remaining function. In the third thesis project, we extended the CT perfusion technique to measure GFR in HD patients, yielding physiologically realistic GFR values, thus demonstrating the feasibility of this approach in terms of reliability and accuracy. These findings help explain residual renal function loss and endotoxemia in HD patients, and showcases the protective potential of dialysate cooling. In addition, this work demonstrates the benefit of using CT perfusion as a functional imaging technique to further characterize and evaluate therapies for end-stage renal disease pathologies.

▼ Acute kidney injury (AKI) is a common and dreaded complication to severe illness and major surgery, with major impact on mor- bidity and mortality. The aim of this doctoral thesis was to increase the knowledge on renal pathophysiology and to explore potential interventions for treatment and prevention of AKI after cardiac surgery, liver transplantation and in early clinical septic shock. Patients and methods: Patients were studied in the intensive care unit (ICU) immediately after surgery, and in septic shock patients within 24 hours from admission to ICU. We studied the renal effects of a crystalloid (Ringers-acetate®) and a col- loid (Venofundin®) fluid as plasma volume expanders after uncomplicated cardiac surgery (paper I, n=30), renal pathophysiology and the renal effects of target mean arterial pressure (tMAP) after liver trans- plantation (paper II n=12, and II, respec- tively, n=10), and renal pathophysiology in early clinical septic shock (paper IV, n=8). Renal blood flow (RBF) and glomerular fil- tration rate (GFR) were measured by renal vein thermodilution and renal extraction of 51Cr-EDTA, respectively. In paper IV, RBF was measured by infusion clearance for para-aminohippurate (PAH). Results: RBF is increased by both crystalloid and colloid fluid when used as plasma volume expander after cardiac surgery, but due to hemodilution, neither of the fluids increases renal oxygen delivery (RDO2). The crystalloid-induced increase in GFR is associated with impaired renal oxygenation, which is not seen with the colloid. After liver transplantation, vasodilation of the efferent arterioles causes a renal vasodilation and a fall in GFR. Renal oxygen consumption (RVO2) is considerably in- creased early after liver transplantation, despite the lower GFR. The increased RBF seen after liver transplantation is not sufficient to meet the increased RVO2, result- ing in an impaired renal oxygenation. Early after liver transplantation, a tMAP of 75 mmHg, compared to 60 mmHg, improves RBF and GFR without impairing renal oxygenation. In early clinical septic shock, there is a fall in GFR and RDO2 caused by a constriction of renal afferent arterioles, ac- companied by a sodium reabsorption at a high oxygen cost, which together with the reduced RDO2 impairs renal oxygenation, causing renal tubular injury. Conclusions: Treatment of hypovolemia with a bolus dose of crystalloid fluid impairs renal oxygenation after uncomplicated cardiac surgery. In liver transplant recipients, renal function is severely reduced and renal oxygenation is impaired due to a high RVO2 not matched by a proportional increase in RDO2. In liver recipients, RBF and GFR are pressure-dependent due to the loss of renal autoregulation at a MAP < 75 mmHg. In early clinical septic shock, GFR and RDO2 are reduced because of renal vasoconstriction, causing impaired renal oxygenation and a tubular injury.

