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1. Huber, Katharina. Bildgebende Massenspektrometrie zur pharmakokinetischen in situ Analyse von Kinaseinhibitoren in Tumorgeweben.

Degree: PhD, Medizinische Fakultät, 2018, Ludwig-Maximilians-Universität

Das zentrale Thema dieser Doktorarbeit ist die Etablierung und Anwendung von Methoden der bildgebenden Massenspektrometrie zur pharmakokinetischen in situ Analyse von Kinaseinhibitoren in Tumorgeweben. Der erste Artikel, der im Rahmen dieser Doktorarbeit veröffentlicht wurde, “A rapid ex vivo tissue model for optimising drug detection and ionisation in MALDI imaging studies”, publiziert in Histochemistry and Cell Biology, behandelt die Etablierung eines ex vivo Modells, um die Ionisierbarkeit und die Detektierbarkeit von in vivo verabreichten Wirkstoffen mittels bildgebender Massenspektrometrie vorherzusagen. Hierbei wurden Verdünnungsreihen der Wirkstoffe Afatinib, Erlotinib, Sorafenib und Pirfenidon auf Leberschnitte aufgebracht. Mithilfe dieser ex vivo behandelten Leberschnitte wurden Probenvorbereitung und Messparameter für den Wirkstoffnachweis optimiert. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse wurden anschließend in einem MALDI imaging Ansatz an in vivo behandelten Lebergeweben validiert. Anhand des ex vivo Experiments konnten Matrixzusammensetzung sowie Messparameter für den jeweiligen Wirkstoffnachweis optimiert werden. Diese Etablierungsmethode kann nun vor dem Einsatz von Labortieren durchgeführt werden und eine Vorhersage für die Messbarkeit von Wirkstoffen in Gewebe liefern. In der zweiten Studie “A novel approach of MALDI drug imaging, immunohistochemistry, and digital image analysis for drug distribution studies in tissues”, erschienen in Analytical Chemistry, wurde die bildgebende Massenspektrometrie zur Untersuchung der Verteilung und Kinetik von Wirkstoffen in Xenograft Tumoren herangezogen. Es wurden zwei Tumormodelle untersucht, ein Xenograft Modell für Kopf-Hals-Tumoren, in dem die Tyrosinkinaseinhibitoren Afatinib und Erlotinib eingesetzt wurden, sowie ein Xenograft Modell für Sarkome mit dem Multikinaseinhibitor Sorafenib. Die Wirkstoffverteilung in den Gewebeschnitten wurde mittels MALDI imaging bestimmt. Diese beiden Befunde, Wirkstoffverteilung und Gefäß-Färbung, wurden koregistriert und mittels digitaler Bildanalyse ausgewertet. Diese multimodale Vorgehensweise ermöglichte die Erfassung des Zusammenhangs von Vaskularisierung und Wirkstoffverteilung in den Xenograft Tumoren. Neben der heterogenen Wirkstoffverteilung, die in allen Behandlungsregimen zu detektieren waren, war in den Tumorregionen, in denen starke Wirkstoffsignale gemessen wurden, ein hoher Grad an Vaskularisierung auffällig. Im Gegensatz dazu konnten in den Tumorregionen ohne Wirkstoffsignale nur wenige Blutgefäße gefunden werden. Im Sarkommodell wurde ein Zusammenhang zwischen der Größe der Blutgefäße und der Wirkstoffverteilung festgestellt. Der Flächenanteil von kleinen Gefäßen am Gesamtflächenanteil der Blutgefäße war in den stark wirkstoffhaltigen Tumorregionen größer als in den Regionen ohne Wirkstoff, was auf eine überwiegende Diffusion durch die Endothelien der kleinen Blutgefäße hinweist. Um die Diffusion in das Tumorgewebe zu untersuchen, wurde die Signalintensität der Wirkstoffmessung in Abhängigkeit von… Advisors/Committee Members: Zitzelsberger, Horst (advisor).

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APA (6th Edition):

Huber, K. (2018). Bildgebende Massenspektrometrie zur pharmakokinetischen in situ Analyse von Kinaseinhibitoren in Tumorgeweben. (Doctoral Dissertation). Ludwig-Maximilians-Universität. Retrieved from https://edoc.ub.uni-muenchen.de/22830/

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Huber, Katharina. “Bildgebende Massenspektrometrie zur pharmakokinetischen in situ Analyse von Kinaseinhibitoren in Tumorgeweben.” 2018. Doctoral Dissertation, Ludwig-Maximilians-Universität. Accessed September 23, 2018. https://edoc.ub.uni-muenchen.de/22830/.

MLA Handbook (7th Edition):

Huber, Katharina. “Bildgebende Massenspektrometrie zur pharmakokinetischen in situ Analyse von Kinaseinhibitoren in Tumorgeweben.” 2018. Web. 23 Sep 2018.

Vancouver:

Huber K. Bildgebende Massenspektrometrie zur pharmakokinetischen in situ Analyse von Kinaseinhibitoren in Tumorgeweben. [Internet] [Doctoral dissertation]. Ludwig-Maximilians-Universität; 2018. [cited 2018 Sep 23]. Available from: https://edoc.ub.uni-muenchen.de/22830/.

Council of Science Editors:

Huber K. Bildgebende Massenspektrometrie zur pharmakokinetischen in situ Analyse von Kinaseinhibitoren in Tumorgeweben. [Doctoral Dissertation]. Ludwig-Maximilians-Universität; 2018. Available from: https://edoc.ub.uni-muenchen.de/22830/

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