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Author
Title Molekulargenetische Untersuchungen von Patienten mit Hermansky-Pudlak Syndrom
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Publication Date
Degree Level doctoral
University/Publisher Universität Freiburg
Abstract

Die primäre Hämostase übernimmt wichtige Funktionen bei der Blutstillung. Hierbei kommt es durch Thrombozytenaggregation und -agglutination sowie Freisetzung der thrombozytären Granula zur Ausbildung eines Thrombus. Eine Vielzahl von Erkrankungen kann zur Störung dieses Prozesses führen. In dieser Arbeit wurden 4 Familien auf das autosomal rezessiv vererbte Hermansky-Pudlak Syndrom (HPS) untersucht, welches durch Mutationen in acht verschiedenen Genen zu einer Störung des intrazellulären Vesikeltransports führt. Als krankheitsverursachende Mutation wurde bei Patientin NA eine Mutation im AP3 B1-Gen (HPS 2) detektiert. Es handelt sich dabei um eine homozygote 2-Nukleotiddeletion in Exon 27, dem letzten Exon des Gens (c.3222_3223delTG). Die Eltern der Patientin sind heterozygote Träger. Die Mutation bewirkt eine Leserasterverschiebung mit Austausch der letzten 59 Aminosäuren und Verlängerung des Proteins. Zum ersten Mal wurde mit der hier gezeigten Deletion ein Defekt in der Ohr-Region des HPS-Proteins identifiziert. Interessanterweise ist die für HPS 2 charakteristische Immunschwäche bei dieser Patientin nur leicht ausgeprägt. Möglicherweise liegt hier eine in der Literatur bereits vermutete Genotyp-Phänotyp-Korrelation zugrunde. Eine bisher unbekannte Mutation des HPS 3-Gens wurde bei den Brüdern IKC und YC der Familie C identifiziert. Dabei handelt es sich um eine homozygote 1-Nukleotiddeletion in Exon 15 (c.2771delA). Die Mutation führt zu einer Leserasterverschiebung mit Austausch von drei Aminosäuren und einem vorzeitigen Stopp-Kodon. Dies führt zu einem verkürzten funktionsuntüchtigen Protein. Die Eltern und die gesunde Schwester IC sind heterozygote Träger. Weitere Mutationen der übrigen HPS-Gene wurden durch Sequenzierung ausgeschlossen. Die Analyse einer deutschen und einer russischen Familie ergaben jeweils compound heterozygote Mutationen des HPS 1-Gens. Bei beiden Familien wurde die bereits publizierte 1-Nukleotiddeletion in Exon 13 (c.1189delC) gefunden. Die deutsche Familie wies zudem eine neue 4-Nukleotiddeletion in Exon 3 (c.94_97delCAGT), die russische Familie eine beschriebene 1-Nukleotiddeletion in Exon 5 (c.355delC) auf. Die vier betroffenen Patienten zeigen einen milden Krankheitsverlauf ohne Ausbildung einer lebensbedrohlichen Lungenfibrose. In der Literatur werden vergleichbare Fallstudien beschrieben, in denen compound heterozygote Mutationen, einen ähnlichen Phänotyp verursachen.

The primary hemostasis plays an important role in regulating hemostasis. Thrombus formation is characterized by platelet aggregation and accumulation as well as the release of platelet granula. A dysfunction within one of these processes can cause several different diseases. In this study, molecular genetic analysis of four families suffering from Hermansky Pudlak syndrome (HPS) was performed. HPS is caused by a defect of the intracellular protein transport which may be due to mutations in eight different genes (HPS1-HPS8). In patient NA the molecular genetic analysis of AP3 B1 gene (HPS2) revealed a…

Contributors Zieger, Barbara (advisor)
Language de
Rights unrestricted
Country of Publication de
Format application/pdf
Record ID oai:freidok.uni-freiburg.de:8096
Repository freiburg-diss
Date Retrieved
Date Indexed 2018-01-11
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