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Université Paris-Sud – Paris XI

1. Sagne, Charlotte. Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53.

Degree: Docteur es, Biologie, 2013, Université Paris-Sud – Paris XI

Le gène TP53 est extrêmement polymorphique avec 85 polymorphismes décrits. Certains de ces polymorphismes sont associés à une augmentation du risque de cancer, par exemple rs10425222 peut moduler les fonctions de p53. Cependant, pour d’autres, comme le rs17878362 qui est le polymorphisme intronique le plus étudié, leur association avec une augmentation du riques au cancer est controversée.Pour analyser l’association entre le polymorphisme rs17878362 et la susceptibilité au cancer, nous avons analysé son rôle dans des contextes de cancers sporadiques et familiaux. Les résultats obtenus pour le polymorphisme rs17878362 sont paradoxaux avec une augmentation des cancers sporadiques associée avec le génotype A2A2 alors que l’allèle A2 est associé avec un effet « protectif » chez les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni porteurs d’une mutation germinale de TP53 situé sur l’haplotype A1. Ces observations suggèrent que des haplotypes spécifiques de TP53 pourraient moduler les capacités suppressives de p53. Une hypothèse possible est que les différents haplotypes de TP53 présenteraienrt des mutations somatiques à des fréquences différentes dans la population.De plus, le gène TP53 exprime différentes isoformes, comme le D40p53, inhibant l’activité suppressive de p53. Le D40p53 peut être produite par le maintien de l’intron 2 par épissage alternatif. Nous avons montré que les G-quadruplexes, des structures tridimensionnelles formées dans des régions riches en G, sont formés dans l’intron 3 et régulent la rétention de l’intron 2 et la formation du transcrit p53I2. Nous avons aussi observé que le polymorphisme rs1652785 (localisé dans l’intron 2) semble réguler la stabilité du p53I2. Ces résultats suggèrent que les polymorphismes de TP53 localisés dans une région de 412 pb située entre l’exon 2 et l’exon 4 régulent l’expression des isoformes de p53 dans une séquence temporelle d’évènements en modulant la formation des pré-ARNm (rs17878362), la stabilité des ARNm (rs1642785) et les fonctions protéiques (rs10425222).L’expression des isoformes de p53 est donc finement régulée par des mécanismes impliquant les polymorphismes de TP53 qui sont aussi associés avec une altération dans la susceptibilité au cancer.

The TP53 gene is a highly polymorphic gene with 85 polymorphisms described. Some of these have been associated with an increase of cancer susceptibility, for example rs10425222 that can modulate certain p53 activities. However for others such as rs17878362, the most studied intronic polymorphism, the association with cancer risk is more controversial. To investigate the influence of rs17878362 on cancer susceptibility, we analysed its role in sporadic and familial contexts. The results are paradoxical with an increase of sporadic cancer associated with the rs17878362 A2A2 genotype whereas the rs17878362 A2 allele is associated with a “protective” effect in the context of Li-Fraumeni patients carrying a TP53 germline mutation on an A1 haplotype. These observations suggest that specific TP53 haplotypes could modulate…

Advisors/Committee Members: Hall, Janet (thesis director).

Subjects/Keywords: Protéine suppresseur de tumeur; P53; Isoformes; Polymorphismes; Rs17878362; Épissage alternatif; Structure de type G-quadruplexe; Syndrome de Li-Fraumeni; Méta-analyse; Tumour suppressor protein; P53; Isoforms; Polymorphisms; Rs17878362; Alternative splicing; G-quadruplex structure; Li-Fraumeni syndrome; Meta-analysis

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APA · Chicago · MLA · Vancouver · CSE | Export to Zotero / EndNote / Reference Manager

APA (6th Edition):

Sagne, C. (2013). Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Sud – Paris XI. Retrieved from http://www.theses.fr/2013PA11T072

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Sagne, Charlotte. “Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53.” 2013. Doctoral Dissertation, Université Paris-Sud – Paris XI. Accessed December 02, 2020. http://www.theses.fr/2013PA11T072.

MLA Handbook (7th Edition):

Sagne, Charlotte. “Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53.” 2013. Web. 02 Dec 2020.

Vancouver:

Sagne C. Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2013. [cited 2020 Dec 02]. Available from: http://www.theses.fr/2013PA11T072.

Council of Science Editors:

Sagne C. Polymorphisms in G-quadruplex regions of the TP53 tumour suppressor gene : Impact on cancer susceptibility and expression of p53 N-terminal isoforms : Polymorphismes situés dans les régions de type G-quadruplexe du gène suppresseur de tumeur TP53 : Impact sur la susceptibilité au cancer et l’expression des isoformes en N-terminal de p53. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2013. Available from: http://www.theses.fr/2013PA11T072


Université Paris-Sud – Paris XI

2. Boudra, Mohammed-Tayyib. Facteurs modulant la radiosensibilité : rôle des protéines PARP-1, PARP-2 et Cdk5 et implication de la chromatine : Radiosensitivity Modulating Factors : role of PARP-1, PARP-2 and Cdk5 proteins and chromatin implication.

