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1. Pouzolles, Marie. Reconstitution de l’architecture thymique et de la différenciation des cellules T dans les immunodéficiences génétiques : développement de stratégies thérapeutiques ciblant directement le thymus : Reconstitution of thymus architecture and T cell differentiation in genetic immunodeficiencies : development of therapeutic strategies directly targeting the thymus.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2018, Montpellier

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) assurent la génération de toutes les lignées sanguines. Leur différenciation en cellules T matures se déroule dans un microenvironnement spécialisé, le thymus, orchestrée par des interactions complexes entre cytokines, chimiokines et cellules stromales. Les mutations bloquant la différenciation des cellules T ont un impact sur l'architecture du thymus, soulignant l’importance des interactions entre cellules T en développement et cellules stromales thymiques.Les déficits immunitaires combinés sévères sont généralement traités, avec succès, par transplantation de CSH allogénique par voie intraveineuse. Cependant, des complications peuvent survenir notamment en cas de greffe non compatible. Pour pallier à cela, la thérapie génique a été développée mais son efficacité et son innocuité restent à améliorer. Dans ce but, notre groupe a développé une approche par correction génique des progéniteurs T directement in vivo, via un vecteur lentiviral. Bien qu’efficace, là encore, l’efficacité de traitement reste insuffisante voire extrêmement limitée chez les macaques.Lors de ma thèse, j'ai donc évalué le potentiel de différents sérotypes de vecteur viraux adéno-associés (AAV) pour la transduction des thymocytes. L'administration IT de plusieurs sérotypes de AAV2 engendre une transduction des thymocytes >10 fois plus élevée que celle des vecteurs lentiviraux. Le sérotype AAV2/8 induit la transduction des thymocytes la plus efficace et les cellules transduites représentent jusqu'à 1% des cellules T périphériques d’une souris immunocompétente. En utilisant des souris immunodéficientes ZAP-70-/- comme paradigme, j'ai découvert que l'injection IT de l’AAV2/8-ZAP-70 entraîne une transduction et différentiation lymphocytaire T rapide, associée à la génération d’une medulla thymique. En effet, des cellules épithéliales thymiques de la médulla (mTEC) exprimant le régulateur auto-immun AIRE sont détectées en <2 semaines. Bien que cette reconstitution soit transitoire, les mTECs AIRE+ diminuant 10 semaines post-injection, les cellules T périphériques corrigées persistent >40 semaines et présentent environ 1 copie du vecteur AAV/cellule. Ces cellules T effectrices peuvent sécréter des niveaux élevés de cytokines et un nombre important de cellules T régulatrices est également généré. Ainsi, une seule vague de thymopoïèse à partir de progéniteurs transduits par l’AAV-ZAP-70, permet une restauration, rapide et transitoire de l'architecture thymique mais, à long terme de cellules T périphériques fonctionnelles.Pour évaluer les diverses populations de TEC régissant le développement et la sélection des cellules T, j'ai collaboré avec les groupes de P Jay/J Abramson/I Amit pour établir une cartographie de novo du compartiment stromal thymique. Nos analyses ont mis en évidence quatre populations majeures de mTEC (I-IV) avec des fonctions distinctes. Notamment, les mTEC-IV constituent une population unique présentant des similarités moléculaires et morphologiques avec les cellules tuft intestinales. Comme… Advisors/Committee Members: Zimmermann, Valérie (thesis director).

Subjects/Keywords: Immunodéficiences génétiques; Thymus; Cellules T; Cellules épithéliales thymiques; Cellules souches hématopoïétiques; Vecteur AAV; Genetic immunodeficiencies; Thymus; T cell; Thymic epithelial cells; Hematopoietic stem cell; AAV vector

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Pouzolles, M. (2018). Reconstitution de l’architecture thymique et de la différenciation des cellules T dans les immunodéficiences génétiques : développement de stratégies thérapeutiques ciblant directement le thymus : Reconstitution of thymus architecture and T cell differentiation in genetic immunodeficiencies : development of therapeutic strategies directly targeting the thymus. (Doctoral Dissertation). Montpellier. Retrieved from http://www.theses.fr/2018MONTT020

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Pouzolles, Marie. “Reconstitution de l’architecture thymique et de la différenciation des cellules T dans les immunodéficiences génétiques : développement de stratégies thérapeutiques ciblant directement le thymus : Reconstitution of thymus architecture and T cell differentiation in genetic immunodeficiencies : development of therapeutic strategies directly targeting the thymus.” 2018. Doctoral Dissertation, Montpellier. Accessed November 22, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT020.

MLA Handbook (7th Edition):

Pouzolles, Marie. “Reconstitution de l’architecture thymique et de la différenciation des cellules T dans les immunodéficiences génétiques : développement de stratégies thérapeutiques ciblant directement le thymus : Reconstitution of thymus architecture and T cell differentiation in genetic immunodeficiencies : development of therapeutic strategies directly targeting the thymus.” 2018. Web. 22 Nov 2018.

Vancouver:

Pouzolles M. Reconstitution de l’architecture thymique et de la différenciation des cellules T dans les immunodéficiences génétiques : développement de stratégies thérapeutiques ciblant directement le thymus : Reconstitution of thymus architecture and T cell differentiation in genetic immunodeficiencies : development of therapeutic strategies directly targeting the thymus. [Internet] [Doctoral dissertation]. Montpellier; 2018. [cited 2018 Nov 22]. Available from: http://www.theses.fr/2018MONTT020.

Council of Science Editors:

Pouzolles M. Reconstitution de l’architecture thymique et de la différenciation des cellules T dans les immunodéficiences génétiques : développement de stratégies thérapeutiques ciblant directement le thymus : Reconstitution of thymus architecture and T cell differentiation in genetic immunodeficiencies : development of therapeutic strategies directly targeting the thymus. [Doctoral Dissertation]. Montpellier; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018MONTT020

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