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1. Altzerinakou, Maria Athina. Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie : Statistical Methods for Phase I/II Trials of Molecularly Targeted Agents in Oncology.

Degree: Docteur es, Santé publique - biostatistiques, 2018, Paris Saclay

Les essais cliniques de phase I en cancérologie permettent d’identifier la dose optimale (DO), définie comme la dose maximale tolérée (DMT). Les approches conventionnelles de recherche de dose reposent uniquement sur les événements de toxicité observés au cours du premier cycle de traitement. Le développement des thérapies moléculaires ciblées (TMC), habituellement administrées sur de longues périodes, a remis en question cet objectif. Considérer uniquement le premier cycle de traitement n’est pas suffisant. De plus, comme l'activité n'augmente pas nécessairement de façon monotone avec la dose, la toxicité et l'activité doivent être prises en compte pour identifier la DO. Récemment, les biomarqueurs continus sont de plus en plus utilisés pour mesurer l'activité.L’objectif de cette thèse était de proposer et d'évaluer des designs adaptatifs pour identifier la DO. Nous avons développé deux designs de recherche de dose, basés sur une modélisation conjointe des mesures longitudinales de l'activité des biomarqueurs et de la première toxicité dose-limitante (DLT), avec un effet aléatoire partagé. En utilisant des propriétés de distribution normales asymétriques, l'estimation reposait sur la vraisemblance sans approximation ce qui est une propriété importante dans le cas de petits échantillons qui sont souvent disponibles dans ces essais. La DMT est associée à un certain risque cumulé de DLT sur un nombre prédéfini de cycles de traitement. La DO a été définie comme la dose la moins toxique parmi les doses actives, sous la contrainte de ne pas dépasser la DMT. Le second design étendait cette approche pour les cas d’une relation dose-activité qui pouvait atteindre un plateau. Un modèle à changement de pente a été implémenté. Nous avons évalué les performances des designs avec des études de simulations en étudiant plusieurs scénarios et divers degrés d'erreur de spécification des modèles.Finalement, nous avons effectué une analyse de 27 études des TMCs de phase I, en tant que monothérapie. Les études ont été réalisées par l'Institut National du Cancer. L'objectif principal était d'estimer le risque par cycle et l’incidence cumulative de la toxicité sévère, jusqu’à six cycles. Les analyses ont été effectuées séparément pour différents sous-groupes de doses, ainsi que pour les toxicités hématologiques et non-hématologiques.

Conventional dose-finding approaches in oncology of phase I clinical trials aim to identify the optimal dose (OD) defined as the maximum tolerated dose (MTD), based on the toxicity events observed during the first treatment cycle. The constant development of molecularly targeted agents (MTAs), usually administered in chronic schedules, has challenged this objective. Not only, the outcomes after the first cycle are of importance, but also activity does not necessarily increase monotonically with dose. Therefore, both toxicity and activity should be considered for the identification of the OD. Lately, continuous biomarkers are used more and more to monitor activity. The aim of this thesis was to propose and…

Advisors/Committee Members: Paoletti, Xavier (thesis director).

Subjects/Keywords: Dose optimale; Mesures de biomarqueur; Modèles conjoints; Recherche de dose; Thérapies moléculaires ciblées; Toxicité cumulative; Biomarker measurements; Cumulative toxicity; Dose-Finding; Joint modeling; Molecularly targeted agents; Optimal dose

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APA (6th Edition):

Altzerinakou, M. A. (2018). Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie : Statistical Methods for Phase I/II Trials of Molecularly Targeted Agents in Oncology. (Doctoral Dissertation). Paris Saclay. Retrieved from http://www.theses.fr/2018SACLS375

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Altzerinakou, Maria Athina. “Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie : Statistical Methods for Phase I/II Trials of Molecularly Targeted Agents in Oncology.” 2018. Doctoral Dissertation, Paris Saclay. Accessed November 19, 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS375.

MLA Handbook (7th Edition):

Altzerinakou, Maria Athina. “Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie : Statistical Methods for Phase I/II Trials of Molecularly Targeted Agents in Oncology.” 2018. Web. 19 Nov 2018.

Vancouver:

Altzerinakou MA. Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie : Statistical Methods for Phase I/II Trials of Molecularly Targeted Agents in Oncology. [Internet] [Doctoral dissertation]. Paris Saclay; 2018. [cited 2018 Nov 19]. Available from: http://www.theses.fr/2018SACLS375.

Council of Science Editors:

Altzerinakou MA. Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie : Statistical Methods for Phase I/II Trials of Molecularly Targeted Agents in Oncology. [Doctoral Dissertation]. Paris Saclay; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018SACLS375

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