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1. Dupaty, Léa. Evaluation in vivo de protéines immunorégulatrices dérivées de CTLA-4 et de PD-L1 pour leur capacité à inhiber les réponses immunitaires dans le contexte de la thérapie génique musculaire par AAV : In-vivo evaluation of immunoregulatory proteins derived from CTLA-4 and PD-L1 for their capacity to inhibit immuno responses in a context of AAV muscle gene therapy.

Degree: Docteur es, Sciences de la vie et de la sante, 2018, Normandie

La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules dans l’objectif de traiter une pathologie. Le plus souvent, la thérapie génique s’effectue au moyen d’un vecteur viral, transportant le gène jusque dans les cellules cibles. Dans le cas des maladies monogéniques, l’adeno-associated virus (AAV) s’est imposé progressivement comme un vecteur de choix. Son absence de pathogénicité, son large tropisme et sa capacité à transduire des cellules quiescentes sont autant d’avantages comparés à d’autres vecteurs utilisés en thérapie génique. L’utilisation d’AAV est approuvé en Europe pour le traitement d’un déficit rare en lipoprotéine lipase et vient récemment d’être approuvé par les autorités américaines pour le traitement d’un déficit de la vision. Toutefois, les essais de thérapies géniques se heurtent souvent aux réponses immunitaires dirigées contre l’AAV. En effet, les différents composants de ce vecteur viral ont été identifiés comme pouvant déclencher des réponses immunitaires s’opposant à l’efficacité à long terme de la thérapie génique. De plus, la protéine transgénique peut s’avérer immunogène, ce qui conduit au déclenchement de réponses immunitaires, à la destruction des cellules transduites et in fine à l’échec de la thérapie génique. En clinique, des immunosuppresseurs sont utilisés pour palier à ses effets indésirables. Toutefois, de par leurs effets secondaires infectieux et tumorigènes, des stratégies visant plutôt à induire de la tolérance vis-à-vis de la protéine transgénique, associées à un bénéfice pour la santé des patients, se sont développées.L’objectif de ce travail de thèse a été d’implémenter une nouvelle stratégie visant à étudier l’effet immunorégulateur et tolérogène de protéines de fusion dérivées de CTLA-4/Fc et de PD-L1/Fc. Pour cela, nous avons utilisé un modèle murin récapitulant les réponses immunitaires induites par un AAV permettant l’expression d’une protéine modèle fortement immunogène, l’ovalbumine (Ova). Ensuite, des AAV codant pour les protéines au potentiel immunorégulateur ont été synthétisés et injectés aux souris conjointement à l’AAV-Ova. Cette stratégie d’immunorégulation vectorisée (VIR) nous a permis d’évaluer la capacité de chacune des protéines à moduler les réponses immunitaires dirigées contre l’Ova directement in vivo. Au total, ce travail a permis de mettre en évidence i) l’intérêt et les limites de la stratégie VIR, ii) celui du rôle délétère de CTLA-4/Fc au long terme sur les lymphocytes Tregs CD4+FoxP3+, périphériques et centraux, iii) et de démontrer l’intérêt de 2 nouvelles molécules dérivées PD-L1/Fc sur la persistance de l’Ova.

Gene therapy consist into introducing genetic material into cells to treat genetic disorders. Most gene therapies use viral vectors to carry the gene within target cells. In case of monogenic disorders, adeno-associated viruses (AAV) has become a vector of choice because of its lack of pathogenicity, its large tropism and its capacity to transduce quiescent cells. The use of AAV is approved in Europe to…

Advisors/Committee Members: Adriouch, Sahil (thesis director).

Subjects/Keywords: Thérapie génique; Point de contrôle immunologique; Tolérance immunitaire; CTLA-4; PD-L1; Vecteur adéno-associé; Vectorisation; Gene Therapy; Immune checkpoint; Immune tolerance; CTLA-4; PD-L1; Adeno-associated vector; Vectorization; 615.8; 616.079

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APA (6th Edition):

Dupaty, L. (2018). Evaluation in vivo de protéines immunorégulatrices dérivées de CTLA-4 et de PD-L1 pour leur capacité à inhiber les réponses immunitaires dans le contexte de la thérapie génique musculaire par AAV : In-vivo evaluation of immunoregulatory proteins derived from CTLA-4 and PD-L1 for their capacity to inhibit immuno responses in a context of AAV muscle gene therapy. (Doctoral Dissertation). Normandie. Retrieved from http://www.theses.fr/2018NORMR133

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Dupaty, Léa. “Evaluation in vivo de protéines immunorégulatrices dérivées de CTLA-4 et de PD-L1 pour leur capacité à inhiber les réponses immunitaires dans le contexte de la thérapie génique musculaire par AAV : In-vivo evaluation of immunoregulatory proteins derived from CTLA-4 and PD-L1 for their capacity to inhibit immuno responses in a context of AAV muscle gene therapy.” 2018. Doctoral Dissertation, Normandie. Accessed January 16, 2021. http://www.theses.fr/2018NORMR133.

MLA Handbook (7th Edition):

Dupaty, Léa. “Evaluation in vivo de protéines immunorégulatrices dérivées de CTLA-4 et de PD-L1 pour leur capacité à inhiber les réponses immunitaires dans le contexte de la thérapie génique musculaire par AAV : In-vivo evaluation of immunoregulatory proteins derived from CTLA-4 and PD-L1 for their capacity to inhibit immuno responses in a context of AAV muscle gene therapy.” 2018. Web. 16 Jan 2021.

Vancouver:

Dupaty L. Evaluation in vivo de protéines immunorégulatrices dérivées de CTLA-4 et de PD-L1 pour leur capacité à inhiber les réponses immunitaires dans le contexte de la thérapie génique musculaire par AAV : In-vivo evaluation of immunoregulatory proteins derived from CTLA-4 and PD-L1 for their capacity to inhibit immuno responses in a context of AAV muscle gene therapy. [Internet] [Doctoral dissertation]. Normandie; 2018. [cited 2021 Jan 16]. Available from: http://www.theses.fr/2018NORMR133.

Council of Science Editors:

Dupaty L. Evaluation in vivo de protéines immunorégulatrices dérivées de CTLA-4 et de PD-L1 pour leur capacité à inhiber les réponses immunitaires dans le contexte de la thérapie génique musculaire par AAV : In-vivo evaluation of immunoregulatory proteins derived from CTLA-4 and PD-L1 for their capacity to inhibit immuno responses in a context of AAV muscle gene therapy. [Doctoral Dissertation]. Normandie; 2018. Available from: http://www.theses.fr/2018NORMR133

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