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1. Barretto, Sharon Ann. Etude des interactions bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et les récepteurs aux xénobiotiques CAR et PXR : Insights into the bidirectional interactions between the gut microbiota and the xenobiotic receptors CAR and PXR.

Degree: Docteur es, Maladies métaboliques et cardiovasculaires, 2019, Université Toulouse III – Paul Sabatier

Le pregnane X receptor (PXR, NR1I2) et le récepteur constitutif aux androstanes (CAR, NR1I3) sont deux récepteurs nucléaires hépatiques et intestinaux qui régulent la transcription d'enzymes de détoxification des xénobiotiques. Des travaux antérieurs ont montré que l'expression des gènes cibles de CAR et PXR est significativement réduite dans le foie des souris axéniques. Dans ce projet de thèse, nous avions pour objectif de mieux comprendre les interactions bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et ces xénosenseurs. Nous avons d'abord utilisé une approche pharmacologique chez les souris mâles WT vs Pxr-/- et comparé la signature transcriptomique des gènes régulés par PXR dans le foie lors de l'activation via le PCN. L'activation de PXR a augmenté l'accumulation de triglycérides hépatiques. Nous avons observé un chevauchement significatif entre les gènes régulés négativement lors de l'activation de PXR et une liste de gènes cibles de PPARδ induits par le jeûne. Parmi ceux-ci, nous avons identifié le facteur de croissance de fibroblastes 21 (Fgf21) comme un nouveau gène régulé par PXR. L'activation de PXR a aboli les taux plasmatiques de FGF21. Ces premiers résultats ont fourni une signature complète de l'activation de PXR dans le foie et ont identifié de nouveaux gènes cibles potentiellement impliqués dans les effets stéatogènes et pléiotropes de PXR. Ensuite, nous avons comparé la signature hépatique à la signature intestinale de l'activation pharmacologique de PXR, ce qui nous a permis d'identifier les gènes cibles communs de PXR dans ces 2 organes. Enfin, nous avons utilisé des souris Pxr+/+ et Pxr-/- littermate et supprimé le microbiote intestinal au moyen d'antibiotiques (ATB). En utilisant les gènes cibles de PXR identifiés précédemment, nous avons confirmé que les ATB réduisaient de manière significative l'activité de PXR dans le foie et l'iléon. Des analyses transcriptomiques hépatiques ont montré que les ATB diminuaient un nombre beaucoup plus élevé de gènes PXR-dépendants dans le foie des souris mâles que chez les femelles. Chez les mâles, l'axe microbiote intestinal-PXR contrôlait le métabolisme des xénobiotiques et le remodelage des lipides hépatiques. À l'inverse, le séquençage 16S et la métabolomique par RMN du contenu caecal ont révélé des différences subtiles mais significatives dans la composition du microbiote intestinal des souris Pxr-/- par rapport aux souris Pxr+/+, uniquement chez les mâles. Nos résultats démontrent donc que, dans le foie, PXR est un senseur majeur du microbiote intestinal qui contrôle les capacités de détoxication de l'hôte et le métabolisme des lipides de manière sexuellement dimorphique. [...]

The pregnane X receptor (PXR, NR1I2) and the constitutive androstane receptor (CAR, NR1I3) are two liver and intestine-enriched nuclear receptors that act as transcriptional regulators of enzymes critical for the detoxification of xenobiotics and endogenous metabolites. Previous works have shown that the expression of CAR and PXR target genes is significantly reduced in the…

Advisors/Committee Members: Payrastre, Laurence (thesis director), Ellero, Sandrine (thesis director).

Subjects/Keywords: Antibiotiques; Xénobiotiques; Microbiote intestinal; Constitutive androstane receptor; Pregnane X receptor; Antibiotics; Xenobiotics; Gut microbiota; Constitutive androstane receptor; Pregnane X receptor

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APA (6th Edition):

Barretto, S. A. (2019). Etude des interactions bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et les récepteurs aux xénobiotiques CAR et PXR : Insights into the bidirectional interactions between the gut microbiota and the xenobiotic receptors CAR and PXR. (Doctoral Dissertation). Université Toulouse III – Paul Sabatier. Retrieved from http://www.theses.fr/2019TOU30233

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Barretto, Sharon Ann. “Etude des interactions bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et les récepteurs aux xénobiotiques CAR et PXR : Insights into the bidirectional interactions between the gut microbiota and the xenobiotic receptors CAR and PXR.” 2019. Doctoral Dissertation, Université Toulouse III – Paul Sabatier. Accessed March 01, 2021. http://www.theses.fr/2019TOU30233.

MLA Handbook (7th Edition):

Barretto, Sharon Ann. “Etude des interactions bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et les récepteurs aux xénobiotiques CAR et PXR : Insights into the bidirectional interactions between the gut microbiota and the xenobiotic receptors CAR and PXR.” 2019. Web. 01 Mar 2021.

Vancouver:

Barretto SA. Etude des interactions bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et les récepteurs aux xénobiotiques CAR et PXR : Insights into the bidirectional interactions between the gut microbiota and the xenobiotic receptors CAR and PXR. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Toulouse III – Paul Sabatier; 2019. [cited 2021 Mar 01]. Available from: http://www.theses.fr/2019TOU30233.

Council of Science Editors:

Barretto SA. Etude des interactions bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et les récepteurs aux xénobiotiques CAR et PXR : Insights into the bidirectional interactions between the gut microbiota and the xenobiotic receptors CAR and PXR. [Doctoral Dissertation]. Université Toulouse III – Paul Sabatier; 2019. Available from: http://www.theses.fr/2019TOU30233

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