Reseptorityrosiinikinaasin kaltainen orporeseptori 1 (ROR1) on Wnt-signalointiin liitetty solukalvoreseptori, joka luokitellaan pseudokinaasiksi johtuen poikkeamista kinaasidomeenin aktiivisuuteen vaadittavissa konsensusmotiiveissa. Vaikka ROR1 on alun perin määritelty orporeseptoriksi, Wnt5a on sittemmin vakiintunut sen ligandiksi. Normaalisti ROR1-reseptoria ilmennetään lähinnä yksilönkehityksen aikana, ja sen ilmentyminen terveen aikuisen kudoksissa on vähäistä. ROR1- reseptoria havaitaan kuitenkin solujen pinnalla useissa eri syöpätyypeissä. ROR1-reseptorin on osoitettu edistävän syöpäsolujen kasvua, liikkumista ja tunkeutumista ympäröiviin kudoksiin. Reseptorin korkea ilmentymistaso korreloi usein huonon ennusteen kanssa, ja ROR1 saattaa myötävaikuttaa myös lääkeresistenssin kehittymiseen. Viime vuosina kiinnostus ROR1-reseptoria vastaan kohdennettujen hoitojen kehittämiseen on lisääntynyt, ja muutamat lupaavat hoitotavat ovat jo edenneet kliinisiin kokeisiin. Varsinaisista ROR1-reseptorin aktivoimista solunsisäisistä signalointireiteistä tiedetään kuitenkin suhteellisen vähän. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin ROR1-signalointia manttelisolulymfoomassa (MCL), B-solulinjan akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (BCP-ALL) ja epiteliaalisessa munasarjasyövässä (EOC) käyttäen solulinjamalleja ja <i>ex vivo</i> -primäärisoluja. Valikoiduista solulinjoista tuotettiin stabiilit indusoitavat shRNA- solulinjat, joiden avulla selvitettiin ROR1-reseptorin ilmentymisen vaimentamisen vaikutuksia syöpäsolujen elinvoimaisuuteen ja mahdollisesti ROR1-signalointiin osallistuvien proteiinien ilmentymiseen. EOC-malleissa tutkittiin myös glukokorti- koidi deksametasonin vaikutuksia ROR1-reseptorin ilmentymiseen ja signalointiin sekä solujen kemoresistenssiin. Lisäksi ROR1-reseptorin vaikutuksia syöpäsolujen lääkeherkkyyteen selvitettiin ROR1 shRNA-solulinjojen avulla hyödyntäen DSRT (drug sensitivity and resistant testing) -alustaa. Kaikissa kolmessa tutkitussa syöpätyypissä ROR1-reseptorin ilmentyminen oli vaihtelevaa. Saadut tulokset vahvistivat myös aiempia havaintoja Wnt5a-ligandin sitoutumisesta ROR1-reseptoriin ja sen kyvystä aktivoida ROR1-välitteistä signalointia. Pienet GTPaasit RhoA ja Rac-1 havaittiin mahdollisina ROR1-signaalin edelleenvälittäjinä tutkituissa syöpätyypeissä. ROR1-signalointia välittävät myös kinaasit AKT, MEK ja ERK. Lisäksi ROR1-välitteinen signalointi kytkeytyy NF-κB- signalointiin MCL:ssa. EOC-malleissa ROR1-reseptorin vaimentaminen laski myös YAP/TAZ- ja BMI-1-proteiinien tasoja. Toisaalta solujen glukokortikoidi altistus lisäsi ROR1-reseptorin ilmentymistä ja samalla lisääntyi YAP/TAZ- ja BMI-1- proteiinien ilmentyminen. DSRT-tulosten perusteella ROR1-reseptoria vastaan kohdennettujen hoitojen yhdistäminen Bcl-2-inhibiittori venetoclaxiin B- solulymfoomien/leukemioiden hoidossa tai SMAC-mimeetteihin munasarjasyövän hoidossa saattaisi olla yksittäisiä lääkeaineita tehokkaampi vaihtoehto syöpäsoluja vastaan.; Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1) is a Wnt signaling associated…