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1. Herviou, Laurie. Etude de l'implication de mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie du myélome multiple et dans la différenciation plasmocytaire normale : Study of the role of Epigenetic mecanisms in multiple myeloma pathophysiology and normal plasma cell differentiation.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2018, Montpellier

Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes. L’enzyme du complexe répresseur Polycomb II EZH2, capable de triméthyler la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) est impliquée dans la régulation de nombreux processus normaux, tels que le développement et la différenciation cellulaire.Les plasmocytes jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire humorale. La différenciation des lymphocytes B en plasmocytes (PCD) est finement régulée par un réseau de facteurs de transcription impliqué de l’induction et le maintien de l’identité de ces deux types cellulaires. Par ailleurs, peu de mécanismes épigénétiques ont été décrits dans la PCD. En utilisant un modèle in vitro de PCD développé dans notre laboratoire, nous avons mis en évidence une surexpression d’EZH2 dans le stade préplasmablaste (prePB) de la PCD. Grâce à l’analyse globale des séquences d’ADN associées à EZH2 et H3K27me3 dans ce type cellulaire, nous avons montré que l’enzyme était capable de réprimer l’expression de gènes impliqués dans différentes fonctions des lymphocytes B et des plasmocytes. EZH2 est également capable de se fixer sur le promoteur de gènes actifs dans les prePB, impliqués dans la régulation de la prolifération de ces cellules. En outre, nous avons montré que l’inhibition chimique d’EZH2 dans notre modèle résultent en une dérégulation transcriptionnelle associée à une accélération du processus de différenciation. Nos résultats suggèrent qu’EZH2 est impliqué dans le maintien de l’état transitoire, immature et prolifératif des prePBs via la régulation de gènes, dépendante et indépendante de H3K27me3, favorisant l’amplification des cellules à défaut de leur différenciation en plasmocytes.Des anomalies de séquence ou de l’expression d’EZH2 ont été mis en évidence de nombreux cancers hématologiques et solides. Le myélome multiple (MM) est une hémopathie caractérisée par l’accumulation de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse. Nos travaux ont notamment permis d’identifier une surexpression des membres du complexe Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) dans les cellules de MM, en association avec leur prolifération. Afin de comprendre le rôle de PRC2 dans le MM, nous avons utilisé un inhibiteur de l’activité méthyltransférase d’EZH2 (EPZ-6438). L’effet de l’inhibiteur d’EZH2 sur la prolifération et la survie des cellules de MM est très hétérogène. En effet, les cellules sensibles présentent un arrêt du cycle cellulaire et entrent en apoptose. De manière intéressante, la résistance des cellules de MM à l’inhibiteur d’EZH2 pourrait être médiée induite par la méthylation des promoteurs des gènes cibles de PRC2. Nous avons ainsi établi un score (EZ-score), basé sur l’expression des gènes, permettant d’identifier des patients de mauvais pronostic pouvant bénéficier d’un traitement avec un inhibiteur d’EZH2. Nous avons également mis en évidence un effet synergique de EPZ-6438 et du Lenalidomide, un agent immuno-modulateurs utilisé en traitement conventionnelle du MM. Cette inhibition de la… Advisors/Committee Members: Moreaux, Jérôme (thesis director).

Subjects/Keywords: Myélome multiple; Epigénétique; Méthylation des histones; Histone méthyltransférases; Multiple Myeloma; Epigenetics; Histone Methylation; Histone methyltransferases

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APA (6th Edition):

Herviou, L. (2018). Etude de l'implication de mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie du myélome multiple et dans la différenciation plasmocytaire normale : Study of the role of Epigenetic mecanisms in multiple myeloma pathophysiology and normal plasma cell differentiation. (Doctoral Dissertation). Montpellier. Retrieved from http://www.theses.fr/2018MONTT019

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Herviou, Laurie. “Etude de l'implication de mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie du myélome multiple et dans la différenciation plasmocytaire normale : Study of the role of Epigenetic mecanisms in multiple myeloma pathophysiology and normal plasma cell differentiation.” 2018. Doctoral Dissertation, Montpellier. Accessed November 22, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT019.

MLA Handbook (7th Edition):

Herviou, Laurie. “Etude de l'implication de mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie du myélome multiple et dans la différenciation plasmocytaire normale : Study of the role of Epigenetic mecanisms in multiple myeloma pathophysiology and normal plasma cell differentiation.” 2018. Web. 22 Nov 2018.

Vancouver:

Herviou L. Etude de l'implication de mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie du myélome multiple et dans la différenciation plasmocytaire normale : Study of the role of Epigenetic mecanisms in multiple myeloma pathophysiology and normal plasma cell differentiation. [Internet] [Doctoral dissertation]. Montpellier; 2018. [cited 2018 Nov 22]. Available from: http://www.theses.fr/2018MONTT019.

Council of Science Editors:

Herviou L. Etude de l'implication de mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie du myélome multiple et dans la différenciation plasmocytaire normale : Study of the role of Epigenetic mecanisms in multiple myeloma pathophysiology and normal plasma cell differentiation. [Doctoral Dissertation]. Montpellier; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018MONTT019

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