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1. Sauvage, Félix. Vectorisation du 6BrCaQ, un inhibiteur potentiel de hsp90, par des liposomes pour le traitement du cancer : Liposomal delivery of 6BrCaQ, a potential hsp90 inhibitor, for cancer therapy.

Degree: Docteur es, Pharmacotechnie et biopharmacie, 2016, Paris Saclay

Hsp90 (heat shock protein 90) est une protéine chaperonne ubiquitaire et conservée impliquée dans le repliement et la réparation de protéines dites « clientes ». Parmi ces protéines, de nombreuses sont impliquées dans des phénomènes oncogéniques, faisant de hsp90 une cible d’intérêt dans le traitement du cancer. Hsp90 est constituée de trois domaines, un domaine N-terminal site de l’hydrolyse de l’ATP, nécessaire à sa fonction ; un domaine intermédiaire où vient se fixer la protéine cliente et un domaine C-terminal impliqué dans la dimérisation, étape indispensable pour le repliement de la protéine cliente. De nombreux inhibiteurs ont été synthétisés en ciblant ces différents domaines. Les inhibiteurs N-terminaux sont efficaces, à l’instar de la Geldanamycine en termes d’activité anti-tumorale mais des effets secondaires ainsi que des résistances au traitement ont limité leur utilisation en pratique clinique. En effet, l’inhibition N-terminale induit une réponse au stress caractérisée par une augmentation de hsp90 et de ses co-chaperonnes, souvent associée à une résistance au traitement et un pronostic défavorable. La novobiocine, un antibiotique coumarinique, est capable d’inhiber le domaine C-terminal de hsp90, sans induire de réponse au stress. Ainsi de nombreux dérivés de cette molécule ont été synthétisés, parmi lesquels on trouve le 6BrCaQ. Cette molécule induit l’apoptose et le blocage dans le cycle cellulaire sur plusieurs lignées cellulaires (dont MCF-7 et MDA-MB-231) et provoque la dégradation de plusieurs protéines clientes impliquées dans le développement tumoral mais sa faible solubilité limite son administration in vivo.Dans cette thèse, une forme liposomale du 6BrCaQ a été développée et étudiée sur des lignées cellulaires de cancer de prostate, de sein et de leucémie aigüe myéloïde in vitro et in vivo sur un modèle orthotopique de cancer du sein (MDA-MB-231 luc-GFP). Le 6BrCaQ liposomal est capable d’ induire de l’apoptose, de bloquer le cycle cellulaire sur différentes lignées cellulaires (PC-3, MDA-MB-231 et MOLM-13) mais également de ralentir la migration cellulaire sur PC-3 (test de comblement de blessure). De plus, le 6BrCaQ liposomal entre en synergie avec la doxorubicine (cellules PC-3) et la daunorubicine (cellules MOLM-13). Au niveau moléculaire, les liposomes de 6BrCaQ modifient l’expression protéique de Hsp90 sans modifier celle d’Hsp70 sur PC-3 alors que les gènes codant pour les Hsp70 semblent être légèrement induits dans MDA-MB-231. Les résultats in vivo ont montré un ralentissement de la croissance tumorale sur un modèle de cancer du sein orthotopique (MDA-MB-231-luc2-GFP) dès 13 jours de traitement pour une dose de 1 mg/kg injectée une fois par semaine. Des analyses histologiques ont révélé une augmentation de la proportion des zones nécrotiques dans le groupe traité par rapport au contrôle et une diminution significative de la prolifération cellulaire (marquage au KI67) intra-tumorale.Par ailleurs, Hsp90 possède également des isoformes et des analogues localisés dans des organites… Advisors/Committee Members: Barratt, Gillian (thesis director).

Subjects/Keywords: Liposomes; Hsp90; Cancer; Nanomédecine; Xénogreffe orthotopique; Liposomes; Hsp90; Cancer; Nanomedicine; Orthotopic xenograft

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APA (6th Edition):

Sauvage, F. (2016). Vectorisation du 6BrCaQ, un inhibiteur potentiel de hsp90, par des liposomes pour le traitement du cancer : Liposomal delivery of 6BrCaQ, a potential hsp90 inhibitor, for cancer therapy. (Doctoral Dissertation). Paris Saclay. Retrieved from http://www.theses.fr/2016SACLS426

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Sauvage, Félix. “Vectorisation du 6BrCaQ, un inhibiteur potentiel de hsp90, par des liposomes pour le traitement du cancer : Liposomal delivery of 6BrCaQ, a potential hsp90 inhibitor, for cancer therapy.” 2016. Doctoral Dissertation, Paris Saclay. Accessed June 24, 2017. http://www.theses.fr/2016SACLS426.

MLA Handbook (7th Edition):

Sauvage, Félix. “Vectorisation du 6BrCaQ, un inhibiteur potentiel de hsp90, par des liposomes pour le traitement du cancer : Liposomal delivery of 6BrCaQ, a potential hsp90 inhibitor, for cancer therapy.” 2016. Web. 24 Jun 2017.

Vancouver:

Sauvage F. Vectorisation du 6BrCaQ, un inhibiteur potentiel de hsp90, par des liposomes pour le traitement du cancer : Liposomal delivery of 6BrCaQ, a potential hsp90 inhibitor, for cancer therapy. [Internet] [Doctoral dissertation]. Paris Saclay; 2016. [cited 2017 Jun 24]. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLS426.

Council of Science Editors:

Sauvage F. Vectorisation du 6BrCaQ, un inhibiteur potentiel de hsp90, par des liposomes pour le traitement du cancer : Liposomal delivery of 6BrCaQ, a potential hsp90 inhibitor, for cancer therapy. [Doctoral Dissertation]. Paris Saclay; 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLS426

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