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1. Lang, Konstantin. SLC6A2-regulierende microRNAs bei Angsterkrankungen: Genexpressions- und Assoziationsuntersuchungen.

Degree: PhD, Medizinische Fakultät, 2021, Universität Würzburg

Angsterkrankungen sind häufige Krankheitsbilder mit bislang nicht vollständig geklärter multifaktorieller Ätiologie. Neben Umwelt- und psychosozialen Faktoren zeigen Studien eine signifikante familiäre Häufung und lassen eine genetische Komponente mit einer Heritabilität in einem Bereich von 30-60 % vermuten. Da hierbei am ehesten von einem komplexen Zusammenspiel verschiedenster Gene mit unterschiedlicher Relevanz auszugehen ist, stellen miRNAs eine bedeutende Größe dar, da sie es vermögen auf transkriptioneller Ebene Einfluss auf die Regulierung einer Vielzahl von Genen zu nehmen. Verschiedene Aspekte liefern Hinweise darauf, dass eine Neurotransmitterdysregulation eine wichtige Komponente in der Pathogenese von Angsterkrankungen einnimmt – insbesondere veränderte noradrenerge Signalwege sind hierbei entscheidend beteiligt. Dies macht den Noradrenalin-Transporter bzw. SLC6A2 zu einem interessanten Kandidatengen, und stellt die Bezugsgröße der angestellten Untersuchungen in dieser Arbeit dar. miRNAs, welche die SLC6A2-Expression modulieren, können somit Einfluss auf zentrale Verarbeitungswege von Angst nehmen. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden potentielle miRNA-Regulatoren von SLC6A2 in silico ermittelt und in einem weiteren Schritt in vitro überprüft. Zehn der miRNAs (hsa-miR-378g, hsa-miR-330-5p, hsa-miR-4781-5p, hsa-miR664b-3p, hsa-miR-4715-3p, hsa-miR-579-3p, hsa-miR-3921, hsa-miR-3622b-5p, hsa-miR-4773, hsa-miR-532-3p) zeigten hierbei eine relevante Abnahme der Luciferase-Aktivität als Hinweis auf ihre funktionelle Relevanz und stellen damit die Basis der nachfolgenden Untersuchungen dar. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Einzelbasenpolymorphismen im Bereich der zuvor ermittelten miRNA-Gene sowie eines SNP innerhalb der 3’-UTR von SLC6A2 mittels Fall-Kontroll-Studie in einer Population von Patienten mit Panikstörung und entsprechenden Kontrollen untersucht. Eine nominelle Assoziation ließ sich für das (minor) T-Allel von rs2910931 (stromaufwärts von MIR579) (p-allel = 0,004) sowie das (major) A-Allel von rs2582372 (p-allel = 0,023) feststellen. In Einklang hiermit ließ sich weiterhin für rs2910931 eine signifikante Assoziation zwischen der Anzahl der (minor) T-Allele und dem ASI-Wert (β = 0,371, p = 0,029, 95 %-CI 0,039-0,702) sowie dem ACQ-Wert (β = 0,012, p = 0,041, 95 %-CI 0,000-0,023) ermitteln. Somit zeigt sich eine Einflussnahme der genetischen Variante um MIR579 auf die Feinmodulation der Noradrenalin-Homöostase als möglichem ätiopathogenetischen Faktor von Angsterkrankungen.

Anxiety disorders are common conditions with a multifactorial etiology that has not yet been fully understood. In addition to environmental and psychosocial factors, studies show a significant familial clustering and suggest a genetic component with a heritability in the range of 30-60%. Since a complex interaction of various genes with different relevance can be assumed, miRNAs are an important factor, since they are able to influence the regulation of a large number of genes at the transcriptional level. …

Advisors/Committee Members: Deckert, Jürgen (referee).

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APA (6th Edition):

Lang, K. (2021). SLC6A2-regulierende microRNAs bei Angsterkrankungen: Genexpressions- und Assoziationsuntersuchungen. (Doctoral Dissertation). Universität Würzburg. Retrieved from https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/23093; 10.25972/OPUS-23093

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Lang, Konstantin. “SLC6A2-regulierende microRNAs bei Angsterkrankungen: Genexpressions- und Assoziationsuntersuchungen.” 2021. Doctoral Dissertation, Universität Würzburg. Accessed April 22, 2021. https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/23093; 10.25972/OPUS-23093.

MLA Handbook (7th Edition):

Lang, Konstantin. “SLC6A2-regulierende microRNAs bei Angsterkrankungen: Genexpressions- und Assoziationsuntersuchungen.” 2021. Web. 22 Apr 2021.

Vancouver:

Lang K. SLC6A2-regulierende microRNAs bei Angsterkrankungen: Genexpressions- und Assoziationsuntersuchungen. [Internet] [Doctoral dissertation]. Universität Würzburg; 2021. [cited 2021 Apr 22]. Available from: https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/23093; 10.25972/OPUS-23093.

Council of Science Editors:

Lang K. SLC6A2-regulierende microRNAs bei Angsterkrankungen: Genexpressions- und Assoziationsuntersuchungen. [Doctoral Dissertation]. Universität Würzburg; 2021. Available from: https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/23093; 10.25972/OPUS-23093

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