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1. Seeleithner, Simone. Synthese von Glycoformen des humanen Erythropoietins.

Degree: PhD, Biologie, Chemie und Geowissenschaften, 2019, Universität Bayreuth

Glycoproteine spielen eine wichtige Rolle bei vielen biologischen Prozessen.[13] Da natürlich vorkommende Glycoproteine stets eine Mikroheterogenität aufweisen, aber zur Erforschung von Struktur-Wirkungsbeziehungen homogene Glycoformen vonnöten sind, müssen letztere durch chemische und enzymatische Synthese dargestellt werden.[20,24] Das Immunoglobulin G1 weist in der Fc-Region ein N-Glycan auf.[171] Das Fc 287-320 Glycopeptidhydrazid 1 wurde durch Fmoc-SPPS und Pseudoprolin-vermittelte Lansbury-Aspartylierung dargestellt. Zur Vermeidung einer Cyclisierung des C-terminalen Lysins wurde eine TFAc-Schutzgruppe eingesetzt, deren Eignung für Ligationen bestätigt wurde. Erythropoietin regelt durch Stimulation der Erythropoese die Sauerstoffhomöostase im menschlichen Körper.[125] Humanes Erythropoietin besitzt drei N-Glycane, deren Struktur die in vivo-Aktivität maßgeblich beeinflusst.[12,152] Um monoglycosyliertes EPO A durch Semisynthese zu gewinnen, wurde das EPO 1-28 (Nona) Hydrazid 23 durch konvergente Glycopeptidsynthese dargestellt und der Zucker enzymatisch sialyliert. Nach Thioveresterung und anschließender NCL mit dem rekombinanten EPO 29-166 Peptidfragment C lieferte die oxidative Rückfaltung EPO (Undeca) A mit einem α-2,6-sialylierten komplexen N-Glycan an Asn-24 in 33 % Ausbeute. Die Totalsynthesestrategie für dreifach glycosyliertes EPO D sah die sequentielle NCL der fünf Fragmente B2-H2 mit Entschwefelung von drei Cysteinen vor. Hierfür wurden verschiedene Schutzgruppenstrategien untersucht. Bei der Trt/Nvoc-Strategie erfolgte der Schutz der nativen Cysteine-29, 33 und 161 durch eine säurelabile Tritylgruppe, die an den entschützten Peptiden nachträglich eingeführt wurde. Das C terminale Lys-97 wurde durch eine Nvoc-Gruppe in der Seitenkette geschützt. Das EPO 29-67 (2xSTrt, Nona) Hydrazid 29 ergab aufgrund der hydrophoben Tritylschutzgruppen niedrige Ausbeuten bei der Retritylierung. Die Synthese des Peptidfragments EPO 98-166 (STrt) 33 erfolgte durch NCL. Das schwer lösliche doppelt glycosylierte EPO 29-97 (2xSTrt, Nvoc) Hydrazid 34 wurde nach Thioveresterung mit 33 verknüpft, wobei die Tritylgruppen die Isolierung von EPO 29-166 (3xSTrt, 2xNona, Nvoc) 36 erschwerten. Aufgrund der Schwierigkeiten wurde die Acm/TFAc-Strategie zur Darstellung von EPO mit drei komplexen N-Glycanen D angewandt. Das Glycopeptidhydrazid EPO 29-67 40 wurde mit einer Acm-Schutzgruppe an Cys-29 und 33 synthetisiert. Die Labilität der Acm Gruppe bei der palladiumkatalysierten Entschützung der Glycosylierungsstelle wurde durch die Verwendung einer PhiPr-Schutzgruppe umgangen. EPO 68-97 (Nona) F2 wurde mit einem TFAc-geschützten Lys-97 dargestellt. Die α-2,6-Sialylierung der biantennären N Glycane an den Glycopeptidhydraziden 40 und F2 gelang. Nach Umsetzung von 40 zum Thioester E2 erfolgte die Ligation mit F2 zum doppelt glycosylierten EPO 29-97 (2xSAcm, TFAc) 47 und dessen Thioveresterung. An dem Peptid EPO 98-166 (Thz, SPhacm) 51 wurde die Entfernung beider Cys-Schutzgruppen mit PdCl2 getestet. Hierbei wurde eine höhere… Advisors/Committee Members: Unverzagt, Carlo (advisor).

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APA (6th Edition):

Seeleithner, S. (2019). Synthese von Glycoformen des humanen Erythropoietins. (Doctoral Dissertation). Universität Bayreuth. Retrieved from https://epub.uni-bayreuth.de/4344/; 10.15495/EPub_UBT_00004344

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Seeleithner, Simone. “Synthese von Glycoformen des humanen Erythropoietins.” 2019. Doctoral Dissertation, Universität Bayreuth. Accessed May 25, 2019. https://epub.uni-bayreuth.de/4344/; 10.15495/EPub_UBT_00004344.

MLA Handbook (7th Edition):

Seeleithner, Simone. “Synthese von Glycoformen des humanen Erythropoietins.” 2019. Web. 25 May 2019.

Vancouver:

Seeleithner S. Synthese von Glycoformen des humanen Erythropoietins. [Internet] [Doctoral dissertation]. Universität Bayreuth; 2019. [cited 2019 May 25]. Available from: https://epub.uni-bayreuth.de/4344/; 10.15495/EPub_UBT_00004344.

Council of Science Editors:

Seeleithner S. Synthese von Glycoformen des humanen Erythropoietins. [Doctoral Dissertation]. Universität Bayreuth; 2019. Available from: https://epub.uni-bayreuth.de/4344/; 10.15495/EPub_UBT_00004344

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