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1. Roujeau, Clara. Obésité et résistance à la leptine : étude de nouveaux mécanismes et potentiels thérapeutiques : Obesity and leptin resistance : Study of New Mechanisms and Therapeutic Perspectives.

Degree: Docteur es, Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie, 2016, Paris Saclay

L’obésité est un problème de santé publique, de par son incidence et son association avec d’autres pathologies. La leptine est une hormone clé pour l’homéostasie énergétique et glucidique, en activant son récepteur OBR, exprimé majoritairement dans l’hypothalamus. L’obésité est fréquemment associée à une résistance à la leptine, caractérisée par une diminution de la sensibilité à l’hormone. Comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de cette résistance, afin de la prévenir ou de la corriger, constitue un enjeu thérapeutique majeur. L’objectif de mes travaux de thèse a été d’étudier deux nouveaux mécanismes de la régulation de la fonction d’OBR, suspectés être à l'origine de la résistance à la leptine associée à l’obésité.Concernant le premier mécanisme, notre laboratoire a découvert la protéine Endo1, qui interagit avec OBR, et le retient dans des compartiments intracellulaires, limitant ainsi la sensibilité de la cellule à l’hormone. Mon travail a contribué à montrer que l'extinction d'Endo1, dans le noyau arqué de l’hypothalamus, associée au retour à un régime classique, permet de corriger l’installation de la résistance à la leptine et de l’obésité de souris rendues obèses par régime gras. En revanche, l'extinction d'Endo1 n’arrive pas à corriger l’altération de l’homéostasie glucidique de ces animaux sous régime gras, montrant ainsi une dissociation entre obésité et diabète de type II. Sur le plan moléculaire, nous montrons qu'Endo1 régule de façon différentielle les voies de signalisation d’OBR. Endo1 inhibe, comme attendu, l'activation de la voie anorexigène STAT3 ; mais de façon plus surprenante, Endo1, en interagissant avec la sous-unité régulatrice de la PI3K (p85), semble nécessaire à l'activation de la voie PI3K/AKT, voie impliquée dans le métabolisme du glucose. Ces résultats suggèrent le rôle crucial d’Endo1 comme (i) régulateur de la sensibilité neuronale à la leptine, (ii) et médiateur de la signalisation de la leptine.Le second projet, mené en collaboration avec l'équipe du Dr Prévot, a permis d’identifier une nouvelle modification post-traductionnelle (PTM) affectant OBR. Nous avons étudié les conséquences de cette PTM sur l’activation d’OBR, sa signalisation et sur le développement de la résistance à la leptine et l'obésité. Des résultats in vivo ont montré que l’enzyme responsable de la PTM voit son activité augmentée dans l’hypothalamus de souris rendues obèses par régime gras. L’inactivation génétique ou pharmacologique de cette enzyme prévient la mise en place d’une résistance à la leptine, de façon dépendante d’OBR. Au niveau moléculaire, nous avons identifié certains résidus d’OBR comme cibles de cette PTM. La modification de ces résidus cruciaux altère l’état d’activation moléculaire d’OBR et abolie l’activation des voies de signalisation induites par la leptine. En outre, cette enzyme interagit avec OBR dans des cellules hypothalamiques ; sa suractivation au niveau cellulaire, après traitement au palmitate mimant le régime gras, abolit l’activation de la voie PI3K/AKT induite par la… Advisors/Committee Members: Jockers, Ralf (thesis director), Dam, Julie (thesis director).

Subjects/Keywords: Obésité; Résistance à la leptine; Endospanine; Modification post-Traductionnelle; Obesity; Leptin resistance; Endospanin; Post-Translational modification

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APA (6th Edition):

Roujeau, C. (2016). Obésité et résistance à la leptine : étude de nouveaux mécanismes et potentiels thérapeutiques : Obesity and leptin resistance : Study of New Mechanisms and Therapeutic Perspectives. (Doctoral Dissertation). Paris Saclay. Retrieved from http://www.theses.fr/2016SACLS137

Chicago Manual of Style (16th Edition):

Roujeau, Clara. “Obésité et résistance à la leptine : étude de nouveaux mécanismes et potentiels thérapeutiques : Obesity and leptin resistance : Study of New Mechanisms and Therapeutic Perspectives.” 2016. Doctoral Dissertation, Paris Saclay. Accessed November 18, 2019. http://www.theses.fr/2016SACLS137.

MLA Handbook (7th Edition):

Roujeau, Clara. “Obésité et résistance à la leptine : étude de nouveaux mécanismes et potentiels thérapeutiques : Obesity and leptin resistance : Study of New Mechanisms and Therapeutic Perspectives.” 2016. Web. 18 Nov 2019.

Vancouver:

Roujeau C. Obésité et résistance à la leptine : étude de nouveaux mécanismes et potentiels thérapeutiques : Obesity and leptin resistance : Study of New Mechanisms and Therapeutic Perspectives. [Internet] [Doctoral dissertation]. Paris Saclay; 2016. [cited 2019 Nov 18]. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLS137.

Council of Science Editors:

Roujeau C. Obésité et résistance à la leptine : étude de nouveaux mécanismes et potentiels thérapeutiques : Obesity and leptin resistance : Study of New Mechanisms and Therapeutic Perspectives. [Doctoral Dissertation]. Paris Saclay; 2016. Available from: http://www.theses.fr/2016SACLS137

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