subject:( POLG )

University of Manitoba

1. Imperial, Robin John Lester. Identification of critical residues in the carboxyl-terminal extension of the mitochondrial DNA polymerase in Saccharomyces cerevisiae.

Degree: Microbiology, 2011, University of Manitoba

URL: http://hdl.handle.net/1993/4798

► Mip1p is the highly processive monomeric mitochondrial DNA polymerase in Saccharomyces cerevisiae. Despite differences in enzyme structure, substrate topology, and possible nucleoid interactions, Mip1p continues… (more)

Subjects/Keywords: mtDNA; polymerase; polg; cte

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Imperial, R. J. L. (2011). Identification of critical residues in the carboxyl-terminal extension of the mitochondrial DNA polymerase in Saccharomyces cerevisiae. (Masters Thesis). University of Manitoba. Retrieved from http://hdl.handle.net/1993/4798

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Imperial, Robin John Lester. “Identification of critical residues in the carboxyl-terminal extension of the mitochondrial DNA polymerase in Saccharomyces cerevisiae.” 2011. Masters Thesis, University of Manitoba. Accessed January 22, 2021. http://hdl.handle.net/1993/4798.

MLA Handbook (7^th Edition):

Imperial, Robin John Lester. “Identification of critical residues in the carboxyl-terminal extension of the mitochondrial DNA polymerase in Saccharomyces cerevisiae.” 2011. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Imperial RJL. Identification of critical residues in the carboxyl-terminal extension of the mitochondrial DNA polymerase in Saccharomyces cerevisiae. [Internet] [Masters thesis]. University of Manitoba; 2011. [cited 2021 Jan 22]. Available from: http://hdl.handle.net/1993/4798.

Council of Science Editors:

Imperial RJL. Identification of critical residues in the carboxyl-terminal extension of the mitochondrial DNA polymerase in Saccharomyces cerevisiae. [Masters Thesis]. University of Manitoba; 2011. Available from: http://hdl.handle.net/1993/4798

Université Paris-Sud – Paris XI

2. Pitayu, Laras. Mitochondrial Disorders Linked to mtDNA instability : From Therapy to Mechanism : Penyakit - penyakit Mitokondria terkait ketidakstabilan mtDNA : dari Terapi Obat menuju Mekanisme Molekuler.

Degree: Docteur es, Sciences de la vie et de la santé, 2015, Université Paris-Sud – Paris XI

URL: http://www.theses.fr/2015PA112233

►

L’instabilité d’ADN mitochondrial (ADNmt) peut être quantitative avec la déplétion de l’ADNmt ou qualitative avec des délétions de l’ADNmt. Ces anomalies sont une des causes… (more)

▼

L’instabilité d’ADN mitochondrial (ADNmt) peut être quantitative avec la déplétion de l’ADNmt ou qualitative avec des délétions de l’ADNmt. Ces anomalies sont une des causes les plus commmunes des maladies mitochondriales. Un des gènes qui contrôle la stabilité et le maintien de l’ADNmt est POLG. Ce gène code pour la polymerase gamma mitochondriale. Chez l’homme, les mutations dans le gène POLG sont liées aux maladies mitochondriales telle que; l’insuffisance hépatique, le syndrome d’Alpers, le PEO ou Progressive External Ophtalmoplegia, la neuropathie sensorielle et l’ataxie. Des mutations dans le gène POLG sont aussi associées au syndrome de Parkinson. Aujourd’hui, il n’existe aucune thérapie pour ces maladies. Compte tenu de la conservation évolutive de la fonction mitochondriale de la levure à l’homme, nous avons utilisé deux organismes modèles, Saccharomyces cerevisiae et Caenorhabditis elegans, pour identifier des molecules chimiques capables de compenser l’instabilité de l’ADNmt liée à des mutations du gène POLG dans des fibroblastes d’un patient. Nous avons trouvé trois molécules candidates potentielles: MRS2, MRS3 et MRS4, à partir d’un criblage primaire chez la levure, en utilisant une chimiothèque d’environ 2000 molécules chimiques. MRS3 est la molécule candidate la plus efficace pour la stabilization d’ADNmt chez des mutants POLG de la levure, du champignon filamenteux, du nématode et sur des fibroblastes de patients. MRS3, ou clofilium tosylate (CLO), est un agent antiarrhytmique, médicament pour soigner les troubles du rythme cardiaque. Dans cette étude, nous avons aussi montré que deux autres antiarrhythmiques appartenant à la même classe que CLO avaient un effet positive chez un mutant POLG de C. elegans. En utilisant une approche de chemogénomique chez la levure, nous avons identifié Fis1, un acteur de la fission mitochondriale qui pourrait être impliqué dans la mode d’action de CLO. Fis1 est requise pour la viabilité cellulaire en concentration légèrement toxique de CLO et nécesaire pour la stabilization de l’ADNmt par CLO. L’ensemble de ces résultats ont montré que CLO pourrait être la première molécule chimique qui stimule la réplication de l’ADNmt et qui pourrait être développée pour le traitement des maladies liées à des mutations dans le gène POLG. Ces résultats ont aussi permis de mettre en évidence une nouvelle connexion entre replication de l’ADNmt et la fission mitochondriale.