▼ These studies were performed to determine the effects of cyclooxygenase (COX) inhibition with nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) that were either COXnonselective (ibuprofen) or a preferential inhibitor of COX-2 (carprofen or etodolac) or a COX-2 selective agent (deracoxib) on renal function in euvolemic dogs and in dogs with extracellular fluid volume depletion. Plasma and urine biochemistries and urinary clearances of creatinine and para-aminohippuric acid were used to assess glomerular filtration rate (GFR) and renal plasma flow (RPF), respectively, in dogs with and without chronic administration of a 4 mg furosemide/kg body weight orally twice daily for 8 days. The effects of oral administration of ibuprofen (10 mg/kg once daily) and carprofen (2.2 mg/kg twice daily) and etodolac (12.5 mg/kg once daily) and deracoxib (3.5 mg/kg once daily) were compared utilizing a randomized crossover design. The results showed in dogs receiving furosemide, ibuprofen and carprofen had significant decreases in GFR but not RPF. The results of the first study revealed decreases in GFR when either NSAID was administered to dogs with volume-depletion induced by furosemide administration. The renal effects of the COX-nonselective and the preferential COX2 inhibitor were not significantly different. The results of the second study revealed that neither carprofen nor etodolac had a significant effect on RPF or GFR when administered alone. In dogs receiving furosemide, both carprofen and etodolac resulted in a significant, reversible decrease in GFR compared to placebo treatment. These results show when carprofen and etodolac were administered to dogs with volume-depletion it may be deleterious to renal function. The third study revealed a decrease in GFR when carprofen and etodolac and deracoxib were administered to dogs in combination with furosemide. The renal effects of the COX-nonselective, preferential COX-2 inhibitors and a coxib were similar. Using an NSAID of any type in dogs with extracellular fluid volume depletion may be deleterious to renal function.

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RATIONALE & OBJECTIVE: The association of estimated glomerular filtration rate (eGFR) at dialysis therapy initiation with mortality among dialysis patients has been greatly debated. However, we think it would be a reasonable idea to start dialysis early in high-risk patients with many comorbid conditions. We investigated predialysis comorbidities and adverse outcome preceding initiation of dialysis, and the association of predialysis comorbidities with estimated eGFR at dialysis initiation. STUDY DESIGN: Retrospective cohort study. SETTING & PARTICIPANTS: 1,038 incident dialysis patients who started maintenance dialysis between January 2010 and December 2015. Patients were assessed for comorbidity indicies when eGFR was < 20 ml/min/1.73m2 and followed up until dialysis initiation. PREDICTOR: Khan, Davies, Charlson comorbidity index. OUTCOMES: Predialysis adverse outcomes of cardiovascular event, infection requiring hospitalization, and cerebrovascular event, death from any cause. ANALYTICAL APPROACH: Comparisons of the comorbidity indicies and predialysis adverse outcomes were done by Cox regression model. Post-dialysis mortality was assessed by Cox proportional hazards model. RESULTS: During predialysis period, patients with higher comorbidities experienced more cardiovascular adverse outcome such as myocardial infarction or angina, and more infection event requiring hospitalization. Cox regression resulted hazard ratio (HR) of each risk groups to predialysis cardiovascular adverse events as follows: medium risk, 4.36 (95% Confidence Interval (C.I.) 1.71 – 11.14); high risk, 8.84 (95% C.I. 3.06 – 25.55), respectively (p < 0.001). After adjustment of age, sex, eGFR at dialysis initiation, and comorbidity index, HR for death after dialysis initiation in urgent group when compared with the planned dialysis group was 1.45 (95% C.I. 1.04-2.02, p = 0.029). LIMITATIONS: Single-center retrospective observational cohort study; Possible residual confounding; Insufficient death data. CONCLUSIONS: Patients with larger comorbidities experienced more adverse events during pre-RRT periods. Dialysis start should be individualized considering the comorbid conditions.

