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1. Stallaert, Wayne. Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors .

Degree: 2014, Université de Montréal

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) représentent la plus grande famille de cibles thérapeutiques pour le traitement d’une panoplie de pathologies humaines. Bien que plusieurs décennies de recherche aient permis de façonner nos connaissances sur ces protéines membranaires, notre compréhension des déterminants moléculaires de leur activité signalétique reste encore limitée. De ces domaines de recherche, une avancée récente a mis à jour un nouveau phénomène, appelé sélectivité fonctionnelle des ligands, qui a bouleversé les paradigmes décrivant leu fonctionnement de ces récepteurs. Ce concept émane d’observations montrant que l’activité pharmacologique de certains ligands n’est pas nécessairement conservée sur tout le répertoire signalétiques connu du récepteur et peu se restreindre à l'activation sélective d’un sous-groupe de voies de signalisation.Ce nouveau modèle pharmacologique de l'activation des RCPG ouvre de nouvelles possibilités pour la découverte de médicaments plus efficace et sûr, ciblant les RCPGs. En effet, il permet la conception de molécules modulant spécifiquement les voies signalétiques d’intérêt thérapeutique, sans engager les autres voies qui pourraient mener à des effets secondaires indésirables ou de la tolérance. Cette thèse décrit l'utilisation d'une nouvelle approche sans marquage, basée sur la mesure du changement l'impédance cellulaire. Par la mesure des changements cellulaires, comme la morphologie, l’adhésion et/ou la redistribution des macromolécules, cette approche permet de mesurer de façon simultanée l'activité de plusieurs voies de signalisation impliqués dans ces réponses. Utilisant le récepteur β2-adrénergique (β2AR) comme modèle, nous avons démontré que les variations dans l’impédance cellulaire étaient directement liées à l’activation de multiples voies de signalisation suite à la stimulation du récepteur par son ligand. L’agoniste type du β2AR, l’isoprotérénol, s’est avéré induire une réponse d’impédance dose-dépendante constituée, dans le temps, de plusieurs caractéristiques distinctes pouvant être bloquées de façon compétitive par l’antagoniste ICI118,551 Par l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs, nous avons été en mesure de déterminer la contribution de plusieurs voies signalétiques canoniques, comme les voies dépendantes de Gs et Gi, la production d’AMPc et l’activation de ERK1/2, sur ces changements. De plus, la dissection de la réponse d’impédance a permis d’identifier une nouvelle voie de mobilisation du Ca2+ contribuant à la réponse globale des changements initiés par la stimulation du β2AR. Dans une autre étude, nous avons rapporté que la réponse calcique induite par le β2AR serait attribuable à une transactivation Gs-dépendant du récepteur purinergique P2Y11, lui-même couplé à la protéine Gq. La mesure d’impédance permettant de distinguer et de décrire une pléiade d’activités signalétiques, nous avons émis l’hypothèse que des ligands arborant des profils signalétiques différents généreraient des réponses d’impédance distinctes. Le criblage d’une… Advisors/Committee Members: Bouvier, Michel (advisor).

Subjects/Keywords: Récepteurs couplés aux protéines G; Récepteur β2-adrénergique; Sélectivité fonctionnelle des ligands; Réseaux signalétique; Impédance cellulaire; Cardiomyocytes; Découverte de médicaments; G protein-coupled receptors; β2-adrenergic receptor; Ligand functional selectivity; Signalling networks; Cellular impedance

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APA (6th Edition):

Stallaert, W. (2014). Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors . (Thesis). Université de Montréal. Retrieved from http://hdl.handle.net/1866/11055

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Chicago Manual of Style (16th Edition):

Stallaert, Wayne. “Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors .” 2014. Thesis, Université de Montréal. Accessed January 21, 2020. http://hdl.handle.net/1866/11055.

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MLA Handbook (7th Edition):

Stallaert, Wayne. “Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors .” 2014. Web. 21 Jan 2020.

Vancouver:

Stallaert W. Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors . [Internet] [Thesis]. Université de Montréal; 2014. [cited 2020 Jan 21]. Available from: http://hdl.handle.net/1866/11055.

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Council of Science Editors:

Stallaert W. Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors . [Thesis]. Université de Montréal; 2014. Available from: http://hdl.handle.net/1866/11055

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Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

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