The instability of mitochondrial DNA (mtDNA) in form of mtDNA depletion (quantitative instability) or large deletion (qualitative instability) is one of the most common cause of mitochondrial diseases.. One of the genes responsible for human mtDNA stability, POLG, is exploited in this study. POLG encodes the human mitochondrial polymerase gamma. In human, POLG mutations are a major cause of mitochondrial disorders including hepatic insufficiency; Alpers syndrome, progressive external ophthalmoplegia, sensory neuropathy and ataxia. They are also associated with Parkinsonism. Currently, there is no effective and…

Advisors/Committee Members: Delahodde, Agnès (thesis director).

Subjects/Keywords: Instabilité de l’ADNmt; POLG; Clofilium tosylate; Repositionnement thérapeutique; MtDNA instability; POLG; Clofilium tosylate; Drug repurposing; Ketidakstabilan mtDNA; POLG; Clofilium tosylate; Reorientasi penggunaan obat

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Pitayu, L. (2015). Mitochondrial Disorders Linked to mtDNA instability : From Therapy to Mechanism : Penyakit - penyakit Mitokondria terkait ketidakstabilan mtDNA : dari Terapi Obat menuju Mekanisme Molekuler. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Sud – Paris XI. Retrieved from http://www.theses.fr/2015PA112233

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Pitayu, Laras. “Mitochondrial Disorders Linked to mtDNA instability : From Therapy to Mechanism : Penyakit - penyakit Mitokondria terkait ketidakstabilan mtDNA : dari Terapi Obat menuju Mekanisme Molekuler.” 2015. Doctoral Dissertation, Université Paris-Sud – Paris XI. Accessed January 22, 2021. http://www.theses.fr/2015PA112233.

MLA Handbook (7^th Edition):

Pitayu, Laras. “Mitochondrial Disorders Linked to mtDNA instability : From Therapy to Mechanism : Penyakit - penyakit Mitokondria terkait ketidakstabilan mtDNA : dari Terapi Obat menuju Mekanisme Molekuler.” 2015. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Pitayu L. Mitochondrial Disorders Linked to mtDNA instability : From Therapy to Mechanism : Penyakit - penyakit Mitokondria terkait ketidakstabilan mtDNA : dari Terapi Obat menuju Mekanisme Molekuler. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2015. [cited 2021 Jan 22]. Available from: http://www.theses.fr/2015PA112233.

Council of Science Editors:

Pitayu L. Mitochondrial Disorders Linked to mtDNA instability : From Therapy to Mechanism : Penyakit - penyakit Mitokondria terkait ketidakstabilan mtDNA : dari Terapi Obat menuju Mekanisme Molekuler. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2015. Available from: http://www.theses.fr/2015PA112233

3. Correia, Renata de Luizi. Alterações metabólicas e o papel da mitocôndria no processo de tumorigênese de astrocitomas humanos.

Degree: PhD, Neurologia, 2010, University of São Paulo

URL: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-25052010-162000/ ;

►

As mitocôndrias desempenham um papel fundamental na sobrevivência e morte celular. Alterações do DNA mitocondrial (DNAmt) - como, por exemplo, amplificação, mutação homoplásmica, deleção e… (more)

▼

As mitocôndrias desempenham um papel fundamental na sobrevivência e morte celular. Alterações do DNA mitocondrial (DNAmt) - como, por exemplo, amplificação, mutação homoplásmica, deleção e depleção -, bem como suas implicações clínico-patológicas, tem sido analisadas em inúmeras neoplasias humanas. No intuito de se pesquisar alterações mitocondriais associadas à tumorigênese, o presente trabalho teve como objetivos analisar a expressão de genes implicados no metabolismo energético e envolvidos na replicação e transcrição mitocondriais, quantificar o número de organelas mitocondriais e de cópias de DNAmt e analisar a expressão dos genes em astrocitomas de diferentes graus de malignidade (23 OMS grau I, 26 grau II, 18 grau III e 84 grau IV ou GBM) em relação ao tecido cerebral não tumoral (22 amostras). As expressões relativas dos genes selecionados, bem como as quantificações relativa e absoluta do DNA mitocondrial, foram realizadas por PCR em tempo real. O aumento de expressão relativa de genes-chave da via glicolítica, alterações nos níveis de expressão dos genes do ciclo dos ácidos tricarboxílicos e hipoexpressão de genes da fosforilação oxidativa detectados corroboraram o efeito Warburg. Foi demonstrado que a redução do número de cópias do DNAmt está associada com o grau de malignidade dos astrocitomas difusamente infiltrativos, sendo GBM o mais depletado e independente do número de organelas. As médias observadas para tecido não tumoral, astrocitoma grau I, grau II, grau III e GBM foram, respectivamente, 1,28, 0,26, 0,45, 0,42 e 0,17. Níveis aumentados de expressão relativa dos genes dos fatores de transcrição mitocondriais A (TFAM), B1 (TFB1M), B2 (TFB2M) e da subunidade catalítica da polimerase mitocondrial (POLG) foram detectados em todos os graus de astrocitomas, exceto TFB2M em astrocitoma grau II. Embora exista forte correlação entre os fatores de transcrição mitocondriais, somente os níveis de expressão de POLG se correlacionaram inversamente com o número de cópias de DNAmt. A expressão elevada de TFAM está associada a uma maior sobrevida no grupo de pacientes com GBM, interpretada como compensatório. As hiperexpressões de TFAM e POLG estão relacionadas a um melhor prognóstico em pacientes com GBM. Embora nossos achados da disfunção do metabolismo intermediário e depleção do DNAmt em astrocitomas corroborem a literatura, ainda não está bem esclarecida sua implicação na iniciação e manutenção da transformação maligna. Investigações futuras são necessárias para o esclarecimento destas questões.

