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1. Claßen, Alexandra. The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy.

Degree: PhD, Medizinische Fakultät, 2021, Universität Würzburg

ERK1/2 are known key players in the pathophysiology of heart failure, but the members of the ERK cascade, in particular Raf1, can also protect the heart from cell death and ischemic injury. An additional autophosphorylation (ERK1 at Thr208, ERK2 at Thr188) empowers ERK1/2 translocation to the nucleus and phosphorylation of nuclear targets which take part in the development of cardiac hypertrophy. Thereby, targeting this additional phosphorylation is a promising pharmacological approach. In this thesis, an in silico model of ERK cascade in the cardiomyocyte is introduced. The model is a semi-quantitive model and its behavior was tested with different softwares (SQUAD and CellNetAnalyzer). Different phosphorylation states of ERK1/2 as well as different stimuli can be reproduced. The different types of stimuli include hypertrophic as well as non-hypertrophic stimuli. With the introduced in-silico model time courses and synergistic as well as antagonistic receptor stimuli combinations can be predicted. The simulated time courses were experimentally validated. SQUAD was mainly used to make predictions about time courses and thresholds, whereas CNA was used to analyze steady states and feedback loops. Furthermore, new targets of ERK1/2 which partially contribute, also in the formation of cardiac hypertrophy, were identified and the most promising of them were illuminated. Important further targets are Caspase 8, GAB2, Mxi-2, SMAD2, FHL2 and SPIN90. Cardiomyocyte gene expression data sets were analyzed to verify involved components and to find further significantly altered genes after induced hypertrophy with TAC (transverse aortic constriction). Changes in the ultrastructure of the cardiomyocyte are the final result of induced hypertrophy.

ERK1/2 sind bekannte Schlüsselfiguren bei der Entstehung der Herzinsuffizienz. Weitere Komponenten der ERK-Kaskade, insbesondere Raf1, können das Herz jedoch vor Zelltod und ischämischem Schaden schützen. Eine zusätzliche Autophosphorylierung von ERK1 an Thr208 bzw. von ERK2 an Thr188 ermöglicht ERK1/2 die Translokation zum Zellkern und befähigt ERK dort zur Phosphorylierung von nukleosolischen Zielproteinen, welche eine Herzmuskelhypertrophie auslösen. Daher erscheint diese zusätzliche Autophosphorylierung als eine vielversprechende pharmakologische Zielstruktur. In dieser Arbeit wird ein in-silico Modell der ERK-Kaskade im Kardiomyozyten präsentiert. Das Modell ist ein semi-quantitatives Modell und wurde mit den Programmen SQUAD und CellNetAnalyzer getestet. Verschiedene Phosphorylierungs-Zustände von ERK1/2 als auch verschiedene Stimuli (hypertrophe als auch nicht-hypertrophe) können mit dem Modell reproduziert werden. Mit dem präsentierten in-silico Modell können sowohl zeitliche Abläufe als auch synergistische und antagonistische Effekte vorhergesagt werden. Die simulierten zeitlichen Abläufe wurden durch in-vitro Experimente validiert. SQUAD wurde hauptsächlich für die Modellierung von zeitlichen Abläufen und Schwellenwerte genutzt, wohingegen CellNetAnalyzer vor…

Advisors/Committee Members: Dandekar, Thomas (referee), Lorenz, Kristina (referee).

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APA (6th Edition):

Claßen, A. (2021). The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy. (Doctoral Dissertation). Universität Würzburg. Retrieved from https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/22966; 10.25972/OPUS-22966

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Claßen, Alexandra. “The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy.” 2021. Doctoral Dissertation, Universität Würzburg. Accessed April 22, 2021. https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/22966; 10.25972/OPUS-22966.

MLA Handbook (7th Edition):

Claßen, Alexandra. “The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy.” 2021. Web. 22 Apr 2021.

Vancouver:

Claßen A. The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy. [Internet] [Doctoral dissertation]. Universität Würzburg; 2021. [cited 2021 Apr 22]. Available from: https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/22966; 10.25972/OPUS-22966.

Council of Science Editors:

Claßen A. The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy. [Doctoral Dissertation]. Universität Würzburg; 2021. Available from: https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/22966; 10.25972/OPUS-22966

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