투석 개시 시점에서의 사구체여과율과 투석 환자 사망률의 연관성에 대해서는 여전히 논의의 여지가 있다. 그러나 저자들은 많은 동반 질환이 있는 고위험 만성콩팥병 환자에게서는 조기에 투석을 시작하는 것이 합리적이라고 생각한다. 따라서 만성콩팥병 추적 당시의 동반 질환과 추적기간동안 투석 전 발생하는 여러가지 합병증, 그리고 투석 시작 시점에서의 사구체여과율과의 연관성에 대하여 분석하였다. 본 연구는 후향적 코호트 분석 연구로, 2010년 1월부터 2015년 12월 사이에 유지투석을 시작한 1,038명의 투석환자를 대상으로 하며, 만성콩팥병 환자의 추적기간 중, 계산된 사구체여과율 20ml/min/1.73m2 미만시부터 동반 질환을 평가하고, 투석 개시까지 추적관찰 하였다. 응급으로 투석을 시작하게 되는 환자들의 경우 투석 개시 시점의 사구체여과율은 계획된 투석 환자들보다 높았다(7.99 ± 5.05 ml/min/1.73m2 vs. 5.91 ± 3.40 ml/min/1.73m2, p <0.001). 투석 전 추적기간동안, 동반 질환이 높은 환자는 심근경색 또는 협심증과 같은 심혈관계 부작용이 더 많이 발생하였으며, 입원이 필요한 감염 사례가 더 많았다. 특히, 과거 병력상 심부전, 금성심근경색의 병력 및 말초동맥폐색질환의 병력이 있는 고위험 만성콩팥병 환자의 경우, 투석 개시 시점까지의 추적기간도중 심혈관계 부작용이 많이 발생하였다. 또한, 이러한 동반질환들을 통계적으로 보정하더라도, 응급으로 투석을 시작하게 되는 경우에는 투석 후 사망률을 증가시킨다는 것을 확인할 수 있었다 (Hazard ratio 1.45, 95% 신뢰구간 1.04-2.02, p < 0.001). 즉, 계획된 투석 그 자체가 투석 후 사망률을 감소시키는 효과가 있음을 알 수 있었다.…

Advisors/Committee Members: 대학원 의학과, 201425686, 이, 민정.

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En réanimation, il n’existe pas de gold standard pour estimer le débit de filtration glomérulaire (DFG). Nous avons mesuré la clairance du iohexol chez 20 patients en insuffisance circulatoire aiguë (injection de 5 mL de iohexol et cinétique riche sur 24h). Les clairances urinaire et plasmatique étaient équivalentes ; la clairance plasmatique n’était pas influencée par le remplissage. Nous avons étudié la distribution de la clairance du iohexol chez 85 patients en insuffisance circulatoire aiguë. Quarante-et-un patients (48%) avaient un DFG < 30 mL.min-1, 29 (34%) entre 30 et 60mL.min-1, 10 (12%) entre 60 et 90mL.min-1, 4 (5%) entre 90 et 130 mL.min-1 et 1 (1%) > 130 mL.min-1. Nous avons mesuré les biomarqueurs lésionnels [TIMP-2].[IGFBP-7] juste avant, 6h et 24 h après un scanner injecté en réanimation; il n’y a pas eu d’augmentation significative des biomarqueurs, confortant l’hypothèse d’une toxicité négligeable des produits de contraste iodés en réanimation. En conclusion, le iohexol peut être considéré comme un gold standard pour l’estimation du DFG chez des patients en insuffisance circulatoire aiguë en termes de faisabilité, fiabilité et sécurité.

There is no gold standard for glomerular filtration rate (GFR) estimation in intensive care unit. We measured iohexol clearance in 20 patients experiencing acute circulatory failure (5 mL iohexol bolus, urine and blood-sample collections over 24h). Urinary and plasma clearances were equivalent; rapid fluid infusion did not influence plasma clearance. We studied iohexol clearance repartition in 85 patients experiencing acute circulatory failure. Forty-one (48%) had a GFR < 30 mL.min-1, 29 (34%) between 30 and 60mL.min-1, 10 (12%) between 60 and 90mL.min-1, 4 (5%) between 90 and 130 mL.min-1 and 1 (1%) > 130 mL.min-1. We measured lesion biomarkers [TIMP-2].[IGFBP-7], before, 6h and 24h after an injected computed tomography scan; there was no significant raise in the biomarkers. This result supports the hypothesis that contrast media are armless in intensive care units. To conclude, iohexol can be considered as a gold standard for GFR estimation in acute-circulatory-failure patients regarding feasibility, reliability and safety.

Advisors/Committee Members: Halimi, Jean-Michel (thesis director), Ehrmann, Stephan (thesis director).