Mitochondria has a key role in cell survival and death. Mitochondrial DNA (mtDNA) alterations, for example, amplification, homoplasmic mutation, deletion and depletion, and their clinical and pathological implications have been analyzed in human malignancies. In order to search for mitochondrial alterations associated to tumorigenesis, this study aimed to analyze the expression levels of genes involved in energetic metabolism, and in mitochondrial replication and transcription, to quantify the number of…

Advisors/Committee Members: Marie, Suely Kazue Nagahashi, Shinjo, Sueli Mieko Oba.

Subjects/Keywords: Astrocitoma; Astrocytomas; DNA mitocondrial; Fatores de transcrição mitocondrial; Mitochondrial DNA; Mitochondrial transcription factors; POLG; POLG; Sobrevida; Survival; TFAM; TFAM

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Correia, R. d. L. (2010). Alterações metabólicas e o papel da mitocôndria no processo de tumorigênese de astrocitomas humanos. (Doctoral Dissertation). University of São Paulo. Retrieved from http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-25052010-162000/ ;

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Correia, Renata de Luizi. “Alterações metabólicas e o papel da mitocôndria no processo de tumorigênese de astrocitomas humanos.” 2010. Doctoral Dissertation, University of São Paulo. Accessed January 22, 2021. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-25052010-162000/ ;.

MLA Handbook (7^th Edition):

Correia, Renata de Luizi. “Alterações metabólicas e o papel da mitocôndria no processo de tumorigênese de astrocitomas humanos.” 2010. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Correia RdL. Alterações metabólicas e o papel da mitocôndria no processo de tumorigênese de astrocitomas humanos. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of São Paulo; 2010. [cited 2021 Jan 22]. Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-25052010-162000/ ;.

Council of Science Editors:

Correia RdL. Alterações metabólicas e o papel da mitocôndria no processo de tumorigênese de astrocitomas humanos. [Doctoral Dissertation]. University of São Paulo; 2010. Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-25052010-162000/ ;

University of Toronto

4. Liyanage, Sanduni Umayanga. TARGETING THE MITOCHONDRIAL DNA POLYMERASE GAMMA IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA.

Degree: PhD, 2017, University of Toronto

URL: http://hdl.handle.net/1807/80704

► Part I Mitochondrial DNA (mtDNA) biosynthesis requires replication factors and adequate nucleotide pools from the mitochondria and cytoplasm. We performed gene expression profiling analysis of… (more)

▼ Part I Mitochondrial DNA (mtDNA) biosynthesis requires replication factors and adequate nucleotide pools from the mitochondria and cytoplasm. We performed gene expression profiling analysis of 542 human AML samples and identified 55% with upregulated mtDNA biosynthesis pathway expression compared to normal hematopoietic cells. Genes that support mitochondrial nucleotide pools, including mitochondrial nucleotide transporters and a subset of cytoplasmic nucleoside kinases, were also increased in AML compared to normal hematopoietic samples. Knockdown of cytoplasmic nucleoside kinases reduced mtDNA levels in AML cells, demonstrating their contribution in maintaining mtDNA. To assess cytoplasmic nucleoside kinase pathway activity, we employed a nucleoside analog 2’3’-dideoxycytidine (ddC), which is phosphorylated to the activated anti-metabolite, 2’3’-dideoxycytidine triphosphate (ddCTP) by cytoplasmic nucleoside kinases. ddC is a selective inhibitor of the mitochondrial DNA polymerase, POLG. ddC was preferentially activated in AML cells compared to normal hematopoietic progenitor cells. ddC treatment inhibited mtDNA replication, oxidative phosphorylation, and induced cytotoxicity in a panel of AML cell lines. Furthermore, ddC preferentially inhibited mtDNA replication in a subset of primary human leukemia cells and selectively targeted leukemia cells while sparing normal progenitors cells. In animal models of human AML, treatment with ddC decreased mtDNA, electron transport chain proteins, and induced tumor regression without toxicity. ddC also targeted leukemic stem cells in secondary AML xenotransplantation assays. Thus, AML cells have increased cytidine nucleoside kinase activity that regulates mtDNA biogenesis and can be leveraged to selectively target oxidative phosphorylation in AML. Part II Human mitochondrial DNA is replicated by the mitochondrial DNA polymerase gamma. Using proximity dependent biotin labelling (BioID), we characterized the POLG interactome and identified new interaction partners involved in mtDNA maintenance, transcription, translation and protein quality control. We also identified interaction with the nuclear AAA+ ATPase Ruvbl2, suggesting mitochondrial localization for this protein. Ruvbl2 was detected in mitochondria-enriched fractions in leukemic cells. Additionally, transgenic overexpression of Ruvbl2 from an alternative translation initiation site resulted in mitochondrial co-localization. Overall, POLG interactome mapping identifies novel proteins which support mitochondrial biogenesis and a potential novel mitochondrial isoform of Ruvbl2. Advisors/Committee Members: Schimmer, Aaron D., Medical Biophysics.

