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1. Silva Evangelista, Cláudia. Molecular Characterization of Pediatric Brainstem Gliomas (DIPG) and Identification of New Therapeutic Targets : Caractérisation moléculaire des gliomes malins pédiatriques du tronc cérébral (DIPG) et identification de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Degree: Docteur es, Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie, 2018, Paris Saclay

Les DIPG représentent les tumeurs cérébrales pédiatriques les plus sévères. Aucun progrès dans leur prise en charge n’a été accompli au cours des 50 dernières années et la radiothérapie ne demeure que transitoirement efficace. Récemment, une mutation somatique de l’histone H3 (K27M) spécifique des DIPG a été trouvée chez environ 95% des patients. Elle est aujourd’hui considérée comme l'événement oncogénique initiateur de ces tumeurs. Deux sous-groupes majeurs de patients présentant des programmes oncogéniques et une réponse à la radiothérapie distincts peuvent être définis en fonction du gène dans lequel l’altération survient, codant les variantes protéiques H3.1 ou H3.3. Nous avons réalisé deux cribles de létalité synthétique par ARN interférence ciblant le kinome humain afin d'identifier d’une part les gènes nécessaires à la survie des DIPG et d’autre part les gènes dont l’inhibition sensibilise ces tumeurs à la radiothérapie. Le double objectif de ce projet était de mieux comprendre la biologie sous-jacente à l’oncogenèse des DIPG et de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.Nous avons mis en évidence 41 gènes requis pour la survie des DIPG sans effet délétère majeur sur des cellules contrôles normales. Parmi eux, nous avons identifié VRK3 codant une serine thréonine kinase dont les fonctions restent peu décrites à ce jour et qui n'avait jamais été associée préalablement à l'oncogenèse de DIPG. Nous avons pu confirmer par la suite que son inhibition conduit à un arrêt total de la prolifération des cellules de DIPG associé à d’importants changements morphologiques, plus particulièrement dans les tumeurs mutées pour H3.3-K27M. VRK3 constitue par conséquent une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans cette pathologie à l’issue fatale pour la totalité des patients.En parallèle, un crible de survie similaire a été réalisé en conjonction avec l’irradiation des cellules. Très peu d’ARN interférents ont permis de sensibiliser les cellules H3.3-K27M à la radiothérapie contrairement aux cellules H3.1-K27M. Ce travail nous a permis de mettre en évidence une différence significative de radiosensibilité des modèles vitro de DMG en fonction du sous-groupe de tumeurs considéré, H3.1- ou H3.3-K27M muté, conformément à la survie des patients observée suite à la radiothérapie. Ces résultats inédits laissent entrevoir des perspectives d’amélioration du traitement de référence des patients atteints de DIPG actuellement identique quelle que soit leur génotype.

DIPG is one of the most severe paediatric brain tumours. No progress has been made in their management over the past 50 years and radiotherapy remains only transiently effective. Recently, a specific somatic mutation in the histone H3 (K27M) has been found in approximately 95% of DIPG patients and can be considered as the oncogenic driver of these tumours. Two major subgroup of patients with distinct oncogenic program and response to radiotherapy can be defined according to the gene in which the alteration occurs, encoding the H3.1 or H3.3 protein variants. We…

Advisors/Committee Members: Debily, Marie-Anne (thesis director).

Subjects/Keywords: Dipg; Crible d’ARN interférence; Létalité synthétique; Histone H3-K27M; Radioresistance; Dipg; RNA interference screening; Synthetic lethality; H3-K27M Histone; Radioresistance

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Silva Evangelista, C. (2018). Molecular Characterization of Pediatric Brainstem Gliomas (DIPG) and Identification of New Therapeutic Targets : Caractérisation moléculaire des gliomes malins pédiatriques du tronc cérébral (DIPG) et identification de nouvelles stratégies thérapeutiques. (Doctoral Dissertation). Paris Saclay. Retrieved from http://www.theses.fr/2018SACLS269

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Silva Evangelista, Cláudia. “Molecular Characterization of Pediatric Brainstem Gliomas (DIPG) and Identification of New Therapeutic Targets : Caractérisation moléculaire des gliomes malins pédiatriques du tronc cérébral (DIPG) et identification de nouvelles stratégies thérapeutiques.” 2018. Doctoral Dissertation, Paris Saclay. Accessed December 15, 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS269.

MLA Handbook (7th Edition):

Silva Evangelista, Cláudia. “Molecular Characterization of Pediatric Brainstem Gliomas (DIPG) and Identification of New Therapeutic Targets : Caractérisation moléculaire des gliomes malins pédiatriques du tronc cérébral (DIPG) et identification de nouvelles stratégies thérapeutiques.” 2018. Web. 15 Dec 2018.

Vancouver:

Silva Evangelista C. Molecular Characterization of Pediatric Brainstem Gliomas (DIPG) and Identification of New Therapeutic Targets : Caractérisation moléculaire des gliomes malins pédiatriques du tronc cérébral (DIPG) et identification de nouvelles stratégies thérapeutiques. [Internet] [Doctoral dissertation]. Paris Saclay; 2018. [cited 2018 Dec 15]. Available from: http://www.theses.fr/2018SACLS269.

Council of Science Editors:

Silva Evangelista C. Molecular Characterization of Pediatric Brainstem Gliomas (DIPG) and Identification of New Therapeutic Targets : Caractérisation moléculaire des gliomes malins pédiatriques du tronc cérébral (DIPG) et identification de nouvelles stratégies thérapeutiques. [Doctoral Dissertation]. Paris Saclay; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018SACLS269

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