▼ Introdução: a doença renal crônica constitui importante problema de saúde pública mundial. Contudo, pouco se sabe sobre suas características em nosso meio. Objetivo: identificar os fatores associados à doença renal crônica em pacientes internados em um hospital universitário. Método: foram selecionados, aleatoriamente, 386 pacientes que constituíram dois grupos: com e sem doença renal crônica. A doença renal crônica foi definida pela presença de diagnóstico médico ou antecedente pessoal. Os dados foram obtidos do prontuário do paciente. Foram comparados os grupos com e sem doença renal crônica e os hipertensos com e sem doença renal crônica, mediante as variáveis de estudo. Estimou-se a taxa de filtração glomerular (eTFG) dos pacientes sem doença renal a partir das equações Modification of Diet in Renal Disease abreviada (MDRD4) e Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Verificou-se a associação da eTFG <90 mL/min/1,73m², pela MDRD4, com dados biossociais e comorbidades. O nível de significância foi de p<0,05. Resultados: a amostra foi 50,5% homens, 64,4% brancos, 50,7% com companheiro e idade de 58,2±18,6 anos. Os pacientes com doença renal crônica se distinguiram daqueles sem a doença (p<0,05) em relação a: viverem com companheiro (59,8% vs 47,3%); idade mais elevada (65,8±15,6 vs 55,3±18,9 anos); menor frequência de fumantes (11,1% vs 29,7%); terem antecedente pessoal de hipertensão arterial (75,2% vs 46,3%), diabetes (49,5% vs 22,4%), dislipidemia (23,8% vs 14,9%), infarto agudo do miocárdio (14,3% vs 6,0%) e insuficiência cardíaca congestiva (18,1% vs 4,3%); evolução a óbito (12,4% vs 1,4%); e maior tempo de internação (11 (818) vs 9 (612) dias); além dos exames laboratoriais, exceto glicemia e perfil lipídico. A análise de regressão logística indicou associação independente da doença renal crônica com as seguintes variáveis (OR, odds ratio; IC, intervalo de confiança de 95%): idade (OR 1,019, IC 1,003-1,036); hipertensão arterial (OR 2,032, IC 1,128-3,660), diabetes (OR 2,097, IC 1,232-3,570) e insuficiência cardíaca congestiva (OR 2,665, IC 1,173-6,056). Os hipertensos com e sem doença renal crônica foram distintos (p<0,05) em relação a: possuíam companheiro (64,3% vs 50,7%); uso de maior número de medicamentos (4,0 (2,05,0) vs 2,0 (0,5 4,0)), não fumantes (9,9% vs 25%); terem antecedentes pessoais para diabetes (53,5% vs 36,4%) e insuficiência cardíaca congestiva (19,8% vs 7,0%); uso de medicamentos anti-hipertensivos (79,1% vs 66,4%,); tratamento com insulina (24,4% vs 7,0%); além dos exames laboratoriais, exceto glicemia, perfil lipídico e ácido úrico. Houve boa concordância da classificação da eTFG de pacientes sem doença renal crônica pelas equações MDRD4 e CKD-EPI (kappa 0,854). De acordo com a equação MDRD4, 54,4% tinham eTFG 90 mL/min/1,73m²; 37,7%, eTFG 60-89 mL/min/1,73m²; e 7,8%, eTFG <60 mL/min/1,73m². Pacientes com eTFG <90 mL/min/1,73m² se destacaram (p<0,05) por apresentar maior frequência de hipertensão arterial (63,3% vs 32,0%), diabetes (29,7% vs 16,3%) e dislipidemia… Advisors/Committee Members: Pierin, Angela Maria Geraldo.