Subjects/Keywords: AML; mitochondria; mtDNA; nucleoside kinase; nucleotide salvage; POLG; 0307

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Liyanage, S. U. (2017). TARGETING THE MITOCHONDRIAL DNA POLYMERASE GAMMA IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA. (Doctoral Dissertation). University of Toronto. Retrieved from http://hdl.handle.net/1807/80704

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Liyanage, Sanduni Umayanga. “TARGETING THE MITOCHONDRIAL DNA POLYMERASE GAMMA IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA.” 2017. Doctoral Dissertation, University of Toronto. Accessed January 22, 2021. http://hdl.handle.net/1807/80704.

MLA Handbook (7^th Edition):

Liyanage, Sanduni Umayanga. “TARGETING THE MITOCHONDRIAL DNA POLYMERASE GAMMA IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA.” 2017. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Liyanage SU. TARGETING THE MITOCHONDRIAL DNA POLYMERASE GAMMA IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA. [Internet] [Doctoral dissertation]. University of Toronto; 2017. [cited 2021 Jan 22]. Available from: http://hdl.handle.net/1807/80704.

Council of Science Editors:

Liyanage SU. TARGETING THE MITOCHONDRIAL DNA POLYMERASE GAMMA IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA. [Doctoral Dissertation]. University of Toronto; 2017. Available from: http://hdl.handle.net/1807/80704

Universitat Autònoma de Barcelona

5. Blázquez Bermejo, Cora. Estimulación de la síntesis de nucleótidos como tratamiento de los defectos en la replicación del ADN mitocondrial.

Degree: Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 2019, Universitat Autònoma de Barcelona

URL: http://hdl.handle.net/10803/670111

► The mitochondrial DNA depletion and multiple deletions syndrome (mtDNA) (MDDS) comprises a group of rare diseases of autosomal recessive or dominant inheritance, due to alterations… (more)

▼ The mitochondrial DNA depletion and multiple deletions syndrome (mtDNA) (MDDS) comprises a group of rare diseases of autosomal recessive or dominant inheritance, due to alterations in the maintenance of mtDNA. These alterations manifest as a loss of mtDNA molecules (depletion), accumulation of multiple deletions or point mutations in the mtDNA. The clinical spectrum of MDDS is very broad and heterogeneous. It can manifest in a wide range of phenotypes with different severity, from simple and relatively mild affectations to rapidly progressing and\/or multiorgan diseases that lead to early death of the patient during his first years of life. Genetically, the MDDS is also very heterogeneous, being associated with mutations in nuclear genes whose products are somehow involved in processes related with mtDNA maintenance. One of these processes is dNTP homeostasis, which is essential to sustain a correct replication of mtDNA. This doctoral thesis work consists of in vitro and in vivo preclinical studies on the administration of deoxyribonucleosides (dNs), precursors for the synthesis of dNTPs, as a therapy for treating two forms of MDDS, the deficiencies in thymidine kinase 2 (TK2) and in the catalytic subunit of mitochondrial polymerase (POLG). TK2 is the kinase responsible for the first and limiting phosphorylation of deoxythymidine (dThd) and deoxycytidine (dCtd) in mitochondria, which is essential to obtain dTTP and dCTP. TK2 deficiency usually presents as a severe myopathy associated with a marked depletion of mtDNA in muscle. We have tested the administration of dThd and dCtd in a murine knock-out model for Tk2 (Tk2KO). These mice develop a fatal encephalomyopathy that progresses rapidly leading to death at 16 days of age. With the treatment, survival of Tk2KO mice is extended to 34 days, and the levels of mtDNA in muscle are normalized. However, the therapeutic effect is lost with aging. Here, we describe important changes in dNTP metabolism occurring during normal mouse development and reducing the effectiveness of the treatment with aging. On the other hand, we have worked with fibroblasts derived from patients with mutations in the catalytic subunit of polymerase-gamma (POLG), a protein responsible for mtDNA synthesis. Mutations in this enzyme cause SDDM with a broad clinical spectrum associated with depletion and multiple deletions of mtDNA. The dNs-based treatment induces an increase in the content of the four mitochondrial dNTPs, and this is sufficient to restore the mtDNA replicative capacity while preserving its fidelity, in cells with mutations affecting the different functional domains of POLG. The results obtained in this work suggest that stimulating the dNTP synthesis through dNs supplementation could be a valid therapeutic strategy for MDDS other than TK2 or POLG deficiency, as well as for other diseases in which an increase in mtDNA replication may result beneficial. Advisors/Committee Members: [email protected] (authoremail), true (authoremailshow), Cámara Navarro, Yolanda (director), Martí Seves, Ramon (director), Vila Bover, Miquel (tutor).

