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Université de Montréal

1. Mashtalir, Nazar. Regulation of BAP1 tumor suppressor complex by post-translational modifications .

Degree: 2014, Université de Montréal

Le régulateur transcriptionnel BAP1 est une déubiquitinase nucléaire (DUB) dont le substrat est l’histone H2A modifiée par monoubiquitination au niveau des residus lysines 118 et 119 (K118/K119). Depuis les dernières années, BAP1 emerge comme un gene suppresseur de tumeur majeur. En effet, BAP1 est inactivé dans un plethore de maladies humaines héréditaires et sporadiques. Cependant, malgré l’accumulation significative des connaissances concernant l’occurrence, la pénétrance et l’impact des défauts de BAP1 sur le développement de cancers, ses mécanismes d’action et de régulation restent très peu compris. Cette étude est dédiée à la caractérisation moléculaire et fonctionnelle du complexe multi-protéique de BAP1 et se présente parmi les premiers travaux décrivant sa régulation par des modifications post-traductionnelles. D’abord, nous avons défini la composition du corps du complexe BAP1 ainsi que ses principaux partenaires d’interaction. Ensuite, nous nous sommes spécifiquement intéressés a investiguer d’avantage deux principaux aspects de la régulation de BAP1. Nous avons d’abord décrit l’inter-régulation entre deux composantes majeures du complexe BAP1, soit HCF-1 et OGT. D’une manière très intéressante, nous avons trouvé que le cofacteur HCF-1 est un important régulateur des niveaux protéiques d’OGT. En retour, OGT est requise pour la maturation protéolytique de HCF-1 en promouvant sa protéolyse par O-GlcNAcylation, un processus de régulation très important pour le bon fonctionnement de HCF-1. D’autre part, nous avons découvert un mécanisme unique de régulation de BAP1 médiée par l’ubiquitine ligase atypique UBE2O. en effet, UBE2O se caractérise par le fait qu’il s’agit aussi bien d’une ubiquitine conjuratrice et d’une ubiquitine ligase. UBE2O, multi-monoubiquitine BAP1 au niveau de son domaine NLS et promeut son exclusion du noyau, le séquestrant ainsi dans le cytoplasme. De façon importante, nos travaux ont permis de mettre de l’emphase sur le rôle de l’activité auto-catalytique de chacune de ces enzymes, soit l’activité d’auto-déubiquitination de BAP1 qui est requise pour la maintenance de sa localisation nucléaire ainsi que l’activité d’auto-ubiquitination d’UBE2O impliquée dans son transport nucléo-cytoplasmique. De manière significative, nous avons trouvé que des défauts au niveau de l’auto-déubiquitination de BAP1 due à des mutations associées à certains cancers indiquent l’importance d’une propre regulation de cette déubiquitinase pour les processus associés à la suppression de tumeurs. Advisors/Committee Members: Affar, El Bachir (advisor).

Subjects/Keywords: Chromatine; Marque épigénctique; O-GlcNAcylation; Régulation protéolytique; Ubiquitination; Déubiquitinase; Ubiquitine ligase atypique; Activité auto-catalytique; Cancer; O-linked beta-N-acetylglucosamine transferase; Chromatin; Epigenetic mark; Proteolytic processing; Ubiquitination; Deubiquitinase; Atypical ubiquitin ligase; Autocatalytic activity; Host cell factor 1; BRCA1-associated protein 1; UBE2O

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APA (6th Edition):

Mashtalir, N. (2014). Regulation of BAP1 tumor suppressor complex by post-translational modifications . (Thesis). Université de Montréal. Retrieved from http://hdl.handle.net/1866/12772

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Chicago Manual of Style (16th Edition):

Mashtalir, Nazar. “Regulation of BAP1 tumor suppressor complex by post-translational modifications .” 2014. Thesis, Université de Montréal. Accessed September 22, 2019. http://hdl.handle.net/1866/12772.

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MLA Handbook (7th Edition):

Mashtalir, Nazar. “Regulation of BAP1 tumor suppressor complex by post-translational modifications .” 2014. Web. 22 Sep 2019.

Vancouver:

Mashtalir N. Regulation of BAP1 tumor suppressor complex by post-translational modifications . [Internet] [Thesis]. Université de Montréal; 2014. [cited 2019 Sep 22]. Available from: http://hdl.handle.net/1866/12772.

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Council of Science Editors:

Mashtalir N. Regulation of BAP1 tumor suppressor complex by post-translational modifications . [Thesis]. Université de Montréal; 2014. Available from: http://hdl.handle.net/1866/12772

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Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

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