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A cistatina C sérica tem sido apontada como um marcador de filtração glomerular. Neste trabalho realizamos a validação de um método específico e automatizado, a imunonefelometria, mensurando os níveis séricos de cistatina C através do nefelômetro da empresa Behring (BN II). O ensaio perfaz o intervalo de referência de 0.23-7.25 mg/L, até sete vezes acima dos limites considerados normais. A imprecisão intra e interensaio foram de 8,73% and 5,38% , respectively. A recuperação analítica de cistatina C após adição de controle foi entre 86,7 % e 98% (média 92,3%). A estabilidade da cistatina C a temperatura ambiente, sob refrigeração e sob congelamento foi testada. A perda mais significativa foi encontrada nas amostras armazenadas sob temperatura ambiente, onde foi perdido até 10% da concentração inicial. Nós encontramos CV de 14,79 % para sensibilidade analítica. Durante todo o processo nós comparamos os resultados com o controle de qualidade e obtivemos bons resultados. Depois destes testes, nós comparamos as correlações em 3 grupos de pacientes transplantados renais sob diferentes esquemas de imunossupressão (n=197) [azatioprina (n=36), micofenolato mofetil (n=131) ou sirolimus (n=30)], entre as equações de estimativa de filtração glomerular( Cockroft Gault, Nankivell e MDRD) e cistatina C sérica ou creatinina sérica. Nós concluimos que o ensaio nefelométrico cistatina C pode perfeitamente ser adequado à nossa rotina laboratorial e as correlações entre creatinina sérica e as diferentes equações de estimativa de filtração glomerular são melhores do que quando comparamos as mesmas à cistatina C nos 3 grupos independentemente da terapia imunossupressora utilizada.

Serum cystatin C has been suggested as a marker of glomerular filtration rate (GFR). We describe a validation of an automated and rapid particle-enhanced nephelometric immunoassay (PENIA) for measuring serum cystatin C on the Behring nephelometer (BN II). The assay covers the range 0.23-7.25 mg/L, up to seven times the upper limit of normal. The intra- and interassay imprecision are 8,73% and 5,38% , respectively. The analytical recovery by cystatin C addition between 86,7% and 98% (mean 92,3%). The estability of cistatyn C room temperature, refrigerator temperature and frozen temperature was tested. The higher lost was when we stored sample in a room temperature, when we can lost until 10% of initial concentration. We found CV of 14,79 % for analytical sensibility. During all the process we compare the results with a quality control and we obtained good results. After this validation, we have compared the correlation, in 3 different patients groups after renal transplant (n=197) were using different imunossupressors [azatioprine (n=36), micophenolic acid (n=131) or sirolimus (n=30), between glomerular filtration equations (Cockroft Gault, Nankivell and MDRD) and cystatin C or creatinine serum levels. We concluded cystatin C assay may be perfectly used in our laboratory and the correlation between serum creatinine and glomerular filtration equations are…

Advisors/Committee Members: David Neto, Elias.

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A ventilação mecânica (VM) tem sido recentemente associada ao desenvolvimento de falências orgânicas distais, como um fator contribuinte para a falência renal em pacientes com trauma e fator de risco para diálise e mortalidade em unidade de terapia intensiva (UTI). A estratégia ventilatória adotada pode influenciar estes efeitos. O objetivo do presente estudo é explorar a hipótese de que a estratégia de ventilação mecânica adotada pode influenciar na função renal. Delineamento: Randomizado, investigação animal experimental. Casuística: Ratos machos Wistar, anestesiados, paralisados e ventilados mecanicamente. Intervenção: Dois grupos com seis animais cada foram randomizados para receberem ventilação mecânica com volume corrente (VT) de 8ml/kg (VT8) ou 27ml/kg (VT27). Os parâmetros ajustados para grupo foram: a) VT 8ml/kg; Freqüência respiratória (FR) 60±7 rpm; pressão positiva expiratória final (PEEP) 3 cmH2O; Pico de pressão inspiratória (Pwap) 11.8±2 cmH2O; Pressão média de vias aéreas (Pawm) 6,33±0,22 e b) VT 27ml/kg; FR 30±5 rpm; PEEP 0 cmH2O; Pwap 22.7±4 cmH2O; Pawm 6,50±0,22. Mensurações e Resultados: O grupo VT27 apresentou redução significativa no clearance de inulina após 60 minutos de VM, indicando insuficiência renal aguda (0.6±0.05 ml/min/100g de peso corporal (PC)), e ainda mais acentuada após 90 minutos de VM (0.45±0.05 ml/min/100g de PC) comparada aos valores basais (0.95±0.07 ml/min/100g de PC), p<0.001. Nenhum dos dois grupos sofreram variações significativas em relação as variáveis hemodinâmicas e gasométricas. Conclusões: Observamos que o ritmo de filtração glomerular (RFG) mensurado pelo clearance de inulina é afetado pela estratégia de volume corrente empregado após 60 minutos de VM com 27ml/kg e caindo a valores mais baixo após 90 minutos de VM