Subjects/Keywords: Adnmt; Mtdna; Tk2; Polg; Ciències de la Salut; 57

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Blázquez Bermejo, C. (2019). Estimulación de la síntesis de nucleótidos como tratamiento de los defectos en la replicación del ADN mitocondrial. (Thesis). Universitat Autònoma de Barcelona. Retrieved from http://hdl.handle.net/10803/670111

Note: this citation may be lacking information needed for this citation format:
Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Blázquez Bermejo, Cora. “Estimulación de la síntesis de nucleótidos como tratamiento de los defectos en la replicación del ADN mitocondrial.” 2019. Thesis, Universitat Autònoma de Barcelona. Accessed January 22, 2021. http://hdl.handle.net/10803/670111.

Note: this citation may be lacking information needed for this citation format:
Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

MLA Handbook (7^th Edition):

Blázquez Bermejo, Cora. “Estimulación de la síntesis de nucleótidos como tratamiento de los defectos en la replicación del ADN mitocondrial.” 2019. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Blázquez Bermejo C. Estimulación de la síntesis de nucleótidos como tratamiento de los defectos en la replicación del ADN mitocondrial. [Internet] [Thesis]. Universitat Autònoma de Barcelona; 2019. [cited 2021 Jan 22]. Available from: http://hdl.handle.net/10803/670111.

Note: this citation may be lacking information needed for this citation format:
Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

Council of Science Editors:

Blázquez Bermejo C. Estimulación de la síntesis de nucleótidos como tratamiento de los defectos en la replicación del ADN mitocondrial. [Thesis]. Universitat Autònoma de Barcelona; 2019. Available from: http://hdl.handle.net/10803/670111

Note: this citation may be lacking information needed for this citation format:
Not specified: Masters Thesis or Doctoral Dissertation

Tampere University

6. Nurminen, Anssi. A Bioinformatics Approach to Analyzing the Pathogenicity of Mutations by Using Protein Structure Information : A Study on DNA Polymerase Gamma .

Degree: 2018, Tampere University

URL: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/102657

► Geneettisen testauksen kustannusten laskiessa, pullonkaulaksi saatavilla olevan tiedon hyödyntämiseen on muodostumassa tietämyksemme eri geneettisten variaatioiden ja mutaatioden merkityksestä. Jokaisella henkilöllä on satoja, yksilöllisiä variaatioita perimässään… (more)

▼ Geneettisen testauksen kustannusten laskiessa, pullonkaulaksi saatavilla olevan tiedon hyödyntämiseen on muodostumassa tietämyksemme eri geneettisten variaatioiden ja mutaatioden merkityksestä. Jokaisella henkilöllä on satoja, yksilöllisiä variaatioita perimässään joiden vaikutuksia ei tunneta. Tilanteissa joissa perinöllisen sairauden syytä pyritään selvittämään geenitutkimuksen avulla nämä variaatiot pitää pystyä tunnistamaan joko merkityksettömiksi tai merkitysellisiksi taudin kannalta, jotta oikean diagnoosin tekeminen ja sopivien hoitometelmien valinta on mahdollista. Rakennebiologia ja bioinformatiikka tarjoavat monia keinoja mutaatioiden vaikutusten tarkasteluun. Tässä tutkimuksessa käytetään esimerkkinä DNA polymeraasi gammaa (Pol γ), joka on ainoa tunnettu entsyymi joka replikoi ja ylläpitää mitokondrionaalista DNA:ta. Pol γ tarjoaa uniikin tutkimuskohteen pistemutaatioiden vaikutuksille sen kriittisen toiminnalisuuden ja korvaavien mekanismien puuttumisen vuoksi. Pol γ:n tunnetun proteiinirakenteen, yli 700 hengen potilasaineiston ja mutaatioiden biokemiallisen karakterisoinnin avulla pystymme tuottamaan ennennäkemättömän tarkan kuvan mutaatioiden vaikutusmekanismeista ja ennustamaan sekä tunnettujen, että vielä tuntemattomien mutaatioiden vaikutusta taudin puhkeamiseen ja etenemiseen. Tämän tutkimuksen osana olemme kehittäneet uuden algoritmin proteiinien kolmiulotteisten rakenteiden tutkimukseen ja analysointiin, nimeltään StructureMapper. StructureMapper on skaalautuva, suurien aineistojen analysoitiin suunniteltu algoritmi, joka tarjoaa mahdollisuuksia analysoida esimerkikisi ennustusalgoritmien tulosten luotettavuutta, kokeellisen datan laatua, ja sitä voidaan hyödyntää myös mutaatioiden haitallisuuden ennustamisessa ja tutkimuksessa. Kaikkia tämän tutkimuksen osana tuotetuista menetelmistä ja työkaluista voidaan hyödyntää yleiskäyttöisesti proteiinien tutkimuksessa.; Genetic testing is becoming more and more prevalent in the field of medicine. The bottleneck in making a diagnosis based on genetic information has shifted from being able to acquire the required information by sequencing the genome of a patient, to understanding the effects of the detected, unique variations in the DNA. Mutations in the DNA can affect proteins and their structure on many levels. In a clinical setting, being able to separate the benign mutations from the pathogenic is of utmost importance. DNA polymerase gamma (Pol γ) offers an intriguing study subject in the world of structural biology. It is the sole enzyme responsible for replicating mitochondrial DNA. Defects in its functionality can manifest with a wide variety of symptoms that are often due to single point mutations that affect its structure in a deleterious way. Through analysis of the structure of Pol γ, combined with over 700 available patient case reports and biochemical characterization of some of the mutations, we have gained an unprecedented view to the reasons behind the mutations that lead to pathogenicity and altered biological functionality of…

