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1. Leguelinel, Géraldine. Rôle des récepteurs des xénobiotiques CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) et PXR (Pregnane X receptor, NR1I2) dans le métabolisme des chimiothérapies conventionnelles du cancer colorectal : Role of xenoreceptors CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) and PXR (Pregnane X Receptor, NR1I2) in the metabolism of conventionnal chemotherapy in colorectal cancer.

Degree: Docteur es, Biologie Santé, 2011, Université Montpellier I

Le cancer colorectal est marqué par une importante mortalité dans les stades avancés du fait du fort taux de récidives tumorales après chimiothérapie. La prédiction de l'efficacité et de la toxicité des cytotoxiques s'impose comme un des enjeux majeurs de ces prochaines années. Parce que la majorité des anticancéreux sont pris en charge par les enzymes et transporteurs dont l'expression est contrôlée par le niveau d'expression et d'activation des xénosenseurs CAR et PXR, il est fort probable que ces xénosenseurs puissent représenter des facteurs prédictifs à prendre en compte dans la prise en charge des cancers. Notre équipe a récemment montré que les récepteurs des xénobiotiques PXR (NR1I2) (Raynal et al, 2010) et CAR (NR1I3) sont exprimés dans des lignées cellulaires et des tissus coliques humains. Leur surexpression dans les lignées coliques LS174T et T84 entraine leur résistance à l'irinotécan et à son métabolite actif le SN38 alors que leur inhibition antagonise cette résistance. Des dosages intra- et extra-cellulaires du SN38 et du SN38-G, ainsi que la quantification des ARNm des l'UGT1As et du transporteur MDR1, montrent que CAR et PXR augmentent le métabolisme détoxifiant et l'efflux du SN38. L'impact de la surexpression de ces xénosenseurs sur la viabilité des cellules LS174T à différentes classes de cytotoxiques (anti-métabolites, intercalants, inhibiteurs de topoisomérases, poisons du fuseau) a ensuite été évaluée. Nous avons observé que l'expression de CAR ou PXR conduit à une forte chimiorésistance au paclitaxel, au docétaxel et au 4-hydroxy-cyclophosphamide alors que PXR entraîne une sensibilisation marquée au cisplatine et au carboplatine en augmentant la quantité d'adduits de platine sur l'ADN. Les études du transcriptome de nos modèles cellulaires nous ont permis d'identifier les gènes cibles impliqués dans ces variations de cytotoxicité. Des études de confirmation par modulation pharmacologique ou ARNs interférents de ces gènes cibles sont en cours et nous permettront de préciser les mécanismes mis en jeu dans les variations de chimiosensibilité. Ces travaux devraient permettent de mieux appréhender le rôle des xénosenseurs CAR et PXR sur le métabolisme intra-tumoral des cytotoxiques et potentiellement sur la réponse à des chimiothérapies variées.

Colorectal cancer is characterized by high mortality in advanced stages due to the high rate of tumor recurrence after chemotherapy. The prediction of the efficacy and toxicity of cytotoxic drugs represents a major challenge in the coming years. Because the majority of cancer drugs are supported by the enzymes and transporters whose expression is controlled by the level of expression and activation of the xenosensors CAR (NR1I3) and PXR (NR1I2), it is likely that they may represent predictive factors in the management of cancer. Our team has recently shown that xenobiotic receptors PXR (Raynal et al, 2010) and CAR are expressed in cell lines and human colon tissues. Their overexpression in colon cancer cell lines LS174T and T84 leads to resistance to…

Advisors/Committee Members: Pascussi, Jean-Marc (thesis director), Evrard, Alexandre (thesis director).

Subjects/Keywords: Xénorécepteurs; Métabolisme intratumoral; Cancer colorectal; Chimiosensibilité; Constitutive Androstane Receptor; Pregnane X Receptor; Xenoreceptors; Intratumoral metabolism; Colorectal cancer; Chemosensibility; Constitutive Androstane Receptor; Pregnane X Receptor

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APA (6th Edition):

Leguelinel, G. (2011). Rôle des récepteurs des xénobiotiques CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) et PXR (Pregnane X receptor, NR1I2) dans le métabolisme des chimiothérapies conventionnelles du cancer colorectal : Role of xenoreceptors CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) and PXR (Pregnane X Receptor, NR1I2) in the metabolism of conventionnal chemotherapy in colorectal cancer. (Doctoral Dissertation). Université Montpellier I. Retrieved from http://www.theses.fr/2011MON13512

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Leguelinel, Géraldine. “Rôle des récepteurs des xénobiotiques CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) et PXR (Pregnane X receptor, NR1I2) dans le métabolisme des chimiothérapies conventionnelles du cancer colorectal : Role of xenoreceptors CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) and PXR (Pregnane X Receptor, NR1I2) in the metabolism of conventionnal chemotherapy in colorectal cancer.” 2011. Doctoral Dissertation, Université Montpellier I. Accessed January 26, 2021. http://www.theses.fr/2011MON13512.

MLA Handbook (7th Edition):

Leguelinel, Géraldine. “Rôle des récepteurs des xénobiotiques CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) et PXR (Pregnane X receptor, NR1I2) dans le métabolisme des chimiothérapies conventionnelles du cancer colorectal : Role of xenoreceptors CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) and PXR (Pregnane X Receptor, NR1I2) in the metabolism of conventionnal chemotherapy in colorectal cancer.” 2011. Web. 26 Jan 2021.

Vancouver:

Leguelinel G. Rôle des récepteurs des xénobiotiques CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) et PXR (Pregnane X receptor, NR1I2) dans le métabolisme des chimiothérapies conventionnelles du cancer colorectal : Role of xenoreceptors CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) and PXR (Pregnane X Receptor, NR1I2) in the metabolism of conventionnal chemotherapy in colorectal cancer. [Internet] [Doctoral dissertation]. Université Montpellier I; 2011. [cited 2021 Jan 26]. Available from: http://www.theses.fr/2011MON13512.

Council of Science Editors:

Leguelinel G. Rôle des récepteurs des xénobiotiques CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) et PXR (Pregnane X receptor, NR1I2) dans le métabolisme des chimiothérapies conventionnelles du cancer colorectal : Role of xenoreceptors CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) and PXR (Pregnane X Receptor, NR1I2) in the metabolism of conventionnal chemotherapy in colorectal cancer. [Doctoral Dissertation]. Université Montpellier I; 2011. Available from: http://www.theses.fr/2011MON13512

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