Mechanical Ventilation (MV) has been recently associated with development of distal organ failure and it is also a contributor factor for renal failure in trauma patients, and risk factor for dialysis and mortality rate in intensive care unit. The ventilatory strategy adopted might be influenced this effect. The aim of the present study was to explore the hypothesis that mechanical ventilatory strategy may contribute to decreased renal function. Design: Randomized animal laboratory investigation. Subjects: Anesthetized, paralyzed, and mechanically ventilated male Wistar rats. Interventions: Two groups of six rats each were randomized to receive tidal volume of either 8ml/kg or 27 ml/kg. Ventilation strategies for the two groups were as follows: a) 8ml/kg; frequency 60±7 beats/min; positive endexpiratory pressure, 3.0 cm H2O; and peak inspiratory airway pressure (Pawp), 11.8±2 cm H2O; and b) 27ml/kg; frequency 30±5 beats/min; positive end-expiratory pressure, 0 cm H2O; and peak inspiratory airway pressure (Pawp), 22.7±4 cm H2O; Both groups with the same mean airway pressure (Pawm), 6,33±0,21 and 6,5±0,22, respectively. Measurements and main Results: Rats ventilated with high tidal volume (27ml/kg) presented significantly decreased inulin clearance after…

Advisors/Committee Members: Seguro, Antonio Carlos.

▼ A nicotina é o principal componente do tabaco e dos cigarros eletrônicos. A exposição crônica a nicotina, em quantidades semelhantes às atingidas pelo tabagismo humano, é responsável por piora da lesão renal aguda e da doença renal crônica. O gene klotho, predominantemente expresso no rim, foi descoberto após uma mutação insercional, com o surgimento de um fenótipo semelhante ao envelhecimento humano nos camundongos homozigotos para esse transgene. A proteína Klotho transmembrana tem ação de co-receptor do fator de crescimento fibroblástico 23 (FGF-23) e sua forma secretada atua em diversas vias intracelulares e em órgãos a distância. A deficiência de Klotho ocorre no envelhecimento, em situações que levam a lesão renal aguda e na doença renal crônica. A expressão reduzida de Klotho também agrava lesão renal aguda e participa da progressão da doença renal crônica, enquanto o seu aumento, ou a sua reposição, protegem dos processos inflamatórios e do estresse oxidativo. Neste estudo, objetivamos avaliar os efeitos renais, hemodinâmicos e sobre a expressão de Klotho da exposição crônica a nicotina e quais os efeitos dessa exposição nos animais haploinsuficientes para o transgene klotho (Kl+/-). Utilizamos para estas avaliações camundongos Kl+/- e seus controles wild type (Kl+/+), que foram expostos a nicotina (200 mcg/mL) ou veículo (sacarina 2%) diluídos em água por 28 dias. Ao final do estudo foram avaliados diurese, eletrólitos plasmáticos e urinários, ureia, aldosterona, ADH, FGF-23 e PTH intactos plasmáticos, expressão protéica renal de Klotho, alfa7-nAchR, NHE3, ENaC, NKCC2, AQP2, e-NOS, VEGF, MnSOD e renina, expressão genica renal de klotho, interleucinas, TBARS e GSH em tecido renal, taxa de filtração glomerular por FITC-inulina, pressão arterial e frequência cardíaca invasivas, sensibilidade baroreflexa e modulação autonômica cardíaca e periférica por análise espectral. Após a exposição a nicotina, os animais Kl+/+ apresentaram redução da expressão renal da proteína e do RNAm de Klotho e uma tendência a aumento dos níveis plasmáticos de FGF-23, associados a uma queda da diurese e da taxa de filtração glomerular, sem alteração dos níveis de ADH. Esses animais Kl+/+ também apresentaram aumento da sensibilidade barorreflexa em resposta ao nitroprussiato e um predomínio da modulação simpática cardíaca, com redução da expressão renal dos alfa7-nAchR. Os animais Kl+/- tiveram níveis renais ainda menores de Klotho após a exposição a nicotina, com aumento de TBARS, IL-6, uréia e aldosterona em relação aos Kl+/- não expostos. A diurese, a taxa de filtração glomerular e a expressão dos alfa7-nAchR não se reduziram e não houve aumento da sensibilidade barorreflexa após exposição a nicotina, com um predomínio da modulação parassimpática cardíaca, nesses animais Kl+/-. A ingesta hídrica, a pressão arterial e a frequência cardíaca foram semelhantes entre os 4 grupos. A proteinúria foi maior nos animais Kl+/- do que nos animais Kl+/+ após a exposição a nicotina. Podemos concluir que a exposição crônica à nicotina reduz a… Advisors/Committee Members: Andrade, Lucia da Conceição.