Subjects/Keywords: DNA polymeraasi gamma ; POLG ; mutaatio ; proteiinirakenne ; patogeenisyys ; DNA polymerase gamma ; mutation ; protein structure ; pathogenicity

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Nurminen, A. (2018). A Bioinformatics Approach to Analyzing the Pathogenicity of Mutations by Using Protein Structure Information : A Study on DNA Polymerase Gamma . (Doctoral Dissertation). Tampere University. Retrieved from https://trepo.tuni.fi/handle/10024/102657

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Nurminen, Anssi. “A Bioinformatics Approach to Analyzing the Pathogenicity of Mutations by Using Protein Structure Information : A Study on DNA Polymerase Gamma .” 2018. Doctoral Dissertation, Tampere University. Accessed January 22, 2021. https://trepo.tuni.fi/handle/10024/102657.

MLA Handbook (7^th Edition):

Nurminen, Anssi. “A Bioinformatics Approach to Analyzing the Pathogenicity of Mutations by Using Protein Structure Information : A Study on DNA Polymerase Gamma .” 2018. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Nurminen A. A Bioinformatics Approach to Analyzing the Pathogenicity of Mutations by Using Protein Structure Information : A Study on DNA Polymerase Gamma . [Internet] [Doctoral dissertation]. Tampere University; 2018. [cited 2021 Jan 22]. Available from: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/102657.

Council of Science Editors:

Nurminen A. A Bioinformatics Approach to Analyzing the Pathogenicity of Mutations by Using Protein Structure Information : A Study on DNA Polymerase Gamma . [Doctoral Dissertation]. Tampere University; 2018. Available from: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/102657

University of Helsinki

7. Viitanen, Janne. Folate metabolic pathways in the mitochondrial recessive ataxia syndrome.

Degree: Medicinska fakulteten, 2016, University of Helsinki

URL: http://hdl.handle.net/10138/164165

► Objective Mitochondrial recessive ataxia syndrome (MIRAS) patients' phenotypes vary from early onset epileptic seizures to late onset ataxia and neuropathy. We aim to find possible… (more)

Subjects/Keywords: mitochondrial diseases; neuromuscular diseases; human POLG protein; Ataxia Neuropathy Spectrum; phenotype; Neurology; Neurologia; Neurologi

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Viitanen, J. (2016). Folate metabolic pathways in the mitochondrial recessive ataxia syndrome. (Masters Thesis). University of Helsinki. Retrieved from http://hdl.handle.net/10138/164165

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Viitanen, Janne. “Folate metabolic pathways in the mitochondrial recessive ataxia syndrome.” 2016. Masters Thesis, University of Helsinki. Accessed January 22, 2021. http://hdl.handle.net/10138/164165.

MLA Handbook (7^th Edition):

Viitanen, Janne. “Folate metabolic pathways in the mitochondrial recessive ataxia syndrome.” 2016. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Viitanen J. Folate metabolic pathways in the mitochondrial recessive ataxia syndrome. [Internet] [Masters thesis]. University of Helsinki; 2016. [cited 2021 Jan 22]. Available from: http://hdl.handle.net/10138/164165.

Council of Science Editors:

Viitanen J. Folate metabolic pathways in the mitochondrial recessive ataxia syndrome. [Masters Thesis]. University of Helsinki; 2016. Available from: http://hdl.handle.net/10138/164165

Tampere University

8. Rantamäki, Maria. New hereditary ataxia-disorders in Finland .

Degree: Lääketieteen laitos - Medical School, 2009, Tampere University

URL: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/66520

► Väitöskirjatutkimuksessa kuvattiin kaksi uutta perinnöllisen ataksian tautimuotoa ja selvitettiin niiden molekyyligeneettinen syy. Ataksia on neurologinen oire, joka tarkoittaa liikkeiden hallinnan ja tasapainon heikkenemistä. Toinen tässä… (more)

