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Title Template-Assembled Synthetic G-Quartets (TASQ) hydrosolubles : du ligand de quadruplexes d'ADN et d'ARN à la plateforme catalytique : Water-soluble Template-assembled synthetic G-quartets (TASQ) : from DNA and RNA G-quadruplexes ligands to catalytic applications
URL
Publication Date
Degree Docteur es
Discipline/Department Chimie
Degree Level doctoral
University/Publisher Université de Bourgogne
Abstract

Formés à partir de brins d’ADN ou d’ARN riches en guanines, les quadruplexes résultent de l’empilement de tétrades de guanines constituées chacune par l’auto-assemblage dans un même plan de quatre guanines, stabilisées entre elles par un réseau de liaisons hydrogènes. En s’inspirant de cet édifice naturel, il est présenté au long de ce manuscrit de thèse la synthèse et l’étude de molécules de type TASQ (pour template-assembled synthetic G-quartet) hydrosolubles capables de former de manière intramoléculaire une tétrade de guanines synthétique : les DOTASQ, le PorphySQ et le PNADOTASQ. La première application développée pour ces composés est le ciblage des quadruplexes d’ADN et d’ARN, présents dans des régions clefs du génome (télomères, promoteurs d’oncogènes) et du transcriptome (5’-UTR et TERRA), et dont la stabilisation par un ligand pourrait ouvrir de nouvelles perspectives en terme de thérapie antitumorale ciblée. Les résultats in vitro sont présentés et permettent de démontrer que les TASQ hydrosolubles développés sont des composés offrant une bonne sélectivité pour les quadruplexes mais surtout une excellente sélectivité grâce à un mode d’action bioinspiré basé sur une reconnaissance biomimétique. La seconde application mise au point est l’utilisation des TASQ comme catalyseurs pour des réactions de peroxydation : leur architecture même leur permet de mimer l’activité catalytique de l’ADN (ou DNAzyme) ainsi que celle de protéines (enzyme) comme la horseradish peroxidase. Ce processus est dépendant de la formation intramoléculaire de la tétrade de guanines synthétique et ouvre de nombreuses perspectives en terme d’utilisation en biologie ainsi qu’en nanotechnologie.

Natural G-quartets, a cyclic and coplanar array of four guanine residues held together via Hoogsteen H-bond network, have recently received much attention due to their involvement in G-quadruplex-DNA, an alternative higher-order DNA structure strongly suspected to play important roles in key cellular events (chromosomal stability, regulation of gene expression). Besides this, synthetic G-quartets, which artificially mimic native G-quartets, have also been widely studied for their involvement in nanotechnological applications (i.e. nanowires, artificial ion channels, etc.). In contrast, intramolecular synthetic G-quartets, also named template-assembled synthetic G-quartet (TASQ), have been more sparingly investigated, despite a technological potential just as interesting.In this way, we designed and synthesized three series of innovative hydrosoluble TASQ: DOTASQ (for DOTA-Templated Synthetic G-Quartet), PorphySQ (containing a porphyrin template) and the most effective PNADOTASQ where PNA-guanine arms replace native DOTASQ alkyl-guanine arms. We report herein the results of both DNA and RNA interactions (notably their selective recognition of quadruplex-DNA according to a bioinspired process) and peroxidase-like hemin-mediated catalytic activities (either in an autonomous fashion as precatalysts for TASQzyme reactions, or in conjunction with…

Subjects/Keywords Biocatalyse; Chimie supramoléculaire; Conception biomimétique; DNAzyme; G-quadruplexe; Hemin; Smart-ligand; Structures non-usuelles d’ADN; TASQ; Tétrade de guanines; Biocatalysis; Biomimetics; DNAzyme; G-quadruplex; G-quartet; Hemin; Non-canonical DNA structures; Smart-ligand; Supramolecular chemistry; TASQ; 541.2; 547
Contributors Monchaud, David (thesis director); Denat, Franck (thesis director)
Language fr
Country of Publication fr
Record ID star-france:2013DIJOS084
Repository star-france
Date Retrieved
Date Indexed 2017-09-29

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…L. Stefan Chapitre 3 Quoi qu’il en soit, les preuves empiriques de la capacité des quadruplexes d’ADN à catalyser les réactions de DNAzyme mimant les peroxydases en présence du cofacteur actif qu’est l’hemin sont indiscutables et démontrent…

…quadruplexe-hemin pour les multiples raisons énoncées ci-dessus, c’est-à-dire sa facilité d’utilisation, son faible coût, sa stabilité et sa grande versatilité. XIII.2 Applications des systèmes DNAzyme quadruplexes, mimes de réactions de peroxydation Depuis…

…une quinzaine d’années, de très nombreuses applications fondées sur la structuration d’un quadruplexe d’ADN in situ pour réaliser une réaction de DNAzyme ont été développées. Bien qu’il soit difficile d’établir une liste exhaustive, les exemples les…

…Hg2+[202, 428, 430-433] ou Pb2+.[432, 434-442] Figure 116 – Schémas de principe de la détection sélective du potassium (A) ou de l’ochratoxine (notée OTA) (B) par méthode de DNAzyme. - de molécules…

…méthode de DNAzyme. - d’acides nucléiques comme l’ADN simple brin,[451] différents analytes d’ADN[452, 453] parmi lesquels la détection de séquences contenues dans les organismes génétiquement modifiés (Figure 117C),[454…

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…rapide de déterminer si un lysat cellulaire est sain ou tumoral.[207] Figure 118 – Représentation schématique de la détection de l’activité télomérasique in vitro par la méthode de DNAzyme. - d’anticorps pour la mise au point de dosages…

DNAzyme ne peut pas avoir lieu ; en revanche, un ligand offrant une faible interaction laissera l’hemin se stacker sur la tétrade accessible et catalyser la réaction de peroxydation conduisant à un changement de couleur de la solution (Figure 119A…

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