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Freie Universität Berlin

1. Jaurigue, Jonnel Anthony. Antikörper gegen P. falciparum-Glycosylphosphatidylinositol-Epitope.

Degree: 2020, Freie Universität Berlin

Schwere Malaria ist eine durch den Parasiten P. falciparum ausgelöste lebensbedrohliche Krankheit. Die Parasiten tragen an der Oberfläche ein Kohlenhydratlipid, das Glycophosphatidylinositol (GPI), das in seiner freien Form als mögliches Toxin in der schweren Form der Malaria identifiziert wurde. Glycokonjugatimpfstoffe die Antikörper gegen GPI induzieren, sollten diesen toxischen Effekt der GPI’s neutralisieren oder zumindest abschwächen und somit die Entzündungseffekte reduzieren. In dieser Arbeit habe ich die immunogenen Eigenschaften verschiedener synthetischer GPI-Kohlenhydrat analysiert, um die Impfstoffentwicklung voran zu treiben. Hierfür wurden die Bindungseigenschaften verschiedener polyklonaler und monoklonaler Antikörper, die in mit synthetischen GPI-Derivaten geimpften Mausseren zu finden waren, mittels Mikroarrays bestimmt. Die Analyse zeigte auf, wie einzelne Strukturelemente der GPI-Kernstruktur die Spezifität der induzierten Antikörper beeinflusst. Auf Basis dieser Analyse konnten zwei optimierte synthetische Glykokonjugate, PetMan3 und PetMan4, entwickelt werden. Beide Strukturen zielten darauf ab, Antikörper mit einer Spezifität für das nicht reduzierte Ende der GPI-Kernstruktur zu bekommen, da diese Spezifität auch für Antikörper in Patienten mit schwerer Malaria gefunden wurde. Diese Antikörper sollten dann auch die Entzündungsreaktion des Körpers gegen die GPI-Struktur effektiv unterdrücken. Im Einklang mit meiner Hypothese, haben beide Strukturen reproduzierbar eine starke Immunantwort mit einhergehender Überproduktion von Antikörpern hervorgerufen. Wir konnten ebenfalls einen Antikörper des IgM-Typs mit einer Spezifität gegen PEtN Man3 als monoklonalen Antikörper rekombinant herstellen und in reinigen. Versuche einer aktiven Immunisierung mit den entwickelten Glykoknjugatimpfstoffen im Maus-Modell für experimentelle zerebrale Malaria zeigte jedoch keinen Effekt. Unsere entwickelten Impfstoffe führten reproduzierbar zu einer Th2-basierten Immunantwort, welche im Falle unseres Malariamodells die falsche ist und eine Aktivierung der Th1- basierten Immunantwort wünschenswert wäre. Daher sollten noch weitere Malariamodelle getestet werden, bei denen bekannt ist, dass eine Th2 basierte Immunantwort von Vorteil ist. Alternativ könnte ebenfalls durch Modifizierung der Glykokonjugatimpfstoffformulierung eine bessere Balance zwischen der TH1- und Th2-basierten Immunantwort erhalten werden, um so doch noch einen Impfschutz in dem von uns benutzten Mausmodell zu beobachten. Zufällig hat sich gezeigt, dass die hier erhaltenen Antikörper ebenfalls GPI-Strukturen des Parasiten L. mexicana erkennen. Daher ergibt sich die Möglichkeit die entwickelten Glykoknjugatimpfstoffe zur Immunisierun gegen andere durch Parasiten hervorgerufenen Krankheiten einzusetzten. Zusammengenommen zeige ich in meiner Arbeit, dass die Entwicklung von Kohlenhydrat basierten Impfstoffen durch gezielte Charakterisierung der Immunantwort gegen verschiedene strukturell verwandte Strukturen verbessert und beschleunigt werden… Advisors/Committee Members: male (gender), Seeberger, Peter (firstReferee), Pagel, Kevin (furtherReferee).

Subjects/Keywords: malaria; vaccine; GPI; antibody; 500 Natural sciences and mathematics::570 Life sciences::572 Biochemistry

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APA (6th Edition):

Jaurigue, J. A. (2020). Antikörper gegen P. falciparum-Glycosylphosphatidylinositol-Epitope. (Thesis). Freie Universität Berlin. Retrieved from http://dx.doi.org/10.17169/refubium-26077

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Chicago Manual of Style (16th Edition):

Jaurigue, Jonnel Anthony. “Antikörper gegen P. falciparum-Glycosylphosphatidylinositol-Epitope.” 2020. Thesis, Freie Universität Berlin. Accessed January 24, 2020. http://dx.doi.org/10.17169/refubium-26077.

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MLA Handbook (7th Edition):

Jaurigue, Jonnel Anthony. “Antikörper gegen P. falciparum-Glycosylphosphatidylinositol-Epitope.” 2020. Web. 24 Jan 2020.

Vancouver:

Jaurigue JA. Antikörper gegen P. falciparum-Glycosylphosphatidylinositol-Epitope. [Internet] [Thesis]. Freie Universität Berlin; 2020. [cited 2020 Jan 24]. Available from: http://dx.doi.org/10.17169/refubium-26077.

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Council of Science Editors:

Jaurigue JA. Antikörper gegen P. falciparum-Glycosylphosphatidylinositol-Epitope. [Thesis]. Freie Universität Berlin; 2020. Available from: http://dx.doi.org/10.17169/refubium-26077

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