▼ Väitöskirjatutkimuksessa kuvattiin kaksi uutta perinnöllisen ataksian tautimuotoa ja selvitettiin niiden molekyyligeneettinen syy. Ataksia on neurologinen oire, joka tarkoittaa liikkeiden hallinnan ja tasapainon heikkenemistä. Toinen tässä tutkimuksessa kuvatuista taudeista MIRAS-ataksia (Mitochondrial recessive ataxia syndrome) on osoittautunut yleisimmäksi perinnölliseksi ataksiaksi suomalaisväestössä ja yleiseksi Pohjois-Euroopassa. Suomessa MIRAS-mutaation kantajia arvioidaan olevan peräti 40 000, ja ataksiaan sairastuminen on seurauksena, jos geenivirheen saa molemmilta kantajavanhemmilta. Geenivirheiden löytyminen on tärkeä lähtökohta aivojen rappeutumasairauksien tautimekanismien ymmärtämiseksi ja hoidon kehittämiseksi. Tutkimustulosten avulla voitiin huomattavasti parantaa aikuisiässä alkavan perinnöllisen ataksian taudinmäärittelyn mahdollisuuksia Suomessa ja maailmalla. Perinnölliset ataksiat ovat vaikeita keskushermoston sairauksia, jotka johtuvat pikkuaivojen, aivorungon ja/tai selkäytimen asentotuntoa välittävien ratayhteyksien etenevästä vauriosta ja joiden merkittävin oire on tasapainohäiriö. Ataktisen horjuvan kävelyn ja liikuntakyvyn heikkenemisen lisäksi sairastuneilla voi esiintyä puheen puuromaisuutta, silmien liikehäiriöitä, raajojen kömpelyyttä ja vaihtelevasti myös muita hermostoperäisiä löydöksiä, kuten ääreishermoston rappeutumaa eli polyneuropatiaa. Aikuisalkuiset suvussa väistyvästi periytyvät tai yksittäisinä ilmenevät ataksiat muodostavat puutteellisesti kuvatun sairausryhmän niin suomalaisväestössä kuin maailmanlaajuisestikin. Ataksian spesifinen diagnoosi jää usein puuttumaan ja samalla myös täsmällinen tieto sairauden syystä, laadusta, ennusteesta ja sen periytyvyydestä jälkipolville. Kliinisessä neurologisessa työssä havaitsimme useita tapauksia ja perheitä, joiden ataksian kuva ei sopinut tiedossa oleviin tauteihin ja diagnoosi jäi avoimeksi huolimatta erittäin laajoista tutkimuksista. MIRAS-ataksian löytymiseen johtaneet tutkimukset käynnistyvät eteläpohjalaisesta perheestä vuonna 1997. Molekyyligeneettisen tutkimuksen osalta pääsimme läpimurtoon kansainvälisen tutkimusyhteistyön avulla vuonna 2003: sairauden syyksi löytyi tuman POLG1-geenistä uusi mutaatio W748S. Kyseisen geenivirheen seurauksena mitokondrioiden DNA:ta monistavaan polymeraasi gamma -entsyymiin (POLG) tulee toimintahäiriötä, minkä seurauksena mitokondrioiden DNA-aines alkaa katkeilla ja mitokondrioiden toiminta solujen energialaitoksina alkaa heikentyä. Suomalaisten ja muiden eurooppalaisten MIRAS-potilaiden jatkotutkimukset täydensivät kuvaamme sairauden kliinisistä piirteistä: MIRAS on väistyvästi periytyvä aikuis- tai nuoruusalkuinen ataksia, johon liittyy tuntohermojen polyneuropatia ja mahdollisina lisäpiirteinä silmien liikehäiriöt, myokloniset lihasnykäykset, vapina, epileptiset kohtaukset, psykiatriset oireet ja myöhäisvaiheessa kognitiivisen tason heikkeneminen. MIRAS-taudille tyypillisiä aivojen magneettikuvauslöydöksiä ovat pikkuaivojen ja aivojen syvissä osissa sijaitsevien thalamus-tumakkeiden…

Subjects/Keywords: ataksia ; perinnölliset ataksiat ; mitokondriotaudit ; MIRAS ; POLG ; hereditary ataxias ; cerebellar ataxias ; mitochondrial diseases ; MIRAS ; POLG

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Rantamäki, M. (2009). New hereditary ataxia-disorders in Finland . (Doctoral Dissertation). Tampere University. Retrieved from https://trepo.tuni.fi/handle/10024/66520

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Rantamäki, Maria. “New hereditary ataxia-disorders in Finland .” 2009. Doctoral Dissertation, Tampere University. Accessed January 22, 2021. https://trepo.tuni.fi/handle/10024/66520.

MLA Handbook (7^th Edition):

Rantamäki, Maria. “New hereditary ataxia-disorders in Finland .” 2009. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Rantamäki M. New hereditary ataxia-disorders in Finland . [Internet] [Doctoral dissertation]. Tampere University; 2009. [cited 2021 Jan 22]. Available from: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/66520.

Council of Science Editors:

Rantamäki M. New hereditary ataxia-disorders in Finland . [Doctoral Dissertation]. Tampere University; 2009. Available from: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/66520

Tampere University

9. Rovio, Anja. DNA Polymerase Gamma Mutations in Male Infertility and Ageing .

Degree: Lääketieteellisen teknologian instituutti - Institute of Medical Technology, 2006, Tampere University

URL: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/67615

► Mitokondrio on solun energiaa tuottava organelli, jolla on oma genomi, mitokondriaalinen DNA (mtDNA). Mitokondrion DNA:ta monistaa yksi ainoa polymeraasi, polymeraasi gamma (POLG). Kirjallisuudessa on kuvattu… (more)