Degree: Docteur es, Biochimie, Biologie cellulaire et moléculaire, 2011, Université Paris-Sud – Paris XI

Les modifications post-traductionnelles des protéines de réparation de l’ADN et des facteurs chromatiniens par poly(ADP-ribose)ylation et par phosphorylation sont essentielles pour le maintien de l’intégrité de l’ADN et de la chromatine, en particulier dans la réponse cellulaire aux dommages de l’ADN induits par radiation ionisantes (RI). Parmi les protéines impliquées dans ces deux processus nous trouvons, respectivement, la poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) et PARP-2, et la kinase dépendante des cyclines Cdk5 : PARP-1 et PARP-2 sont impliqué dans le mécanisme de réparationdes cassures simples brin (CSBs) de l’ADN (Single Strand Break Repair : SSBR ) et la déplétion de Cdk5 a été liée à l’augmentation de la sensibilité des cellules aux inhibiteurs de PARPs. Nous avons montré, en utilisant des cellules HeLa stablement déplété pour Cdk5 ou PARP-2, que ces deux protéines sont impliquées dans les deux sous-voies du SSBR, le short- (SPR) et le long-patch repair (LPR). L’absence de Cdk5 ou PARP-2 entraîne des modifications du fonctionnement du SSBR, notamment en termes de recrutement des protéines de réparation PARP-1 et XRCC1, impliquées dans le SPR, et PCNA, protéine clé du LPR, au site du photo-dommage. PARP-2 et Cdk5 agissent aussi sur la balance du niveau des poly(ADP-ribose) car en absence de Cdk5 une hyper-activation de PARP-1 a été montrée, et en absence de PARP-2 une diminution de l’activité de la protéine poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) a été aussi observée. Cependant, malgré ces changements les deux lignées cellulaires dépourvues de Cdk5 (Cdk5KD) ou de PARP-2 (PARP-2KD) réparent de façon normale les CSBs radio-induites, mais, intéressement et contrairement aux cellules PARP-2KD, les cellules Cdk5KDsont sensibles à l’effet létal des RI. De plus nous avons montré que Cdk5, PARP-2 et PARG sont toutes les trois impliquées dans la régulation du recrutement et de dissociation du facteur chromatinien ALC1 suggérant leur implication dans la régulation de la dynamique de la chromatine en réponse aux photo-dommages de l’ADN. Ces résultats avec l’observation de la diminution du recrutement de PARP-1 dans les cellules Cdk5KD et PARP-2KD, montrent l’apparition d’un réseau complexe de phosphorylation et de poly(ADP-ribose)ylation en réponse aux RI qui implique Cdk5 , PARP-1,PARP-2 and PARG et qui est fort probablement initié par l’activité kinase de Cdk5.

The post-translational modifications of DNA repair proteins and histone remodeling factors by poly(ADP-ribose)ylation and phosphorylation are essential for the maintenance of DNA integrity and chromatin structure, and in particular in response to DNA damaging produced by ionizing radiation (IR). Amongst the proteins implicated in these two processes are the poly(ADP-ribose) polymerase -1 (PARP-1) and PARP-2, and the cyclin-dependent kinase Cdk5: PARP-1 and 2 are involved in DNA single strand break (SSB) repair (SSBR) and Cdk5 depletion has been linked with increased cell sensitivity to PARP inhibition. We have shown by using HeLa cells stably depleted for…

Advisors/Committee Members: Hall, Janet E. (thesis director), Megnin-Chanet, Frédérique (thesis director).

Subjects/Keywords: Cdk5; PARP-1; PARP-2; Radiations ionisantes; SSBR; Chromatine; Cdk5; PARP-1; PARP-2; Ionizing radiation; SSBR; Chromatin

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APA (6th Edition):

Boudra, M. (2011). Facteurs modulant la radiosensibilité : rôle des protéines PARP-1, PARP-2 et Cdk5 et implication de la chromatine : Radiosensitivity Modulating Factors : role of PARP-1, PARP-2 and Cdk5 proteins and chromatin implication. (Doctoral Dissertation). Université Paris-Sud – Paris XI. Retrieved from http://www.theses.fr/2011PA11T096

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Boudra, Mohammed-Tayyib. “Facteurs modulant la radiosensibilité : rôle des protéines PARP-1, PARP-2 et Cdk5 et implication de la chromatine : Radiosensitivity Modulating Factors : role of PARP-1, PARP-2 and Cdk5 proteins and chromatin implication.” 2011. Doctoral Dissertation, Université Paris-Sud – Paris XI. Accessed December 02, 2020. http://www.theses.fr/2011PA11T096.

MLA Handbook (7th Edition):

Boudra, Mohammed-Tayyib. “Facteurs modulant la radiosensibilité : rôle des protéines PARP-1, PARP-2 et Cdk5 et implication de la chromatine : Radiosensitivity Modulating Factors : role of PARP-1, PARP-2 and Cdk5 proteins and chromatin implication.” 2011. Web. 02 Dec 2020.

Vancouver:

Boudra M. Facteurs modulant la radiosensibilité : rôle des protéines PARP-1, PARP-2 et Cdk5 et implication de la chromatine : Radiosensitivity Modulating Factors : role of PARP-1, PARP-2 and Cdk5 proteins and chromatin implication. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2011. [cited 2020 Dec 02]. Available from: http://www.theses.fr/2011PA11T096.

Council of Science Editors:

Boudra M. Facteurs modulant la radiosensibilité : rôle des protéines PARP-1, PARP-2 et Cdk5 et implication de la chromatine : Radiosensitivity Modulating Factors : role of PARP-1, PARP-2 and Cdk5 proteins and chromatin implication. [Doctoral Dissertation]. Université Paris-Sud – Paris XI; 2011. Available from: http://www.theses.fr/2011PA11T096

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