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A hipertensão arterial sistêmica essencial é um importante fator de risco para o desenvolvimento da doença renal crônica. A monitorização acurada da função renal, que se traduz pela estimativa da taxa de filtração glomerular e pela determinação da microalbuminúria, é fundamental para garantir uma avaliação adequada dos pacientes hipertensos. A cistatina C tem sido proposta com um marcador alternativo da filtração em relação à creatinina. O presente estudo foi conduzido com o objetivo de avaliar o uso da cistatina C na identificação do comprometimento renal precoce em pacientes com hipertensão primária e avaliar a associação entre as equações baseadas na cistatina C com outros marcadores conhecidos da taxa de filtração glomerular (TFG). Para tanto, foi desenvolvido um estudo transversal com 199 pacientes não-diabéticos com hipertensão arterial. Para avaliação da função renal, foram medidosa creatinina sérica, a microalbuminúria de 24h e os níveis de cistatina C sérica. A TFG foi estimada de acordo com o clearance de creatinina (CrCl), com equações baseadas na cistatina C (fórmulas de Larsson e Levey), com as equações Cockcroft-Gault (C-G) e MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) abreviada. A MDRD foi utilizada como método de referência, de acordo com as recomendações da KDIGO e da NKF-K/DOQI. As médias dos parâmetros séricos encontradas foram estatisticamente menores em normoalbuminúricos em comparação aos microalbuminúricos. A cistatina C sérica foi significantemente maior nos microalbuminúricos (1,070,48 mg/L) que nos normoalbuminúricos (0,860,17; p<0,001). Análises de regressão logística mostraram que os valores de cistatina C >0,95 mg/L estavam fortemente associados com a presença de microalbuminúria (OR=3,2; 95% CI, 1,40-7,42; p=0,006). Dentre as estimativas da TFG, diferenças significativas entre normoalbuminúricos e microalbuminúricos foram encontradas nas fórmulas de C-G, Larsson e Levey. Os melhores coeficientes de correlação foram observados entre MDRD com as fórmulas C-G (r=0,66) e Levey (r=0,88)(p<0,001). A diferença média, calculada de acordo com a análise de Bland- Altman, entre a equação MDRD e a fórmula de Levey, foi de -1,3 mL/min/1,73m2 e os limites de concordância (95%) atingidos foram de -24,1 e 21,4 mL/min/1.73 m2. Os resultados do estudo indicam que o nível de cistatina C sérica é de valor clínico para detectar leves reduções e danos precoces em pacientes com hipertensão essencial. Apesar de a equação MDRD não ter demonstrado diferença entre normo e microalbuminúricos, as equações baseadas na cistatina C, principalmente a fórmula de Levey, comparadas a outros marcadores tradicionais, podem fornecer ao clínico uma medida disponível e confiável da TFG em pacientes hipertensos, especialmente quando há suspeita de doença renal.

Essential hypertension is an important risk factor for the development of chronic kidney disease. Accurate monitoring of kidney function, which is the estimation of glomerular filtration rate and determination of the presence of microalbuminuria, is mandatory in order…

Advisors/Committee Members: Marcos Gomes Bastos, Natalino Salgado Filho, Aluízio da Costa e Silva, Gustavo Barcelos Barra, Francisco de Assis Rocha Neves.