▼ Mitokondrio on solun energiaa tuottava organelli, jolla on oma genomi, mitokondriaalinen DNA (mtDNA). Mitokondrion DNA:ta monistaa yksi ainoa polymeraasi, polymeraasi gamma (POLG). Kirjallisuudessa on kuvattu jo noin 50 POLG mutaatiota eli geenivirhettä, ja jo pitkään niiden on uskottu olevan yhteydessä paitsi moniin hermosto- ja lihasrappeuma sairauksiin, myös vanhenemiseen liittyvien oireiden syntyyn. Tämän tutkimuksen ensimmäisessä osassa analysoitiin POLG:ssä olevan CAG-toistoalueen pituusvaihteluja eri väestöryhmissä, yleisimmissä mitokondriaalisissa sairauksissa ja lapsettomilla miehillä. Kaikissa tutkituissa väestöryhmissä toistoalueen pituus oli hyvin vakaa, yleisimmän alleelin sisältäessä 10 CAG-jaksoa. Myös kaikilla kädellisten ryhmillä on oma lajityypillinen, yleinen CAG-pituutensa, joka pitenee tultaessa pienistä apinoista simpanssin kautta gorillaan ja ihmiseen. Toistojakson pituus ei tavallisimmissa mitokondriaalisissa sairauksissa poikennut kontrolliväestöstä. Sen sijaan havaittiin, että noin 10%:lla lapsettomista miehistä puuttuu tämä ns. yleinen alleeli, kun taas tunnetusti fertiileillä miehillä se ei puuttunut yhdeltäkään. Näillä miehillä oli alentunut siittiöiden määrä, liikkuvuus oli huonontunut ja myös rakenteessa oli normaalia enemmän virheitä. Lapsettomilla miehillä havaittiin myös useita muita POLG mutaatioita, sekä kohonnut mtDNA:n mutaatioiden määrä. Muiden ryhmien tekemissä tutkimuksissa on havaittu, että näitä pariskuntia voidaan auttaa saamaan lapsi ICSI-tekniikalla, jossa siittiö viedään neulalla munasolun sisään. POLG toistoalueen pituutta kannattaisikin käyttää yhtenä kriteerinä hoitokeinoja mietittäessä niissä tapauksissa, joissa mitään muuta syytä lapsettomuuteen ei tiedetä. Tutkimuksen toinen osa keskittyi mtDNA:n mutaatioiden osuuteen vanhenemisessa. Vanhoilla ihmisillä on havaittu olevan enemmän mtDNA mutaatioita kuin nuorilla. Tämän uskotaan johtavan lisääntyneeseen happiradikaalien muodostumiseen solussa ja edelleen lisäävän mtDNA:n mutaatioiden määrää. Teoriaa testattiin Tukholmassa tehdyllä koemallilla, jossa POLG-entsyymissä oleva mtDNA:n korjausaktiivisuus turmeltiin mutaatiolla, ja tämä vioitettu "mutaattori" geeni vietiin hiireen. Mutaattorihiiret syntyivät normaaleina, mutta alkoivat jo puolen vuoden iässä vanheta näkyvästi. Niillä oli mm. osteoporoosia, kyttyräselkä, hiustenlähtöä, anemiaa, selkeää painonpudotusta, sydänsairauden ja hermoston rappeutumisen merkkejä. Sekä koirailla että naarailla oli enneaikaista hedelmättömyyttä. Tampereella tehdyissä geneettisissä analyyseissä todettiin, että hiirten kaikkiin kudoksiin kertyi moninkertaisesti enemmän mtDNA:n mutaatioita kuin samanikäisiin verrokkihiiriin. Tämä ilmeni soluhengityksen vajavaisuutena ja vähentyneenä energiantuottona kudoksissa. Hiirillä ei kuitenkaan ilmennyt selkeästi lisääntynyttä happiradikaalien tuotantoa. Hiirten keskimääräinen elinikä oli lyhentynyt, noin 48 viikkoa, kun se vastaavilla verrokkeilla oli noin 2,5 vuotta. Mutaattorihiiri mallina osoittaa, että suuri mtDNA:n mutaatioiden määrä johtaa…

Subjects/Keywords: polymeraasi gamma ; miehen lapsettomuus ; vanheneminen ; POLG ; male infertility ; ageing ; mtDNA mutations

Record Details Similar Records Cite « Share

❌

APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6^th Edition):

Rovio, A. (2006). DNA Polymerase Gamma Mutations in Male Infertility and Ageing . (Doctoral Dissertation). Tampere University. Retrieved from https://trepo.tuni.fi/handle/10024/67615

Chicago Manual of Style (16^th Edition):

Rovio, Anja. “DNA Polymerase Gamma Mutations in Male Infertility and Ageing .” 2006. Doctoral Dissertation, Tampere University. Accessed January 22, 2021. https://trepo.tuni.fi/handle/10024/67615.

MLA Handbook (7^th Edition):

Rovio, Anja. “DNA Polymerase Gamma Mutations in Male Infertility and Ageing .” 2006. Web. 22 Jan 2021.

Vancouver:

Rovio A. DNA Polymerase Gamma Mutations in Male Infertility and Ageing . [Internet] [Doctoral dissertation]. Tampere University; 2006. [cited 2021 Jan 22]. Available from: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/67615.

Council of Science Editors:

Rovio A. DNA Polymerase Gamma Mutations in Male Infertility and Ageing . [Doctoral Dissertation]. Tampere University; 2006. Available from: https://trepo.tuni.fi/handle/10024/67615

		in
And / Or
		in
And / Or
		in
And / Or
		in

Open Access Theses and Dissertations